Eric Pujade-Lauraine Hôpitaux Universitaires Paris Centre Site Hôtel-Dieu Paris, France
-
Upload
farrell-foyle -
Category
Documents
-
view
50 -
download
0
description
Transcript of Eric Pujade-Lauraine Hôpitaux Universitaires Paris Centre Site Hôtel-Dieu Paris, France
Eric Pujade-LauraineHôpitaux Universitaires Paris CentreSite Hôtel-Dieu Paris, France
Budoucnost léčby ovariálního karcinomu: přehled probíhajících a připravovaných studií
Otevřené otázky týkající se Avastinu v primární linii
• Jaká je optimální délka léčby ovariálního karcinomu Avastinem v primární linii?
• Lze Avastin kombinovat s jiným režimy chemoterapie?
– paklitaxel týdně
– intraperitoneální chemoterapie
– neoadjuvantní léčba
• Může být Avastin použit k léčbě rekurentního ovariálního karcinomu?
Probíhají a plánované studie byla postaveny tak, aby na tyto otázky odpověděly
Jaká je optimální délka léčby ovariálního karcinomu Avastinem v primární linii?
•AGO-OVAR 17: randomizovaná studie fáze III
•ROSiA
ROSiA (MO22923, NCT01239732): náhled na délku léčby Avastinem
Nemocné budou pokračovat v monoterapii Avastinem i po přerušení nebo dokončení chemoterapie
Dosud zařazeno: 839 (k 30.1.2012)
Hlavní řešitel: Amit Oza
Karboplatina ≥5 AUC každé 3 týdny+
Paků 175 mg/m2 každé 3 týdnynebo 80 mg/m2 týdně
4–8 cyklů +
Avastin 7,5 nebo 15mg/kg
každé 3 týdny, až 36 cyklů
Epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo
nádor vejcovodů
FIGO stádium I–IIa s vysokým rizikem nebo stádium IIb–IV
(n=1 000)
Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny 30 měsíců
AGO-OVAR 17 (NCT01462890): chemoterapie plus Avastin do progrese nebo maximálně 15 měsíců vs maximálně 30 měsíců v primární léčbě ovariálního karcinomu
Primární cíl: přežití bez progrese (PFS)
Sekundární cíle: četnost odpovědí, celkové přežití (OS), kvalita života, bezpečnost a snášenlivost
Dosud zařazeno: 75 (únor 2012)
Hlavní řešitel: Jacobus Pfisterer
Paklitaxel 175 mg/m2
Karboplatina AUC5
Karboplatina AUC5
CP 6 cyklů
Paklitaxel 175 mg/m2
Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny 15 měsíců
Epitelový nádor vaječníků,
primární nádor pobřišnice nebo nádor vejcovodů
FIGO stádium IIb–IV
(mikro- nebo makroskopicky)
(n=796)
Avastin po předchozí neoadjuvantní chemoterapii následované operací
•ROSiA
Hlavní řešitel: Amit Oza
ROSiA (MO22923, NCT01239732): insight into whether Avastin be used following neoadjuvant chemotherapy
lze zařadit i nemocné, které dostaly neoadjuvantní chemoterapii, Avastin je však podáván pouze pooeračně
Epitelový nádor vaječníků,
primární nádor pobřišnice nebo nádor vejcovodů
FIGO stádium(n≈100)
Chemoterapie OperaceChemoterapie
+ Avastin
Může být Avastin podáván v kombinaci s týdenním režimem paklitaxelu?
