HERENCIA MULTIFACTORIAL

Dra. Alejandra TapiéAsistente Dpto. de Genética

Facultad de Medicina

�Enfermedades que muestran agrupación familiar

�No siguen patrón de herencia mendeliana�Teoría: interacción entre muchos factores:

genéticos y ambientales �Enfermedades frecuentes

Enfermedades con herencia MF

Malformaciones congénitas

� Labio leporino/fisura palatina

� Luxación congénita de cadera

� Cardiopatías congénitas� Defectos del tubo neural� Estenosis pilórica

Enfermedades del adulto

� Diabetes mellitus� Epilepsia� Hipertensión� Obesidad � Cardiopatía isquémica� Esquizofrenia� Cáncer

GENÉTICA CUANTITATIVA

�Rasgos cuantitativos son parámetros bioquímicos o fisiológicos identificables

�Ejemplos: presión sanguínea, colesterol plasmático, talla, IMC

�Varias características humanas muestran una distribución normal continua

DISTRIBUCIÓN NORMAL

POLIGENES

1 locus 2 alelos a y bFenotipo continuo 3 grupos: aa - alto

ab/ba - mediobb - bajo

2 loci 2 alelosFenotipo continuo5 grupos: aaaa - 4 alto

aaab - 3 alto 1 bajoaabb - 2 alto 2 bajoabbb - 1 alto 3 bajobbbb - 4 bajo

Regresión a la media

�Los hijos tienden a tener, en promedio, fenotipos menos extremos que los padres

� Los familiares comparten algunos pero no todos los determinantes genéticos de un carácter

�Existen influencias del ambiente

Ejemplo: la altura

100%genético

100%ambiental

diabetes Tipo 1

Fibrosis quística

Pierna rota

Determinación genética

NormalesNormales

• Estatura

• Peso

• Color de

piel

• CI`?

PatologíasPatologías

• Enfermedades comunes de la edad adulta:

HTA, Diabetes, Dislipemias,

Arteriosclerosis, Obesidad.

• Enfermedades Autoinmunes

• Asma

• Patologías Psiquiátricas

• Cáncer

• Susceptibilidad a infecciones

• Malformaciones congénitas simples

Rasgos multifactoriales en el hombre

Malformaciones congénitas

�Cardiopatías congénitas�Defectos del tubo neural�Labio leporino y fisura palatina�Estenosis pilórica�Polidactilia

Defectos del tubo neural

�Factores ambientales: déficit de ácido fólico

�Factores genéticos: mutación en MTHFR- La más frecuente C677T - Individuos homocigotos para la mutación (TT) tienen baja actividad enzimática- Mutación es frecuente: tasa de TT 5 a 15%

Efecto umbral

�Malformaciones congénitas: 2 fenotipos diferentes sobre la base de una variación continua

Patologías con diferentes umbrales en los 2 sexos

� Estenosis pilórica: varonesProporción hombres/mujeres: 5 a 1

� Luxación congénita de cadera: niñasProporción mujeres/hombres: 6 a 1

Estenosis pilórica en descendientes de paciente índice

FAMILIARES RIESGO MULTIPLO DE RIESGO POBLACIONAL

Hijos de varones 1/18 24

Hijas de varones 1/42 11

Hijos de mujeres 1/5 70

Hijas de mujeres 1/14 40

Un modelo de las enfermedades complejas

Detección de genes asociados a enfermedades complejas

� Formas monogénicas de la enfermedad� Estudios de selección� Correlación entre ciertos loci polimórficos y la

enfermedad1. Estudios de ligamiento no paramétrico2. Estudios de asociación:

� Genes candidatos:

Fisiopatología

Modelos animalesCandidatos posicionales

� Genome Wide Association Studies

Formas monogénicas o MF de una misma enfermedad:

� Malformaciones sindrómicas (mutaciones puntuales o cromosomopatías) vs malformaciones simples

� Cáncer de mama- formas familiares por mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2, p53.

� Enfermedad de Alzheimer- formas monogénicas AD de inicio temprano por mutaciones en genes de presenilinas yAPP.

- formas MF de inicio tardío y en general esporádicas, un factor claro riesgo está dadopor el alelo E4 del gene de la ApoE.

