変貌するがん薬物療法

岐阜市民病院がんセンター 診療局長 澤 祥幸（さわ としゆき）

せせらぎ公園にて

本日のポイント

・知ってほしいがんのこと

・新しい薬と強力な薬

がん遺伝子分子マーカーの解析

個々人にあわせた個別化治療

・がん免疫と“効果のあるがん免疫療法”

がん抗体療法とは

Ice-Breakingクイズ

・がんによる死亡数の第1位は？ ①大腸がん ②胃がん ③肺がん ・肺がんの5年生存率（治る可能性）は？ ①75% ②50% ③25% ・肺がんに対するタバコの影響は？ ①70% ②50% ③30% ・がん免疫療法の副作用は？ ①殆どない ②軽い ③他の薬と同様

肺がん治療最前線の鍵

「がん」 は遺伝子の病気

予防も最新治療も「がん遺伝子」にあり

細胞の一生

正常細胞とがん細胞の違い

正常細胞 細胞の老化 細胞死

アポトーシス

新たな細胞

分裂

正常細胞 細胞の異常

な分裂

細胞のがん化

と無限増殖

がんができるには

がん遺伝子の活性化 細胞増殖のアクセル

がん抑制遺伝子の不活性化 細胞増殖のブレーキ

増殖因子・増殖因子受容体・細胞内情報伝達系・転写因子

転写因子・細胞接着因子・細胞周期関連分子

「がん」になる/ならないしくみ

がん抑制遺伝子

細胞増殖のブレーキ

がん遺伝子

細胞増殖のアクセル

人間のがんの遺伝子異常

がん遺伝子

A. 点突然変異 B. 遺伝子増幅 C. 遺伝子再構成

変異したがん遺伝子

肺がんの発生，進展の分子モデル

正常組織 前がん病変 原発巣 転移巣

小細胞がん

非小細胞がん

myc

RB

or

p16

DNA複製異常

3p，5q，13q(RB)

17p(p53)，22q

3q，13q

17p(p53)

2q

9p

18q

21q

22q

Drivers Oncogene

がん抑制遺伝子 ヒトがんの発症と関連性が明らかで，かつ遺伝子がすでに単離されているもの

がん抑制遺伝子 遺伝子座 関連する代表的な疾患

MSH2 2p16 遺伝性腺腫症性大腸癌，大腸癌

MLH1 3p21 遺伝性腺腫症性大腸癌，大腸癌

VHL 3p25 Von-Hippel-Lindau病，腎癌

Apc 5q21 遺伝性腺腫症性大腸癌，大腸癌，胃癌

p16 9p21 遺伝性悪性黒色腫，多くのがん腫

WT1 11p13 ウィルムス腫瘍

Rb 13q14 網膜芽細胞腫，骨肉腫

p53 17p13 Li-Fraumeni症候群，多くのがん腫

NF1 17q11 Neurofibromatosis1型

RARα 17q11 急性前骨髄性白血病

BRCA1 17q21 遺伝性乳癌/卵巣癌

DCC 18q11-21 大腸癌

NF2 22q11-13 Neurofibromatosis2型

がん遺伝子変異の原因

チェルノブイリ4000人死亡

タバコ 最大の死亡数 環境汚染物質 中国 肥満・加齢

紫外線・放射線 肉中心の食生活

がんの最新治療は遺伝子から

従来の抗がん剤は機関銃の乱射

がん細胞も正常細胞も破壊、副作用強い

分子標的薬はがん細胞を照準攻撃

副作用が従来と異なる

肺がん遺伝子変異の発見

Pao W. Lancet Oncol 2011改変

2009

日本人腺がん2012

EGFRチロシンキナーゼ阻害薬

対象（能書）；患者選択 対象：EGFR変異陽性肺癌 vs既治療非小細胞肺癌 効果予測因子 exon18,19,21遺伝子変異 東洋人、女性、腺癌 肺傷害高危険群 既存の間質影の存在 喫煙者、男性、扁平上皮癌 耐性獲得 T790M遺伝子変異、MET→保険適応

EGFR 変異陽性

再発NSCLC

2013より EGFR

変異陽性

第2世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬

アファチニブ（商品名ジオトリフ）

ErbBファミリー（EGFR、HER2、ErbB3、およびErbB4）を不可逆的に阻害する第２世代EGFR-TKI。下痢、湿疹が

強いが、効果もゲフィチニブ・エルロチニブより強い。特にexon１９変異に効果

EGFR 変異陽性 １次治療

遺伝子変異別の奏効率

• EGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対するEGFR-TKIs治療が確立

Exon 19 Afatinib, Survival Benefit !!

Exon 19, 21 Erlotinib + Bev, Longest PFS !!

