步驟5–張開臂狀構造• 一邊保持插入裝置固定不動，一邊將滑鈕往下移動至標記處，以釋出小蜜的臂狀構造(圖5)。等待10秒鐘，讓水平的臂狀構造完全展開。

步驟6–往前推進至子宮底位置朝子宮底方向輕輕往前推進插入裝置，直到凸緣碰觸到子宮頸為止。如果感覺到子宮底造成的阻力，不要繼續往前推進；此時小蜜已位於子宮底位(圖6)。為防止脫落，務必將小蜜安裝於子宮底位置。

步驟7–釋出小蜜、然後抽出插入裝置• 讓整組插入裝置穩定地保持於定位，然後將滑鈕往下推到底以釋出小蜜(圖7)。

• 繼續讓滑鈕保持在往下推到底的位置，同時緩慢且輕輕地從子宮抽出插入裝置。• 利用一把銳利的彎剪，從垂直方向剪斷細線，在子宮頸外留下約3 cm的明顯線頭[從其他角度剪斷細線可能會留下尖端(圖8)]。剪斷細線時，不可對細線施加張力或拉力，以免讓小蜜移位。

圖1：打開小蜜的包裝

步驟1–打開包裝• 打開包裝(圖1)。包裝內容物已經過滅菌處理。

• 戴上無菌手套，從無菌插入裝置的把手處提起，將裝置從無菌包裝內取出。步驟2–將小蜜裝入插入管• 將滑鈕朝箭頭方向儘可能地往前推動，藉此讓插入管沿著小蜜的T型體移動，將小蜜裝入插入管(圖2)。臂狀構造的末端將會合攏，形成略為伸出插入管的圓頭。

• 以拇指或食指對滑鈕持續施加前進的壓力。此時切勿讓滑鈕往下移動，否則可能提前釋出小蜜的細線。一旦滑鈕移動低於標記，便無法重新裝入小蜜。

步驟3–設定凸緣• 將滑鈕固定於此前進位置，然後將凸緣的上緣設定至相當於探查時測得子宮深度(以cm表示)的位置(圖3)。

步驟4–小蜜此時已完成安裝準備• 繼續將滑鈕固定於此前進位置。讓插入裝置穿過子宮頸往前推進，直到凸緣距離子宮頸約1.5–2 cm時暫停

(圖4)。

切勿用力推進插入裝置；必要時，可擴張子宮頸管。

小蜜子宮內投藥系統

本藥限由醫師使用衛部藥輸字第026355號

1 適應症及用途小蜜 (Jaydess)的適應症為避孕(最長使用時間為3年)。3年後如欲繼續使用，應更換本裝置。2 劑量及使用方法小蜜含有13.5 mg的levonorgestrel(簡稱LNG)，此項成分在24天後的體內釋放速率約為14 mcg/day；其速率會逐漸降低，3年後約為5 mcg/day。levonorgestrel在3年期間的平均體內釋放速率約為6 mcg/day。小蜜必須在第3年結束前取出，如欲讓避孕保護效果持續，可在取出時順便更換新的小蜜。小蜜在供應時已裝入無菌包裝內的插入裝置(請參考圖1)，包裝必須等到要安裝時才可拆開 。如果無菌包裝封條毀損或有受損跡象，請勿使用該組裝置。安裝過程中應全程嚴格遵守無菌操作技術

。

2.1. 安裝說明• 為判斷可能影響選用子宮內levonorgestrel釋放裝置(levonorgestrel-releasing intrauterine system，簡稱LNG IUS)進行避孕的條件，應先搜集完整的病史及社交史。如果適用，則進行身體檢查，以及各種生殖器或其他經性行為傳播感染疾病的相關檢驗。

• 為確保正確安裝，以及防止小蜜提前從插入裝置釋出，應確實依照指示執行安裝說明。一旦釋出，便無法將小蜜重新裝入插入裝置。

• 小蜜應由受過訓練的醫療人員執行安裝程序。醫療人員在嘗試安裝小蜜前，應先徹底熟悉安裝說明的內容。• 插入步驟可能會引起一些疼痛及/或出血或血管迷走神經反應(例如暈厥、心跳徐緩)，或癲癇症患者可能發作，特別是體質易於出現這些狀況的患者。安裝前應考慮是否給予止痛劑。