•Studie fáze II OCTAVIA
•Randomizovaná studie fáze III GOG-0262
OCTAVIA (NCT00937560): schéma studie
• Vstupní kritéria nastavena tak, aby byla zařazena podobná populace jako ve studii ICON7
• Primární cíl: Přežití bez progrese (PFS) (dle RECIST)
• Sekundární cíle: – četnost odpovědí, trvání odpovědi– celkové přežití (OS)– doba do progrese CA-125– bezpečnost (NCI CTCAE v 3.0)
Hlavní řešitel: Antonio Gonzalez-MartinGonzalez-Martin, et al. EJC Suppl 2011
(abstract 8002 and associated presentation)
Nově diagnostikovaný epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice
nebo nádor vejcovodů stádia I–IIa (stupeň 3 nebo
světlebuněčný) nebo IIb–IV (všechny stupně) (n=189)
Paklitaxel 80mg/m2 dev 1, 8, 15, 6–8 cyklů
Karboplatina AUC6 každé 3 týdny, 6–8 cyklů
Léčba Avastinem celkem 12 měsíců
Podání chemoterapieKarboplatina/cisplatinaa
(n=189)Týdenní paklitaxel
(n=189)Avastinb
(n=188)
Střední počet cyklů (range) 6 (1–8) 6 (1–8) 7 (0–10)b
Podáno ≥6 cyklů, n (%) 179 (95) 170 (90) 173 (92)c
Podáno infuzí (%) (podáno/plánováno)
100(1 134/1 134)
92(2 969/3,237)
90(1 306/1 446)
Odložení, modifikace dávky, přerušení léčby pro nežádoucí příhodu
117 (62) 159 (84) 114 (61)b
Redukce dávky pro nežádoucí příhodu, n (%)
38 (20) 65 (34) NA
OCTAVIA: expozice lékům
90 % pacientek mělo ≥ 6 cyklů karboplatiny a týdenního paklitaxelu
aU 13 nemocných (7%) při toxicitě nahrazena karboplatina cisplatinoubJedna pacientka nebyla léčena Avastinem (pro toxicitu léčba ukončena po prvním cyklu chemoterapie zahájené <28 dní po operaci)cAvastin nepodán v prvním cyklu, pokud byla chemoterapie zahájena <28 dní po opersci
Gonzalez-Martin, et al. EJC Suppl 2011(abstract 8002 and associated presentation)
Nežádoucí příhody (%) OCTAVIA1* NOVEL2
Neutropenie 58,2 92
Febrilní neutropenie 0,5 9
Trombocytopenie 7,9 44
Anemie 8,5 69
Gastrointestinální perforace 0,5 NR
*37 % nemocných mělo G-CSF 26 % transfuzi krve
1. Gonzalez-Martin, et al. EJC Suppl 2011(abstract 8002 and associated presentation);
2. Katsumata, et al. Lancet 2009
OCTAVIA: nežádoucí příhody stupně 3/4
OCTAVIA: závěry
• Dle časných výsledků studie OCTAVIA je kombinace Avastinu s týdenním režimem paklitaxelu a karboplatinou je možná, režim je dobře snášen
• Konečná data o účinnosti bezpečnosti celého období léčby budou prezentována v roce 2012
Gonzalez-Martin, et al. EJC Suppl 2011(abstract 8002 and associated presentation)
Hlavní řešitel: John K. Chan
GOG-0262 (NCT01167712): Paklitaxel týdně vs každé 3 týdny ± Avastin do progrese nemoci
RANDOMIZACE
Paklitaxel každé 3 týdny
Karboplatina
Karboplatina
Paklitaxel týdně
Epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice
nebo nádor vejcovodů FIGO
stádium III neboIV se suboptimální cytoredukcí
(n=625)
Avastin 15mg/kg každé 3 týdny
CP 6 cyklů
Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny
Pacientky v obou ramenech si před randomizací mohou zvolit, zda kromě chemoterapie budou léčeny i AvastinemPrimární cíl: přežití bez progrese (PFS)Sekundární cíle: celkové přežití (OS), četnost odpovědí, toxicita, translační výzkum, kvalita života
Dosud zařazeno: 652 (29.1.2012)
PD
PD
GOG-0262 rovněž poskytne informace o neoadjuvantní léčbě Avastinem• Protokol umožnuje použití Avastinu jako součásti neoadjuvantního režimu a následnou
cytoreduktivní operací za předpokladu, že o této léčbě je rozhodnuto ještě pře zařazením a randomizací nemocné.
• K potvrzení diagnózy je nutná biopsie („core needle“)
Karboplatina/Paklitaxel
Intervalová cytoreduktivní operace
Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny PD
Cyklus 1 2 3 4 5 6
Může byt Avastin podán v kombinaci s intraperitoneální chemoterapií?
