Retículo endoplásmico rugoso; endosomas tempranos y tardíos; endocitosis y exocitosis
Enfermedad ósea vinculada al Trasplante de órganos...•Control de la fosfatemia en estadios...
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Enfermedad ósea vinculada al Trasplante de órganos
Luisa Plantalech Sección Osteopatías Metabólicas
Servicio de Endocrinología Hospital Italiano de Buenos Aires
Enfermedades óseas
• Osteoporosis
• Osteonecrosis
• Osteomalacia
Osteoporosis Prevalencia de Fracturas
Tipo de Tipo de TxTx PrevalenciaPrevalencia Fx vertebralFx vertebral Fx no vert.Fx no vert.
CardíacoCardíaco 2222--35%35% ++++++++ ++
PulmonarPulmonar 43%43% ++++++++ ++
HepáticoHepático 2929--47%47% ++++++++ ++
M.OM.O 5%5% ++++++ ++++
Renal Renal 33--29%29% ++ ++++++++
Factores que favorecen la osteoporosis post transplante
• Enfermedad ósea pre-existente
• Drogas inmunosupresoras
• Inmovilización
• Re-transplante
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
T score >-1
T score >- 2.5 < -1
T score <-2.5
años
Probabilidad de padecer fracturas
Fx vertebrales post TX según DMO pre TX
Leidig-Bruckner 2001 , Lancet
DROGAS INMUNOSUPRESORAS
Inducen Pérdida Osea
• Cisclosporina
• Tacrolimus
• Corticoides
No Inducen Pérdida Osea
• Rapamicina *
• Azatioprina
• Micofenolato Mofetil
* Inhibe in vitro la osteoclastogenesis Westenfeld R, Nephrol , Dial, Transp 2011
Ciclosporina A y Tacrolimus
• Acción vía calcineurina
• Inhibe la actividad de los linfocitos T
• Acción directa sobre los genes expresados por calcineurina en los osteoclastos
• Disminuye el 1,25(OH)2D3.
• Incrementa la PTH (HPT)
• Incrementa el remodelado óseo
• Disminuye la función renal.
-8
-6
-4
-2
0
2
4
6
8
10
Monegal et al Calcif Tissue Int,
2001
Lumbar Lumbar DMODMO (%)(%)
months 0 6 12 24
FK506
CyA
Acción ósea de ciclosporina y tacrolimus Acción ósea de ciclosporina y tacrolimus
Ciclosporinas
• Trabajos controvertidos informan que la monoterapia con ciclosporina NO induce pérdida ósea y que esta es debida a la asociación con corticoides.
• Sin embargo la CyA promueve caída del filtrado glomerular e HPT ?
GLUCOCORTICOIDES GLUCOCORTICOIDES
• Hormonas gonadales.
• Absorción intestinal de calcio.
• Metabolismo de la vitamina D
• Excreción renal de calcio y fósforo.
• Metabolismo óseo.
• Músculo.
J. Compston :Nat Rev Rheumatol 2010, 6, 82-88
Mecanismos de pérdida ósea por GLUCOCORTICOIDES
GLUCOCORTICOIDES
RESORPCION
PERDIDA NETA
FORMACION
ADRENAL & TESTIS
AndrogenOs
© American Society for Bone and Mineral Research Contributed by Philip Sambrook
ESTROGENOS
Corticoides y Metabolismo Mineral
Absorción intestinal de calcio
– Disminución del flujo de calcio desde la mucosa a la serosa. Parcialmente revertido por vitamina D.
–Pérdida renal de calcio
– Disminuye el transporte renal de calcio
Osteoporosis Inducida por Glucocorticoides
Fase rápida
• 12% pérdida ósea/anual (primeros meses) • Incremento de la
actividad de los osteoclastos
• Disminución de la apoptosis de los osteoclastos pre-existentes
Fase lenta
• 2-5 % pérdida ósea anual (muchos años)
• Disminución de la actividad osteoblastica
• Aumento de la apoptosis de los osteoblastos
TERESITA BELLIDOTERESITA BELLIDO
Correlato bioquímico
Fase rápidaFase rápida Fase lentaFase lenta
CalcemiaCalcemia N o NN o N N oN o
CalciuriaCalciuria
NN--TxTx N o N o
FAOFAO
Enfermedad ósea postEnfermedad ósea post--Transplante hepáticoTransplante hepático
Evolución de la DMO lumbar post-transplante hepático.
Evolución de la DMO lumbar post-transplante hepático.
M.Porayko et al. . 1991.