• 將小蜜安裝於子宮腔內的時機，可選擇月經週期的前7天，或者第1孕期流產後。如果依照指示安裝小蜜，則不須採取備用的避孕措施。

• 若選擇產後安裝或在第2孕期流產後安裝，應延期至少6週或等子宮完全復原後再進行。如果復原進度有所延遲，仍應等到完全復原(involution)後再安裝。

準備

• 手套• 窺陰器(Speculum)• 無菌子宮探條• 無菌抓持鉗 (Tenaculum)• 殺菌液、塗藥器操作流程

• 無菌手套• 密封包裝內的小蜜與插入裝置• 子宮頸旁阻斷術的相關器械及麻醉劑(如果預期要進行)• 考慮準備1組未打開包裝的小蜜備用• 無菌、銳利的彎剪

• 首先排除懷孕的可能性，並確認患者沒有不適合使用小蜜的狀況。• 讓患者舒適地採取截石的姿勢(lithotomy position)，以雙手內診的方式確認子宮的大小、形狀及位置。• 輕輕地插入窺陰器以觀察子宮頸。• 以合適的殺菌液徹底清潔子宮頸及陰道。• 準備測量子宮腔的深度。以抓持鉗抓住子宮頸上唇部分，然後輕輕施加牽引力，維持穩定並使子宮頸管與子宮腔成一直線。必要時，可進行子宮頸旁阻斷術。如果子宮後傾，則抓住子宮頸下唇部分或許比較合適。抓持鉗應保持在固定位置，而且安裝過程中應全程對子宮頸持續施以和緩的牽引力。

• 輕輕地插入子宮探條，以檢查子宮頸是否暢通、測量子宮腔深度(以cm表示)、確認子宮腔的方向並探查子宮有無異常。如果遇到障礙或子宮頸狹窄，可利用擴張的方式(而非施力)克服阻力。如果必須擴張子宮頸，應考慮進行子宮頸旁阻斷術。

唯有完成前述步驟且確定患者適合使用小蜜後，才可繼續進行安裝步驟。整個過程中應全程使用無菌操作技術。

小蜜與插入裝置 臂狀構造(保持準備安裝的狀態)

附有銀環的小蜜

刻度(以cm為單位)，前後皆有

凸緣(粉紅色)

標記滑鈕(粉紅色)

細線(把手內部)

插入管直徑3.8 mm

把手圖2：將滑鈕朝前進位置推到底以裝入小蜜

圖3：設定凸緣

子宮深度

圖4：往前推進插入管，直到凸緣距離子宮頸1.5至2 cm

停止：讓凸緣停在距離1.5-2 cm處

拉至標記處

圖5：將滑鈕移回標記處以釋出並展開臂狀構造

10秒

圖6：將小蜜移入子宮底位置

圖7：將滑鈕往下推到底、讓小蜜從插入管釋出

圖8：剪斷細線

約3 cm

小蜜的安裝過程至此完成。視需要開立止痛劑處方。將1份同意書副本及批號留作記錄。

• 如果懷疑小蜜的位置不正確，可確認其安裝位置(例如使用經陰道超音波)。如果小蜜並未完全位於子宮內部，應將其取出。取出的小蜜不可用於再次安裝。

• 如有臨床方面的考量，例如安裝過程中或安裝後異常疼痛或出血，應立即採取適當步驟，例如身體檢查及超音波，以排除穿孔的可能性。

2.2 患者追蹤• 患者應在安裝4至6週後接受再次檢查及評估，之後每年進行1次，臨床上有需要時應提高頻率。2.3 取出小蜜

• 不可讓小蜜留在子宮內超過3年。• 如果不想懷孕，應在月經期間將其取出(假設該名女性仍有規律的月經)。如果要在月經週期的其他時間取出，應考慮在取出前1週開始使用新的避孕方法。如果在月經週期的其他時間取出，而該名女性又在取出前1週曾進行性交，則她有可能會懷孕。

準備

• 手套• 窺陰器操作流程

• 無菌鑷子(forceps)

• 利用鑷子對細線施加輕微拉力，以取出小蜜(圖9)。

• 如果無法以肉眼找到細線，可利用超音波確定小蜜的位置 。

• 如果超音波檢查發現小蜜位於子宮腔內，可利用細長的鑷子(例如鱷魚鑷子(alligator forceps))將其取出。這可能需要擴張子宮頸管。取出小蜜後，應檢視裝置以確認其完整性。

• 取出步驟可能會引起一些疼痛及/或出血或血管迷走神經反應(例如暈厥，或癲癇症患者可能發作)。2.4 取出後繼續避孕• 如果不想懷孕，而且該名女性希望繼續使用小蜜，可在月經週期中的任何時間取出舊裝置後、立即安裝新裝置。

• 如果月經規律的患者希望開始改用其他避孕方法，應妥善安排取出裝置及啟用新方法的時間，以確保不中斷避孕效果。患者可以選擇在月經週期的前7天取出小蜜並開始使用新方法；如果要在月經週期的其他時間取出小蜜，則應在取出前至少7天開始使用新方法。

• 如果月經不規律或閉經的患者希望開始改用其他避孕方法，應在取出前至少7天開始使用新方法。3 劑型及效力小蜜是一種子宮內levonorgestrel釋放裝置，由T型聚乙烯(PE)骨架、以及含有levonorgestrel 13.5 mg的類固醇貯存器所組成。