•Randomizovaná studie fáze III GOG-0252
Hlavní řešitel: Joan L. Walker
GOG-0252 (NCT00951496): intravenózní vs intraperitoneální chemoterapie v primární léčbě ovariálního karcinomu
Primární cíl: přežití bez progrese (PFS)
Sekundární cíle: celkové přežití (OS), bezpečnost, kvalita života, výsledky dle hodnocení pacientek, příčiny časného ukončení
Náběr ukončen, zařazeno 1 560 pacientek
Paklitaxel 80 mg/m2 i.v. den 1, 8, 15
Karboplatina AUC6 i.p. den 1 každé 3 týdny
Paklitaxel 80mg/m2 i.v. den 1, 8, 15
Karboplatina AUC6 i.v. den 1 každé 3 týdny
Paklitaxel 135 mg/m2 i.v. den 1 každé 3 týdny
Cisplatina 75 mg/m2 i.p. den 2 každé 3 týdny
Paklitaxel 60 mg/m2 i.p. den 8
Epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice
nebo nádor vejcovodů FIGO stádia III–IV se suboptimální cytoredukcí
(n=1 500)
Avastin 15mg/kg každé 3 týdny
Avastin 15mg/kg každé 3 týdny
Avastin 15mg/kg každé 3 týdnyCelkem: 21 cyklů
Které studie hodnotí Avastin u rekurentního ovariálního karcinomu citlivého k platině?
•Randomizovaná studie fáze III OCEANS
•Randomizovaná studie fáze III GOG-0213
OCEANS: východiska
• Avastin: aktivita v monoterapii u rekurentního ovariálního nádoru (jednoramenné studie)1,2
• Karboplatina (C) + gemcitabin (G): studie fáze III AGO/NCIC/EORTC u onemocní citlivého k platině3
1. Burger, et al. JCO 2007; 2. Cannistra, et al. JCO 20073. Pfisterer, et al. JCO 2006
Účinnost C (n=178) CG (n=178)
Střední přežití bez progrese (PFS), měsíce 5,8 8,6
Poměr rizik 0,72 (p=0,0031)
Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny
Placebo každé 3 týdny
Aghajanian, et al. ASCO 2011
OCEANS (NCT00434642): studie fáze III s karboplatinou a gemcitabinem ± Avastinem u rekurentního ovariálního karcinomu citlivého k platině
RANDOMIZACE
Gemcitabin 1 000 mg/m2 den 1, 8 každé 3 týdny
Karboplatina AUC4
Karboplatina AUC4
Gemcitabine 1,000mg/m2
den 1, 8 každé 3 týdny
Rekurentní ovariální karcinom citlivý k platině•Měřitelné onemocnění•Jeden předchozí režim chemoterapie•Bez předchozí léčby Avastinem•ECOG 0/1
(n=484)
CG 6 (až 10) cyklů
Stratifikační faktory:• Interval bez platiny (6–12 vs >12 měsíců)• Cytoreduktivní operace při rekurenci (ano vs ne)primární cíl: přežití bez progrese (PFS)
Aghajanian, et al. ASCO 2011
OCEANS: dobře vyvážení vstupní charakteristiky
Charakteristika
CG + placebo → placebo (n=242)
CG + Avastin → Avastin (n=242)
Střední věk, roky (rozptyl)
61 (28−86)
60 (38–87)
Věk ≥65 let (%) 38 35
Bílá rasa (%) 92 90
ECOG PS 0 (%) 76 75
Histologický typ (%) Serózní Mucinózní/světlebuněčný Jiný
84 3 13
78 517
Předchozí paklitaxel/platina(%) 100 100
Doba do rekurence od režimu s platinou (%) 6–12 měsíců >12 měsíců
4258
4159
Cytoreduktivní operace při rekurenci (%) 10 12
Počet v rizikuCG + Av15 242 203 92 33 11 0CG + Pl 242 177 45 11 3 0
Aghajanian, et al. ASCO 2011
OCEANS: významně delší přežití bez progrese (PFS) při léčbě Avastinem ve srovnání se standardní chemoterapií
CG + Pl → Pl
(n=242)
CG + Av15 → Av15
(n=242)
Příhody, n (%) 187 (77,3) 151 (62,4)
Střední přežití bez progrese měsíce (95% interval spolehlivosti)
8,4
(8,31–9,66)
12,4
(11,40–12,71)
Poměr rizik (stratifikovaná analýza) (95% interval spolehlivosti)Log-rank p
0,484
(0,388–0,605)<0,0001
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0Pra
vděp
odob
nost
pře
žití
bez
prog
rese
Doba (měsíce)
0 6 12 18 24 30
Aghajanian, et al. ASCO 2011Aghajanian, et al. EMCC 2011