Porcentajes de fx de acuerdo a la etiología de la enfermedad hepática
EastellEastell
PoraykoPorayko
ArnoldArnold
NavasaNavasa
6565
3737
5555
4040
COLESTASISCOLESTASIS
--
--
4040
2020
ALCOHOLALCOHOL
--
44
2020
2121
HEPATITIS/HEPATITIS/ MISCELANEMISCELANEASAS
ETIOLOGETIOLOGIAIA
Prevalencia de fracturas
HaagsmaHaagsma, 1988, 1988
PoraykoPorayko, 1991, 1991
EastellEastell, 1991*, 1991*
McDonald, 1991**McDonald, 1991**
ArnoldArnold, 1992, 1992
MeysMeys, 1994, 1994
NavasaNavasa, 1994, 1994
HussainiHussaini, 1999**, 1999**
Ramsey, 1999**Ramsey, 1999**
2626
146146
2020
3535
4343
3131
9191
5656
4949
3838
2222
6565
1717
3131
2929
2424
1111
1010
n casesn cases
% fractur% fracturaass
* PBC patients; ** only symptomatic
Tx hepático factores de riesgo pre tx
1-Enfermedad colestásica
3- Postmenopausia
4- Edad avanzada
5- Baja masa osea
6- Presencia de fx vertebrales
Nuria Guañabens/2002
PTH and femoral BMD after liver transplantation PTH and femoral BMD after liver transplantation
0
20
40
60
80
100
120
-20 -10 0 10 20
Femoral neck BMD (% change after 3 ys)
PTH 3 ys after LT (pg/ml)
R=0.57
P<0.01
months
ngng/ml/ml pgpg/ml/ml
** **
**
**
**
**
**
**
**
Monegal et al. Osteoporos Int 2001 CLÍNICCLÍNIC BARCELONA
RX del raquis dorsal y lumbar
• Evaluacion de 20 pacientes (5 con fx vertebrales previas)
• Medición semi cuantitativa (Genant et al.) - G0: Normal - G1: 20-25% reducción de altura vertebral - G2: 25-40% - G3: >40%
• Score RX: PostOLT - PreOLT .
Score de RX
1,2 2,2
* P<0,0084
35% DE LOS PACIENTES
Russo Picasso MF 2001
PTH según fracturas vertebrales
* P <0,001
*
Russo Picasso MF 2001
Cambios de la DMO del Raquis Lumbar
Oral APD
-12,5
-10
-7,5
-5
-2,5
0
2,5
5
7,5
10
12,5
% c
amb
ios
RL
IV APD
Vit D+Ca
Cambios a los 3 mesesCambios a los 3 meses
* * APD vs APD vs ControlsControls p< 0.007p< 0.007 ** ** IV APD vs IV APD vs ControlsControls p<0.003p<0.003
Cambios a los 12 mesesCambios a los 12 meses
*** *** IV APD vs IV APD vs ControlsControls p< 0.04p< 0.04
**
*
***
X ± SDM
3 meses
12 meses
Russo Picasso MF 2001
Cambios de la DMO del Fémur Proximal
-40
-30
-20
-10
0
10
20
30
IV APD
Vit D+Ca
APD
X ± SDM
3 meses
12 meses
Russo Picasso MF 2001
• ZOLEDRONATO
• TX HEPATICO
• Bronwin et al
• Ann Int Med 2006
Zoledronato vs PBO 7día post Tx hepático Calcio 600 mg+ D2 1000 Ui /día 62 pacientes
DMO RL
DMO CF
DMO FT
DMO y tratamiento pos t TX cardíaco y hepático con ALN vs ZOL
E Shane , JCEM 2012, 97(12) 4481-90
Tx Hepático tratamientos pérdida de masa ósea
Autor (n) Tratamiento Control Resultados
Homman 2002 (36) Ibn 2mg iv c/3m
Ca y D Ca 1000 + D 1000
Dim de pérdida a los 12 m con IBN
Nincovick 2002 (99) Pami 60 mg IV pre Tx No treatment Dmo = ambos grupos
Crawford 2006 (62) ZLd 4 mg o,1,3,6,9 +
Ca y D Pbo + Ca 600+ D
1000 ZLD dism pérdida
DMO
Pennisi 2007 (85) Pami 30 IV cada 3 m
post TX Ca+D Ca 1000+D 800
Pami efecto+ en RL solamente
Tx de intestino
DMO en pacientes con TX de intestino Pre y post tratamiento
Resnick et al ,2010, Am J Of Transplatation
70 pacientes con una DMO 24 pacientes en seguimiento con 2 DMO
OSTEOPOROSIS EN PACIENTES CON TRANSPLANTE
RENAL
82 paciente con ERC en estadío pre dialítico – 23 pacientes con FX
Factores de riesgo de Fx en pacientes con ERC en estadio pre-dialítico
Nickolas T et al 2011, J Am Soc Nephrol 22: 1560-1572
Osteoporosis: Factores Predisponentes
Vinculados a la enfermedad
• Hiperparatiroidismo
• Drogas inmunosupresoras
• Rechazo del injerto
• Retransplante
• Intercurrencias
• Diabetes
Generales
• Géneticos.
• Hipogonadismo
• Hábitos higienico-dietéticos.