4 禁忌症如果患者符合下列一項或多項條件，則不適合使用小蜜：• 懷孕或疑似懷孕；本裝置無法用於性交後的避孕• 先天性或後天性子宮異常，例如子宮肌瘤而導致子宮腔變形• 急性骨盆腔發炎或有骨盆腔發炎的病史，除非之後曾發生過子宮內妊娠• 過去3個月內曾罹患產後子宮內膜炎或出現感染性流產• 已知或疑似有子宮或子宮頸腫瘤• 目前或過去確定或疑似罹患乳癌或其他對黃體素敏感的癌症• 不明原因的子宮出血• 未接受治療的急性子宮頸炎或陰道炎，包括細菌性陰道炎或其他獲得控制前的下生殖道感染• 急性肝臟疾病或肝臟腫瘤(良性或惡性)• 易於造成骨盆感染的病症• 先前安裝的子宮內避孕器尚未取出• 對本產品的任何組成過敏5 警告及注意事項醫學檢查/諮詢裝入本品之前，必須先告知女性使用Jaydess相關的利益與風險。應先給予包括骨盆腔檢查，乳房檢查和子宮頸抹片的身體檢查，應該排除懷孕與傳染性性病才能使用本品。在裝入之前，應先成功治癒生殖器官的感染。應該確定子宮的位置及子宮腔的大小。為了達到最大療效及減少本品排出風險，將本品裝置在子宮正確基底位置相當重要。應依照裝入指示，謹慎的操作。

5.1 子宮外孕 (異位妊娠)如果女性在小蜜位於定位的情形下懷孕，應評估其是否為異位妊娠，因為使用小蜜時異位妊娠的機率會增加。當女性在小蜜位於定位的情形下懷孕，約有半數可能為異位妊娠。此外，如果有下腹痛的情形，特別是伴隨月經不規則或閉經女性開始出血的狀況，也要考慮異位妊娠的可能性。

小蜜臨床試驗中的異位妊娠發生率(排除有異位妊娠記錄的女性)約為每年0.1%。對於過去有異位妊娠記錄且目前正在使用小蜜的女性，目前並不清楚她們再次發生異位妊娠的風險。過去有異位妊娠、輸卵管手術或骨盆感染記錄的女性比較容易發生異位妊娠。異位妊娠可能導致患者失去生育能力。

圖9：取出小蜜

將小蜜從子宮拉出

[請參考說明(11)][請參

考警告及注意事項(5.3)]

[請參考禁忌症(4)及警告及注意事項(5.10)。]

安裝時機

安裝工具

[請參考警告及注意事項(5.6, 5.7)]

安裝準備

安裝步驟

安裝過程中或安裝後應考慮的重要資訊

取出時機

[請參考劑量及使用方法(2.4)。]取出工具

取出步驟

[請參考警告及注意事項(5.10)]

T型體銀環

藥物貯存器

取出用細線

30 mm

28 mm

5.2 子宮內妊娠如果在使用小蜜期間懷孕，應將小蜜取出，因為將其留在原位可能會提高自然流產及早產的風險。取出小蜜或探查子宮也可能會引發自然流產。如果在使用小蜜期間發生子宮內妊娠，應考慮下列狀況：

如果患者在子宮內避孕器位於定位時懷孕，可能會發生敗血性流產(伴隨著敗血症、敗血性休克，或者導致死亡)。

如果女性在小蜜位於定位的情形下懷孕，而且無法取出小蜜或該名女性選擇不將其取出，應提醒她不取出小蜜會提高流產、敗血症、早產的風險。密切追蹤她的懷孕情形，並建議其立即回報任何可能是懷孕併發狀況的症狀。

目前並不清楚，在小蜜位於定位的情形下繼續妊娠對後代的長期影響。根據另一項子宮內levonorgestrel釋放裝置的使用經驗，活產嬰兒很少出現先天性異常。目前並未發現導致特定異常的明顯趨勢。由於胎兒局部暴露於levonorgestrel，因此無法完全排除接觸小蜜後發生胎兒畸形的可能性。有些觀察資料證實，暴露於劑量高於目前使用口服避孕藥的黃體素後，女性胎兒外生殖器男性化的風險微幅升高。目前並不清楚這些資料是否適用於小蜜。

5.3 敗血症安裝其他子宮內levonorgestrel釋放裝置後曾出現嚴重感染或敗血症，包括A型鏈球菌敗血症(GAS)。在某些情況下，安裝後數小時內就會出現嚴重疼痛，接著在數天內出現敗血症。若治療延遲時會提高A型鏈球菌敗血症的致死率，因此務必留意這些罕見、但後果嚴重的感染。為減少如A型鏈球菌敗血症之類的嚴重感染，安裝小蜜的過程中務必使用無菌技術。

5.4 骨盆感染

小蜜禁用於已知或疑似有骨盆腔發炎、或有骨盆腔發炎病史的女性，除非之後曾發生過子宮內妊娠。子宮內避孕器可能會提高骨盆腔發炎的風險，最有可能的原因是安裝過程中細菌被帶入子宮。1

臨床試驗中整體女性的骨盆腔發炎發生率為0.4%，安裝小蜜後的第1年內發生較為頻繁，而且安裝後第1個月內的發生率最高。

使用者抱怨下腹或骨盆疼痛、分泌物有異味、不明原因出血、發燒、生殖器有傷口或瘡痛時，應立即進行檢查。如果是子宮內膜炎復發或骨盆腔發炎，或是嚴重或對治療沒有反應的急性骨盆感染，應將小蜜取出。