OCEANS: benefit přežití bez progrese při pokračující léčbě Avastinem ve všech podskupinách
Střední přežití bez progrese (měsíce)
Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)
Rizikový faktorn CG + Pl→ Pl
(n=242)CG + Av15 → Av15 (n=242)
CG + Av15 → Av15 je lepší
CG + Pl→ PlJe lepší
Všechny nemocné 484 8,4 12,4 0,49 (0,40–0,61)
Interval bez platiny6–12 202 8,0 11,9 0,41 (0,29–0,58)
>12 282 9,7 12,4 0,55 (0,41–0,73)
>24 104 11,6 16,6 0,62 (0,38–1,01)
Cytoreduktivní operce při rekurenci
Ano 54 7,5 16,7 0,50 (0,24–1,01)
Ne 430 8,4 12,3 0,49 (0,39–0,62)
Věky (roky)<65 306 8,5 12,5 0,47 (0,36–0,62)
≥65 178 8,4 12,3 0,50 (0,34–0,72)
Vstupní ECOG PS0 367 8,6 12,5 0,47 (0,36–0,60)
1 116 8,3 10,6 0,61 (0,39–0,95)
HR0,2 0,5 1 2 5
CR: 9 %CR: 17 %
PR: 48 %
PR: 61 %
Aghajanian, et al. ASCO 2011
OCEANS: významně vyšší četnost odpovědí při léčbě Avastinem ve srovnání se standardní chemoterapií
CG + Pl→ PlCG + Av15
→ Av15
Četnost odpovědí (%)
57 79
p<0,0001
Střední trvání odpovědi (měsíce)
7,4 10,4
Poměr rizik pro trvání odpovědi
0,534p<0,0001
100
80
60
40
20
0
100
80
60
40
20
0
Pac
ient
ky (
%)
Pac
ient
ky (
%)
CG + Pl → Pl CG + Av15 → Av15
aDvě gastrointestinální perforace 69 dní po posledním podání AvastinuAghajanian, et al.
ASCO 2011
OCEANS: zvlášť sledované nežádoucí příhody
Pacientky, %
CG + Pl→ Pl
(n=233)
CG + Av15 → Av15
(n=247)
Arteriální tromboembolie, všechny stupně 1 3
Žilní tromboembolie, stupeň ≥3 3 4
Krvácení do CNS, všechny stupně <1 1
Krvácení mimo CNS, stupně ≥3 1 6
Městnavé srdeční selhávání, stupeň ≥3 1 1
Neutropenie, stupeň ≥3 56 58
Febrilní neutropenie, stupeň ≥3 2 2
Hypertenze, stupeň ≥3 <1 17
Píštěl, abces, všechny stupně <1 2
Gastrointestinální perforace, všechny stupně 0 0a
Proteinurie, stupeň ≥3 1 9
Syndrom zadní reverzibilní leukoencefalopatie, všechny stupně 0 1
Komplikace hojení rány, stupeň ≥3 0 1
OCEANS: závěry
• Karboplatina/gemcitabine + Avastin následována Avastinem v monoterapii do progrese poskytuje u rekurentního ovariálního karcinomu citlivého k platině klinicky smysluplný benefit ve srovnání se samotnou chemoterapií
– delší přežití bez progrese: poměr rizik 0,484 (p<0,0001); medián 8,4 → 12,4 měsíce
– vyšší četnost odpovědí, delší trvání odpovědi
• Data o bezpečnosti jsou konsistentní se známým profile bezpečnosti Avastinu
– žádné gastrointestinální perforace nebo nové bezpečnostní signály
• Tento režim může být považován za novou možnost léčby rekurentního ovariálního karcinomu citlivého k platině
Rozšíření našich znalostí u rekurentního onemocnění: GOG-0213 (NCT00565851)
• Cíle
– Primární: celkové přežití (sekundární cytoredukce ano/ne), celkové přežití (Avastin ano/ne)
– Sekundární: přežití bez progrese, hypersenzitivita, kvalita života, translační výzkum
• Stratifikace: doba do rekurence
• Ukončeno zařazování pro hodnocení Avastinu, zařazeno 681 nemocných (zařazování pro hodnocení operace pokračuje)
Hlavní řešitel: Robert L. Coleman
Ano
R
Be
R
Paklitaxel 175 mg/m2 každé 3 týdny
Karboplatina AUC5 každé 3 týdny
Avastin 15 mg/kg
Paklitaxel 175 mg/m2 každé 3 týdny
Karboplatina AUC5 každé 3 týdny
PD
OperaceBez
operace
Kandidátka operace
Předléčený epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice
nebo nádor vejcovodů citlivý k platině(n=660)
Které studie hodnotí Avastin u rekurentního ovariálního karcinomu resistentního na platinu?