� Enfermedad de Parkinson

� HTA

� Obesidad

� Diabetes tipo I y Maturity-onset diabetes of youth (MODY)- mutaciones en gen de Glucokinasa y FT diferenciación de la célula beta

� Hipercolesterolemia Familiar e Hipercolesterolemias multifactoriales

Estudios de mellizos

� Gemelos idénticos o monocigóticos: mismo genotipo (mismo ambiente)

� Gemelos fraternos o dicigóticos del mismo sexo: comparten 50% del genotipo

� Heredabilidad (h2): proporción de la variación fenotípica total de una condición que se debe a la variación genética

Enfermedad h2

Esquizofrenia 85

Asma 80

Labio leporino 76

Estenosis pilórica

75

HTA esencial 62

CORRELACIÓN

� Medición del grado de semejanza o relación entre dos parámetros variables

� Tendencia de que los valores de una medida sea más parecida entre los familiares que entre la población general

� Cuanto más cercano el grado de parentesco, más probable que se compartan más alelos en los loci que determinan un rasgo cuantitativo

� La correlación está también influenciada por factores ambientales

� GRADOS PARENTESCO

Primer grado 1/2

Segundo grado 1/4

Tercer grado 1/8

Indice de correlación

Parentesco Correlación teórica

Correlación observada

Gemelos MC 1.0 0.9

Gemelos DC 0.5 0.58

Hermanos 0.5 0.5

Polimorfismos genéticos asociados a enfermedad arteriosclerótica

30.5%38.9%

43.5%

66.7%

100.0%

0.0%

10.0%

20.0%

30.0%

40.0%

50.0%

60.0%

70.0%

80.0%

90.0%

100.0%

% con

arteriosclerosis

0 1 2 3 4

Genotipos de riesgo

Arteriosclerosis y fenotipos de riesgo

Interacción genoma - ambiente

Lancet 2001; 358: 115–19

APOE Y TABAQUISMO

Circulation 2000; 101(12):1366-1371.

Grasas saturadas

Más calorías

Azúcares refinados

Más sodio

Sedentarismo

Stress

Más longevos

• Riesgo empírico para familiares de primer grado: raíz cuadrada

de la frecuencia en la población general

•Riesgo de recurrencia empírico para familiares del mismo grado

de parentesco (es un promedio de la población y no se aplica

necesariamente a cada familia) y decae grandemente para

familiares de segundo y tercer grado

• Relación entre severidad y riesgo de recurrencia: ya que una

expresión fenotípica más severa estará asociada con una mayor

susceptibilidad (ej. hermanos de pacientes con labio leporino con

paladar hendido bilateral).

Asesoramiento genético en MF

•Cuando una enfermedad es mas frecuente en un sexo, los familiares

en primer grado de la descendencia de individuos afectados del sexo

que es menos frecuentemente afectado tienen un riesgo relativo

mayor (ej. Enfermedad Coronaria en hijos de mujeres con infarto

precoz).

• Otros factores que aumentan el riesgo de recurrencia son otros dos

elementos que contribuyen a aumentar la “carga génica”: la presencia

de más de un familiar afectado y consanguinidad entre los padres;

respecto a esto se puede diferenciar de la herencia AR en que en estas

el riesgo de recurrencia es 1/4, sean o no los padres consanguíneos.

• Si bien se da este aumento en el riesgo a medida que hay más

familiares afectados, el riesgo nunca llega al 100% (como si puede

suceder en patologías monogénicas según el genotipo de los padres).

Asesoramiento genético en MF

Estratificación de riesgo basada en historia familiar

Genética conductual

� Existen influencias genéticas y ambientales que se evidencian y aplican a las características de la personalidad y a enfermedades psiquiátricas

� Los efectos de los factores genéticos son probabilísticos y no deterministas

� Los efectos de los factores genéticos y ambientales son interactivos, y no solamente aditivos

� Un mismo polimorfismo puede ser de riesgo o protector en diferentes circunstancias

� Cada individuo tiene una forma diferente de reaccionar a las influencias ambientales

Genetics and

Mental

Disorders. Report of the National Institute of

Mental Health'sGenetics Workgroup, 1997

Riesgo relativo: λλλλ

Es la relación entre

el riesgo relativo

de un familiar de

un enfermo y el

riesgo poblacional

de esa enfermedad