骨盆腔發炎風險偏高的女性

骨盆腔發炎往往與經性行為傳播的感染有關，而小蜜無法讓使用者免於經性行為傳播的感染。擁有多名性伴侶、或其性伴侶擁有多名性伴侶的女性，骨盆腔發炎的風險較高。如果女性有骨盆腔發炎的病史，則其復發或再次感染機率的偏高。特別是，應確定該名女性的感染風險是否偏高(例如白血病、後天免疫不全症候群[AIDS]、靜脈藥物濫用)。無症狀的骨盆腔發炎

骨盆腔發炎可能在沒有症狀的情形下、卻仍導致輸卵管受損及其後遺症。

骨盆腔發炎的治療

確診或懷疑為骨盆腔發炎後，應採取細菌學檢體並立即進行抗生素治療。通常最適當的處理方式為啟用抗生素療法後再取出小蜜。

過去曾有子宮內避孕器的使用者罹患放線菌症。出現症狀的女性應取出小蜜並接受抗生素治療。對於無症狀的子宮內避孕器使用者，目前並不清楚其子宮頸抹片出現放線菌之類細菌的意義，因此單單這項發現不一定需要取出小蜜及接受治療。可能的話，應以培養方式確認子宮頸抹片的診斷結果。

5.5 出血模式改變小蜜可能會改變出血模式，並導致點狀出血、不規則出血、大量出血,、月經過少或閉經。在使用小蜜的前3–6個月期間，出血及點狀出血的天數可能偏多，而且出血模式可能並不規律。之後，出血及點狀出血的天數通常會減少，但出血可能仍然沒有規律。約有6%的小蜜使用者在使用第1年後出現閉經的情形。在小蜜臨床試驗的1,672名受試者中，總共有77位(4.6%)因子宮出血的不適而退出。表1為小蜜臨床試驗中記錄的出血模式，以90天的參考期分組。表2為每28天等效週期的出血及點狀出血天數。

由於使用小蜜的前幾個月經常會出現不規則的出血/點狀出血，因此長時間或非典型出血的女性在安裝小蜜前，應排除子宮內膜病變(息肉或癌症)的可能性。如果長期使用期間出血模式發生明顯改變，應採取適當的診斷措施以排除子宮內膜病變。如果前次月經開始後的6週內尚未來經，應考慮懷孕的可能性。一旦排除懷孕，除非臨床有需要(例如其他懷孕徵兆或骨盆疼痛)，否則閉經的女性通常不須重複進行懷孕測試。5.6 穿孔穿孔(完全或部分，包括小蜜貫穿/埋入子宮壁或子宮頸)可能最常發生於安裝過程，儘管可能要到之後才會發現。穿孔可能會減損避孕效果，因而導致使用者懷孕。臨床試驗期間的穿孔發生率低於0.1%。如果發生穿孔的情形，應確認小蜜的位置並將其取出；此時可能必須進行手術。發生穿孔時若發現或取出小蜜的時間有所延誤，可能會導致裝置移出子宮腔、沾黏、腹膜炎、腸穿孔、腸阻塞、膿瘍或鄰近臟器糜爛。

小蜜的臨床試驗將哺乳中的女性排除在外。一項其他子宮內避孕器大型上市後安全性研究的期中分析顯示，哺乳中女性發生穿孔的風險偏高。如果子宮位置固定且後傾，或者產後尚未完全復原，卻仍然安裝小蜜，則發生穿孔的風險可能會升高。建議分娩或第2孕期流產後，將小蜜的安裝延後至少6週，或子宮完全復原再進行。

5.7 脫落小蜜可能會部分或全部脫落，以致失去避孕保護效果。脫落時可能會引起出血或疼痛的症狀，也可能毫無症狀而被忽視。小蜜一般會隨時間減少月經出血；因此，月經出血量增加可能暗示裝置脫落。當子宮未完全復原時，裝置脫落的風險可能會升高。根據臨床試驗的報告，3年期間的脫落率為3.2% (1665名受試者中有54人)。建議分娩或第2孕期流產後，小蜜的安裝延後至少6週，或子宮完全復原再進行。請取出部份掉出的小蜜。如果發生脫落情形，可在排除懷孕的可能性後、於月經週期的7天內重新安裝小蜜。5.8 卵巢囊腫由於小蜜的避孕效果主要來自於它在子宮內的局部作用，使用小蜜的育齡女性通常會出現濾泡破裂的排卵週期。在臨床試驗期間，使用小蜜的女性中有13.2%出現卵巢囊腫(當其屬於異常、沒有功能的囊腫，及/或超音波檢查時直徑超過3 cm時，報告為不良反應)。這類囊腫多半沒有症狀，儘管有些可能會伴隨出現骨盆疼痛或性交疼痛。在大多數情況下，卵巢囊腫在2至3個月的觀察期間會自行消失。如果卵巢囊腫持續存在，患者應接受評估。這種情形通常不須手術治療。