•AURELIA
*Paklitaxel 80 mg/m2 týdně nebo topotecan 4 mg/m2 den 1, 8 a15 každé 4 týdny nebo 1,25mg/kg den 1–5 každé 3 týdny
nebo pegylovaný liposomální doxorubicin 40mg/m2 každé 4 týdnyHlavní řešitel: Eric Pujade-Lauraine
GINECO/GCIG AURELIA (NCT00976911): první studie fáze III s Avastinem u ovariálního karcinomu resistentního na platinu
Dle volby řešitele Avastin 15 mg/kg
každé 3 týdny nebo standardní
léčba
Primární cíl: přežití bez progrese (PFS)Sekundární cíle: četnost odpovědí (RECIST a/nebo CA125), interval bez biologické progrese,
celkové přežití (OS), kvalita života, bezpečnostZařazeno 361 pacientek, zařazování ukončeno
Chemoterapie* (dle volby řešitele) +
Avastin 10 mg/kg každé 2 týdny nebo15 mg/kg každé 3 týdny
Standardní léčba
Progrese
Chemoterapie samotná* (physician’s choice)
Epitelový nádor vaječníků,
primární nádor pobřišnice nebo
nádor vejcovodů s relapsem za
<6 měsíců po léčbě režimem s
platinou(n=360)
Progrese
Existují studie hodnotící Avastin v léčbě nemocných s rekurentním ovariálním karcinomem, které již byly léčeny Avastinem v primární linii?
•Randomizovaná studie fáze III MITO-16/MaNGO OV-2
MITO-16/MaNGO OV-2: Avastin plus chemoterapie při progresi po léčbě Avastinem plus chemoterapií v primární linii
Hlavní řešitel: Sandro Pignata, Nicoletta Colombo
Epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo
nádor vejcovodůstádia IIIB–IV s progresí nebo
rekurencí nejméně 6 měsíců po úvodní léčbě chemoterapií
plus Avastinem(n≈400)
• Primární cíl: přežití bez progrese (PFS)• Sekundární cíl: celkové přežití (OS)• Zapojeno 60 italských center a další evropeké skupiny (ENGOT) (sponzor: INT Neapol)
1:1
Avastin 10 mg/kg každé 2 týdny nebo 15 mg/kg každé 3 týdny
Pegylovaný liposomální doxorubicin nebo gemcitabin nebo paklitaxel
Karboplatina
Karboplatina
PD
Pegylovaný liposomální doxorubicin nebo gemcitabin nebo paklitaxel
Hodnocení Avastinu u ovariálního karcinomu pokračuje
2012 2013 2014
GOG-0213Data o účinnosti a
bezpečnosti
OCTAVIAKonečná data o
bezpečnosti (přihlášeno na ASCO 2012)
OCTAVIA přežití bez progrese
AURELIApřežití bez progrese
(přihlášeno na ASCO 2012) Avastin v primární léčbě
Avastin při rekurenci
OCEANS AURELIA
GOG-0252přežití bez progrese
GOG-0262Data o účinnosti a
bezpečnosti
ICON 7Konečné hodnocení
celkového přežití
AURELIAkvalita života
Konečné hodnocení celkového přežití
Závěry
• Velké probíhající a plánované studie přinesou v několika letech nová data, která rozšíří naše znalosti
• Tyto studie odpoví na současné otázky a poskytnou další vodítka k optimálnímu použití Avastinu při léčbě nově zjištěného nebo rekurentního ovariálního karcinomu
• Na základě dosud známých výsledků by Avastin v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny měl být používán k primární léčbě v kombinaci s chemoterapií a následně v monoterapii do progrese nemoci nebo maximálně po dobu 15 měsíců u žen s ovariálním karcinomem s residuálním nádorem
For the first timein 15 years