遺伝子変異の部位で効果が異なる！

Gefitinib ≒ Erlotinib

10 12 14 16 18

Del19

L858R

PFS (months)

Gefitinib

Erlotinib

Afatinib LUX-Lung3

JO22903

NEJ002

Erlotinib/Bev JO25567

10.8 11.5

11

12.5

13.7

16.4

18

13.9

n=58

n=49

n=50

n=50

n=23

n=27

n=40

n=35

EML4-ALK融合遺伝子変異陽性肺癌

• 肺癌の約5%

• 非喫煙者・比較的若年者・腺癌

• 特殊な遺伝子検査必要（癌組織が要る）

• クリゾチニブ（ザーコリR）2回、連日内服

奏効率51～91%、PFS約1年（耐性出現）

副作用：悪心・嘔吐、視力障害、下痢、肺障害・QT間隔延長

○

クリゾチニブ : c-MET+ALK 阻害薬

Objective response rate (ORR): 57% (95% CI: 46, 68%)

-63% including 5 as yet unconfirmed PRs

-57% (8/14) for patients with performance status 2 or 3

2014年7月 世界に先駆けて 日本で承認

【効能・効果】 ALK融合遺伝子陽性の切除不能な

進行・再発の非小細胞肺癌

【用法・用量】 1回300mgを1日2回経口投与する。

次世代ALK-TKIs: アレクチニブAlectinib

RET・ROS1遺伝子変異 医師主導臨床試験（製薬会社でない＝資金僅少）で、検査を推進中

RET肺がん：バンデタニブが効果？ 一部のがんセンター等で治験中 ROS肺がん：クリゾチニブが有効？

EGFR変異が陰性で、がん性胸水が採取可能な肺がん →国立がんセンターで検査

分子標的薬の限界

一旦効いても、1年程度で効かなくなる

（耐性の獲得）

●耐性克服分子標的薬の開発

●抗がん剤との併用

＋

がん免疫治療

ワクチン療法（ペプチド療法etc） 免疫細胞療法（樹状細胞、LAK療法） サイトカイン療法（IFN、IL2等） BRM療法（BCG等）

がん免疫：アクセルとブレーキ切替え

免疫抑制系

がん攻撃のブレーキ

がん免疫

がん攻撃のアクセル

京都大学 本庶佑教授により発見

従来の免疫療法は効かない？ 体内のリンパ球総数 １億個

10cmの肺癌細胞 １000億個

抑制性供シグナル分子の免疫学的機能

生体にとって有害となる異常、過剰、慢性的な免疫応答を防ぐための役割（免疫チェックポイント機能）を有する分子

自己細胞

Y

自己免疫疾患

Y

アレルギー性疾患

アレルゲン がん細胞

Y

がんの抑制

今後のがん免疫医療

いかに腫瘍反応性T細胞を活性化するか

いかに腫瘍反応性T細胞を抑制されないようにするか

がん細胞・ストローマ細胞 引用：本庶佑先生講演

CTLA4 チェックポイントと PD-L1およびPD-1による腫瘍細胞の免疫回避

Brahmer J et al. J Clin Oncol 2013

北海道大学 大泉先生提供 PD-L1 programmed death ligand-1

PD-1

PD-L1

Cell Suppression Cell Stimulation

分子標的薬（抗体薬）による免疫療法

PD-1抗体の非小細胞肺癌に対する効果

N Engl J Med 2012, J Clin Oncol 2013

PD-L1 抗体の抗腫瘍効果

腫瘍PD-L1の発現と治療効果の関連性

D-1およびPD-L1抗体の固形癌における効果

Overall Survival

Symbols represent censored observations

Nivolumab

Docetaxel

135 113 86 69 52 31 15 7 0

137 103 68 45 30 14 7 2 0

Number of Patients at Risk

Time (months)

Nivolumab

Docetaxel

1-yr OS rate = 42%

1-yr OS rate = 24%

OS

(%

)

Nivolum

ab

n = 135

Docetaxel

n = 137

mOS mo,

(95% CI)

9.2

(7.3,

13.3)

6.0

(5.1, 7.3)

# events 86 113

HR = 0.59 (95% CI: 0.44, 0.79), P =

0.00025

24 21 18 15 12 9 6 3 0

100

90

80

70

60

50

40

30

10

0

20

既治療扁平上皮癌III相： Nivolumab vs Docetaxel

PD1,PDL-1抗体が有望な領域

悪性黒色腫

肺癌

腎細胞癌

悪性リンパ腫

効果に個人差：縮小率 15-30％（肺癌）

一部のケースで、治療終了後も効果持続

免疫抗体療法の副作用

本来の免疫抑制が外れることによる自己攻撃

（従来の薬と異なる予期しない副作用）

下痢・腸炎→消化管穿孔・腹膜炎

間質性肺炎→急性呼吸不全

内分泌機能障害；下垂体、甲状腺、副腎

胸腺機能障害：重症筋無力症

しかし

最大の副作用は、薬代 1人年間1500～2500万円

チーム力でがん治療・副作用対策

口腔ケア

歯科医

栄養士

がん看護

服薬指導

調剤薬局

皮膚科医

医療相談

腫瘍会議 分子標的治療

ご清聴ありがとうございました

岐阜市長良川河畔