5.9 乳癌目前或曾經罹患乳癌、或者疑似罹患乳癌的女性，不應使用激素類避孕藥，因為有些乳癌對激素敏感

。

另一項子宮內levonorgestrel釋放裝置的上市後經驗曾接獲自行通報的乳癌案例。兩項觀察式研究並未得到使用另一項子宮內levonorgestrel釋放裝置期間乳癌風險偏高的證據。5.10 使用及取出的臨床考量• 如果存在下列狀況，應審慎評估後小心使用小蜜，若在使用期間出現這些狀況，則應考慮取出裝置：• 血液凝固病變或使用抗凝血藥物• 偏頭痛、局部偏頭痛合併非對稱性視力喪失或其他暗示發生短暫腦缺血的症狀• 異常嚴重的頭痛• 血壓明顯升高• 嚴重的動脈疾病(例如中風或心肌梗塞)此外，如果使用期間出現下列狀況，應考慮取出小蜜 。• 子宮或子宮頸惡性病變• 黃疸• 如果無法肉眼看見細線或細線大幅縮短，可能是細線斷掉或縮回子宮頸管或子宮。此時應考慮裝置移位的可能性(例如掉出或穿透子宮) 。排除懷孕的可能性並確認小蜜的位置，例如，利用超音波、X光，或以適當的器械小心地探查子宮頸管。如果小蜜有移位的情形，請將其取出。新的小蜜可在取出的同時安裝，或在確定並未受孕的情形下於下次月經時安裝。如果小蜜位於定位、又沒有穿孔的的跡象，則不須進行任何處置。

5.11 磁振造影(MRI)資訊

非臨床測試證實小蜜在特定磁振造影條件下使用沒有危險。唯有在特定條件下，小蜜才可安全地接受磁振造影設備的掃描：

• 靜磁場強度不超過3 Tesla。• 空間梯度場強度不超過36,000 Gauss/cm (T/m)。• 以一級控制模式(First Level Controlled mode)持續掃描15分鐘的情形下，最高全身平均電磁能量吸收率

(specific absorption rate，簡稱SAR)為4 W/kg。在非臨床測試中，小蜜經過15分鐘磁振造影掃描後的溫度升幅不到1.8°C；測試條件為：磁場為3 T、使用發射/接收身體線圈、最高全身平均電磁能量吸收率(SAR)為2.9 W/kg。當待測範圍位於或相對接近小蜜所在位置時，可能會影響磁振造影檢查的影像品質(亦即，可能出現少量假影)。以梯度回波(Gradient Echo)脈衝序列進行掃描時，影像假影從小蜜邊緣往外延伸5 mm。6 不良反應下列嚴重或具有其他重要意義的不良反應將會在以下標示處另作討論：• 異位妊娠• 子宮內妊娠• A型鏈球菌敗血症(GAS)• 骨盆腔發炎• 出血模式改變• 穿孔• 脫落• 卵巢囊腫6.1 臨床試驗經驗由於臨床試驗在各種不同條件下進行，因此一項藥物臨床試驗所得到的不良反應發生率，無法與其他藥物臨床試驗的發生率直接比較，而且可能無法反映臨床實際觀察到的發生率。

以下資料顯示兩項避孕研究中，1,672名患者使用小蜜後的結果，其中1,383人使用1年，完成3年研究的有993人。參與研究者為健康狀態大致良好、年齡介於18至40歲、有避孕需求的女性，白人佔大多數(82.6%)。這些資料涵蓋超過40,000個暴露週期。通報不良藥物反應的發生頻率代表原始發生率。最常見的不良反應(發生於5%以上的使用者)包括：出血量增加(7.8%)、女陰陰道炎(20.2%)、腹部/骨盆疼痛(18.9%)、痤瘡/皮脂溢出(15.0%)、卵巢囊腫(13.2%)、頭痛(12.4%)、經痛(8.6%)、乳房疼痛/不適(8.6%)及噁心(5.5%)。在避孕研究中，18%的受試者因不良反應而提前退出研究。最常造成受試者退出研究的不良反應(發生於超過1%使用者)包括：子宮出血不適(4.6%)、裝置脫落(3.2%)、痤瘡/皮脂溢出(2.9%)、腹痛(2.5%)、經痛/子宮痙攣(2.0%)及骨盆疼痛(1.8%)。其他依照器官系統分類標準(System Organ Class，簡稱SOC)的常見不良反應(發生於1%以上的使用者)：臨床試驗觀察到的不良反應發生頻率，依照器官系統分類標準整理於表3 (以原始發生率表示)。

6.2 上市後經驗在其他子宮內levonorgestrel釋放裝置取得使用許可後，曾經發現下列不良反應。由於這些反應為規模不確定群體主動通報的結果，因此不一定能確實估計其發生頻率，或者確定其與使用藥物間的因果關係。

• 過敏(例如發疹、蕁麻疹及血管水腫)• 裝置斷裂 7 藥物交互作用目前尚未針對小蜜進行藥物交互作用研究。

會誘發代謝黃體素酵素的藥物或草本製劑(包括CYP3A4)，可能降低黃體素的血清濃度。有些藥物或植物藥產品可能會降低levonorgestrel的血清濃度，例如：• Barbiturates• Bosentan• Carbamazepine• Efavirenz• Felbamate• Griseofulvin• Nevirapine• Oxcarbazepine• Phenytoin• Rifabutin• Rifampin• St. John’s wort • Topiramate在一些同時給予人類免疫不全病毒蛋白酶抑制劑或非核苷反轉錄酶抑制劑的狀況中，曾觀察到黃體素血清濃度的顯著變化(升高或降低)。CYP3A4抑制劑(例如itraconazole或ketoconazole)可能會提高血漿中的激素濃度。為取得更多關於藥物與小蜜間交互作用或影響酵素改變可能性的資訊，請查閱所有現行使用藥物的標示內容。

8 特定群體的使用8.1 懷孕懷孕期間或疑似懷孕時不可使用小蜜。許多研究發現，長期使用避孕劑量的口服黃體素對胎兒發育並無有害作用。目前針對單純黃體素避孕藥所進行的少數嬰兒生長及發育研究，並未證實有明顯的不良影響。

8.3 哺乳中母親就整體而言，目前並未發現單純黃體素避孕藥對哺餵母乳的表現，或對嬰兒的健康、生長或發育產生不良影響。上市後曾出現乳汁生成量減少的零星案例。研究發現，當哺乳中的母親使用其他子宮內levonorgestrel釋放裝置時，少量黃體素會進入母乳，以致嬰兒血清中的類固醇達到可以測得的程度。

8.4 兒童的使用目前尚未針對18歲以下女性使用小蜜的療效與安全性進行研究。初經前不適合使用本產品。8.5 老年人的使用目前尚未針對65歲以上女性使用小蜜進行研究，本產品不適用於停經後的婦女。8.6 肝功能不全關於肝臟疾病是否會影響身體處理小蜜釋放的levonorgestrel，目前並未進行研究評估 。

8.7 腎功能不全關於腎臟疾病是否會影響身體處理小蜜釋放的levonorgestrel，目前並未進行研究評估。11 說明小蜜(子宮內levonorgestrel釋放裝置)含有13.5 mg的levonorgestrel (一種黃體素)，目的是在24天後以大約14 mcg/day的初始速率釋放於體內。

小蜜的有效成分為levonorgestrel (美國藥典，(-)-13-Ethyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-one)，分子量為312.4、分子式為C21H28O2、結構式如下：

11.1 小蜜小蜜的組成包括T型聚乙烯骨架(T型體)，以及環繞縱向主幹的類固醇貯存器(核心為含有激素的彈性體)。在T型體縱向主幹的一端有圈環構造，另一端則有兩條水平的臂狀構造。貯存器的組成為略白或淡黃色的圓柱體，材質為levonorgestrel與矽膠(聚二甲基矽氧烷)的混合物，含有levonorgestrel 13.5 mg。貯存室為半透明的矽膠薄膜所覆蓋，薄膜的材質為聚二甲基矽氧烷及矽酸膠。位於縱向主幹頂端、接近水平臂狀構造處，有一材質為99.95%純銀的環狀構造，可利用超音波觀察。T型體的聚乙烯組成混有硫酸鋇，使其無法被放射線穿透。單股、棕色、聚乙烯材質的取出用細線繫於T型體縱向主幹一端的圈環構造。取出用細線的聚乙烯含有作為染劑的氧化鐵(請參考圖10)。小蜜的組成(包括其包裝)均未使用天然橡膠乳膠製造。

11.2 插入裝置小蜜以無菌狀態包裝於插入裝置內部。插入裝置(圖11)的用途為將小蜜安裝於子宮腔，由兩側對稱的本體及滑鈕所組成，且與凸緣、鎖定機制、預先彎曲的插入管及推桿結合。插入管的外徑為3.8 mm。小蜜的縱向主幹裝於插入裝置頂端的插入管，臂狀構造則預先調整至水平位置。取出用細線收納於插入管及把手內部。完成小蜜的安裝後，便可丟棄插入裝置。

12 臨床藥理學12.1 作用機制目前尚未確定地證明，局部持續釋放levonorgestrel的機制能提高小蜜的避孕效果。小蜜及類似子宮內levonorgestrel釋放裝置原型的研究結果顯示有多種防止受孕的機制參與作用：讓妨礙精子進入子宮的子宮頸黏液增厚、抑制精子獲能或生存、改變子宮內膜。

12.2 藥效學小蜜在子宮腔中主要是發揮局部黃體素影響的作用。局部高濃度的levonorgestrel造成形態的變化，包括基質的假性蛻膜化(stromal pseudodecidualization)、腺體萎縮、白血球浸潤，以及腺體與基質有絲分裂減少。在小蜜臨床試驗中，接受研究的一組受試者大多出現排卵的情形。第1年的35名女性中有34人出現排卵的現象，第2年的27名女性中有26人，而第3年的27名女性全部都有排卵的現象。12.3 藥物動力學

透過小蜜子宮內輸送裝置，低劑量的levonorgestrel被送入子宮腔。24天後的 釋放速率約為14 mcg/day，60天後下降至大約10 mcg/day，之後繼續降低，3年後約為5 mcg/day。levonorgestrel在3年期間的平均體內釋放速率約為6 mcg/day。在1個包括7名受試者的分組中，測得的最高levonorgestrel血清濃度為192 ± 105 pg/mL，這是安裝小蜜兩天後達到的數值(中間值)。之後，levonorgestrel血清濃度逐漸下降，經過12、24及36個月的長期使用後，濃度分別降低至77 ± 21 pg/mL、62 ± 38 pg/mL及72 ± 29 pg/mL。一項以更廣泛資料庫為基礎(超過1000名患者)的群體藥物動力學評估顯示，安裝7天後的濃度數據相近，約為168 ± 46 pg/mL。之後，levonorgestrel血清濃度緩慢下降，3年後降至61 ± 19 pg/mL。

根據研究報告，levonorgestrel的擬似分布體積約為1.8 L/kg。levonorgestrel會與血清白蛋白形成非專一性結合，而與性激素結合球蛋白(sex hormone binding globulin，簡稱SHBG)形成專一性結合。因此，性激素結合蛋白濃度有所變化時，血清的levonorgestrel總濃度便會隨之升高(性激素結合蛋白濃度較高時)或降低(性激素結合蛋白濃度較低時)。在1個包括7名受試者的分組中，性激素結合蛋白濃度在安裝小蜜後的兩週內平均降低18%，然後在3年使用期間維持相對穩定。之後，觀察到性激素結合蛋白濃度維持於高原般的水準。levonorgestrel在血液循環中僅有不到2%以游離態類固醇的形式存在。

吸收後，血清中的levonorgestrel在17β-OH位置發生結合反應、形成硫酸共軛物，其次則為葡萄糖醛酸苷共軛物。血清中還有大量結合型及非結合型的3α, 5β-tetrahydroLNG，以及更少量的3α, 5α-tetrahydrolevonorgestrel及16β-hydroxylevonorgestrel。levonorgestrel及其一階代謝物(phase I metabolites)主要以葡萄糖醛酸苷共軛物的形式排出體外。個人間的代謝廓清率可能相差數倍，部分原因可能是使用levonorgestrel避孕產品者的levonorgestrel濃度存在很大的個體差異。體外研究已經證實，levonorgestrel的氧化代謝由CYP酵素所催化，特別是CYP3A4。

約有45%的levonorgestrel及其代謝物從尿液排出，約有32%從糞便排出，大多為葡萄糖醛酸苷共軛物的形式。注射給藥後，levonorgestrel的排除半衰期約為20小時。

兒童：目前已經證實小蜜使用於育齡女性時的安全性及效能。初經前不適合使用本產品。

老年人：目前尚未針對65歲以上女性使用小蜜進行研究，因此現在並未取得本產品應用於此群體的使用許可。人種：關於人種是否會影響小蜜的藥物動力學表現，目前並未進行研究評估。

肝功能不全：關於肝臟疾病是否會影響身體處理小蜜釋放的levonorgestrel，目前並未正式進行研究評估。腎功能不全：關於腎臟疾病是否會影響身體處理小蜜釋放的levonorgestrel，目前並未正式進行研究評估。

目前尚未針對小蜜進行藥物交互作用研究 。

13 非臨床毒理學13.1 致癌性、致突變性、生育力損害

14 臨床研究14.1 關於避孕的臨床試驗小蜜的避孕效果在一項臨床試驗中獲得證實，該項研究的受試者為年齡介於18–35歲的健康女性，其中1,432人使用小蜜。小蜜組的受試者中有38.8% (556人)為從未生育過的女性。該項臨床試驗為多中心、多國的隨機開放標籤研究，在歐洲、拉丁美洲、美國及加拿大等11個國家進行。研究排除了產後不到6週、有異位妊娠記錄、出現具有臨床意義的卵巢囊腫、帶有人類免疫不全病毒或經性行為傳播感染疾病風險偏高的女性。使用小蜜的女性中，540人(37.7%)在美國的研究機構安裝，892人(62.3%)在美國以外的研究機構安裝。使用小蜜的女性受試者中，人種分布情形為：白人(79.7%)、西語裔(11.5%)、黑人(5.2%)、亞洲人(0.8%)及其他(2.7%)。使用小蜜女性的體重範圍介於38至155 kg (平均體重：68.7 kg)，平均身體質量指數為25.3 kg/m2 (範圍：16–55 kg/m2)。在使用小蜜的女性中，21.9%因不良事件而中斷研究治療、4.4%追蹤失聯、1.8%撤回同意書、13.0%因其他原因退出、1.1%因偏離研究計畫而退出、0.6%因懷孕而退出。該研究以懷孕率作為評估避孕可靠性的主要療效指標，而這項數值以年齡介於18–35歲女性的Pearl指數(Pearl Index，簡稱PI)表示。Pearl指數的計算以28天等效暴露週期為基礎；可供評估的週期剔除了那些使用替代避孕方法的週期，除非懷孕發生於該週期。使用小蜜的女性在第1年提供了15,763個可供評估的28天等效週期，3年治療期間有39,368個可供評估的週期。使用第1年有5例懷孕，這些懷孕案例發生於治療開始後，以及小蜜取出、脫落後的7天內 ;Pearl指數為0.41，95%信賴區間的上限為0.96。三年期間有10例懷孕；以Kaplan-Meier方法估算的3年累積懷孕率為每100名女性有0.9例(或0.9%)，95%信賴區間的上限為1.7%。約有77%希望懷孕的女性在取出小蜜後的12個月內成功懷孕。15 方式/儲存與處理小蜜(子宮內levonorgestrel釋放裝置)含有levonorgestrel 13.5 mg，以一個紙盒裝入一組無菌裝置的方式供應。小蜜以無菌狀態供應。小蜜係以氧化乙烯進行滅菌處理。不可再次滅菌。僅供單次使用。內包裝若已破損或開啟，請勿使用。請在標籤所示月份結束前使用。請儲存於30°C 以下。版本：USPI 092013/ TW01製造廠：Bayer Oy廠　址：Pansiontie 47, 20210 Turku, Finland藥　商：台灣拜耳股份有限公司地　址：台北市信義路五段7號54樓電　話：(02) 8101-1000

表1：避孕研究中使用小蜜者所通報的出血模式(以90天的參考期分組)小蜜

閉經1

很少出血2

經常出血3

長時間出血4

不規則出血5

第1段90天N=1,531

<1%8%31%59%42%

第2段90天N=1,475

3%19%12%17%28%

第1年結束時N=1,329

6%20%8%9%23%

第3年結束時N=90312%22%4%3%-6

1 定義為受試者在90天參考期中全程未出現出血/點狀出血2 定義為受試者在90天參考期中出現1或2次出血/點狀出血3 定義為受試者在90天參考期中出現超過5次出血/點狀出血4 定義為受試者在90天參考期中出現的出血/點狀出血持續超過14天。長時間出血的受試者可能也會納入其他分類之一

(閉經除外)5 定義為受試者出現3至5次出血/點狀出血，而且至少14天未出現出血/點狀出血的間隔少於3段6 第3年結束時的不規則出血結果因人為因素而特別升高(46%)，因為受試者選擇取出裝置的時間與完整的90天參考期不一致。前一段90天參考期的結果(17%)可視為接近第3年結束時、一項較有意義的發生率指標。表2：每28天等效週期的出血及點狀出血平均天數28天等效週期

治療天數

出血天數點狀出血天數

週期1N=1,588

1–28

週期4N=1,53585–112

週期7N=1,468169–196

週期13N=1,345337–364

週期39N=781

1065–1092平均值

7.39.2

標準差5.66.1

平均值3.54.8

標準差3.44.4

平均值2.83.8

標準差3.13.6

平均值2.13.3

標準差2.73.1

平均值1.42.7

標準差2.12.7

MR

表3：依照器官系統分類標準，臨床試驗中小蜜使用者發生率至少為1%的不良反應器官系統分類

生殖系統及乳房異常

胃腸消化系統異常

皮膚及皮下組織異常

神經系統異常

精神異常

不良反應女陰陰道炎卵巢囊腫a

經痛出血量增加b

乳房疼痛/不適生殖器分泌物裝置脫落(全部或部分)上生殖道感染腹部疼痛/骨盆疼痛噁心痤瘡/皮脂溢出禿髮頭痛偏頭痛抑鬱/情緒低落

發生率(%) (N=1,672)20.213.28.67.8

5.3/3.34.23.21.4

12.7/6.25.5

13.6/1.41.212.42.3

3.8/0.5a 當卵巢囊腫符合以下條件時，即歸為不良事件：屬於異常、沒有功能的囊腫，及/或超音波檢查時直徑超過3 cmb 並非所有出血模式的改變都會計入不良反應 。

圖10：小蜜

圖11：插入裝置圖解

兩側刻度

粉紅色凸緣

直徑3.8 mm的插入管

標記 粉紅色滑鈕

把手及內藏的細線

O

OH

HC CH

敗血性流產

繼續妊娠

長期影響及先天性異常

骨盆腔發炎(Pelvic inflammatory disease，簡稱PID)

禁忌症(4)][請參考

放線菌症

[請參考禁忌症(4)]

[請參考禁忌症(4)]

[請參考警告及注意事項(5.6, 5.7)]

[請參考警告及注意事項(5.1)][請參考警告及注意事項(5.2)]

[請參考警告及注意事項(5.3)][請參考警告及注意事項(5.4)]

[請參考警告及注意事項(5.5)][請參考警告及注意事項(5.6)][請參考警告及注意事項(5.7)]

[請參考警告及注意事項(5.8)]

[請參考警告及注意事項(5.5)]

[請參考禁忌症(4)及警告及注意事項(5.1, 5.2。)]

[請參考警告及注意事項(5.6)。]

[請參考禁忌症(4)]

體內吸收

分布

代謝

排泄

特定群體

藥物交互作用

[請參考警告及注意事項(5.9)。]

[請參考藥物交互作用(7)]