• Sedentarismo.
• Enfermedades asociadas
Estatus funcional de las paratiroides en pacientes con tx renal
Dr. Guelman
PREVALENCE OF LOW BONE MASS (Z-Score lower than -2)
Dr. Guelman
BMD ACCORDING KIND OF TRANSPLANT
-3,5
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1 ULTRADISTAL RADIUS MIDSHAFT RADIUS TROCHANTER
LIVE CADAVERIC
p<0,01 p=0,06 p<0,05
Z-Sc
ore
Dr. Guelman
FRACTURA OSEAS
• PREVALENCIA 7-20%
• INCIDENCIA 3-4% AÑO
• PREVALENCIA DE FX A
LOS 6-7 años DEL TX RENAL 19.1%
• TX RENO-PANCREATICO TASA DE FX 12% ANUAL
RAMSEY RAMSEY ––GOLDMAN R J BONE MIN GOLDMAN R J BONE MIN RES 1999RES 1999 O’SHAUGHNESSY EA TRANPLANT 2002O’SHAUGHNESSY EA TRANPLANT 2002
Fracturas de cadera en pacientes en hemodiálisis y post tx renal
• RIESGO RELATIVO -PACIENTES EN HD
4.44 vs POBLACIÓN GENERAL Alem et al KI 58:396, 2000
• RIESGO RELATIVO EN PACIENTES TRANSPLANTADOS
1.44 vs PACIENTES EN HD
Ball et al JASN 12 : 925 A , 2001
ECSW= Early Corticoid with drawal CSBI= Corticoid based Immnuno supressión
Fracturas post TX renal según régimen de corticoides
Nikkell et al Am J Transpl 2012
31%
Factores de riesgo de Fx post Tx renal
Nikkel et al Am J Transpl 2012
US RENAL DATA BASE 77430 pn con 1° Tx renal
Riesgo de fractura de cadera en IRC
Ajustada RR (95%CI) P
Edad (décadas) 1.55 (1.47-1.64) <0.001
55-70 a 3.27 (2.47- 5.6)
Sexo (F vs M) 1.64 (1.44-1.86) <0.001
Nefropatía diabética 2.96 (2.61-3.36) <0.001
Tiempo de diálisis previo lista TX 1.02 (1.02-1.03) <0.001 <3 meses referencia 3-12 meses 1.32 (1.11-1.56) <0.001 > 12 meses 1.91 (1.60-2.26) <0.001
Transplante 1.34 (1.12-1.61) 0.002
Adrianne M. Ball, JAMA, vol288,n23; dec 2002
Tratamiento
• Pre tratar la Osteodistrofia Renal
– Hueso Adinámico
– HPT 2º
– Osteomalacia
• Prevenir la pérdida rápida
• Tratar la pérdida crónica
Osteoporosis Post-Transplante Renal Tratamiento
Generales
• Dosis mínimas de corticoides. Suspensión?
• Tipo de corticoides (¿deflazacort?)
• Ciclosporina vs Sirolimus?
• Corrección del Hiperparatiroidismo
Especifico-óseo:
• Calcitriol/calcidiol
• Etidronato(Arlen)
• Alendronato (Kovac)
• Pamidronato IV (Fan)
• Clodronato(Grotz)
• Calcitonina(Grotz)
• Zoledronato (El Asroudy)
• Ibandronato (Grotz)
Tx renal: estudio de HrpQCT y DMO areal en pacientes con rápida suspensión de corticoides
HRpQCT DMO areal
RL
FT
RM RUD
Ct A Tb A
Ct D Tb D
Tb D Tb N
Iyer et al J Am Soc Nephrol: 2014 25 (6) : 1331-41
Prevención de la pérdida ósea
Ibandronato post Tx renal DMO Raquis lumbar y Cuello Femoral
% DMO L2-L4 % DMO CF
Grotz W, J Am Soc Nephrol, 2001
Tratamiento con ale o calcitriol en pacientes con TX RENAL DE LARGA DATA
Jeffery JR et al Transplantation 2003
N: 117
Tratamiento con Calcio y Vitamina D o análogos
Autores Autores Tratamiento Tratamiento Respuesta Respuesta
Talalaj y colTalalaj y col Calcidiol+CaCalcidiol+Ca DMO RL y CFDMO RL y CF
De Sevaux y colDe Sevaux y col αα--calcidiol+ Cacalcidiol+ Ca pérdida óseapérdida ósea
El Azondy y colEl Azondy y col αα--calcidiol+ Cacalcidiol+ Ca pérdida óseapérdida ósea
Torres y colTorres y col Calcitriol interm+CaCalcitriol interm+Ca pérdida óseapérdida ósea
JosephsonJosephson y col y col Ca / Ca+ CalcitriolCa / Ca+ Calcitriol DMO RL y RaDMO RL y Ra
Bifosfonatos
Autor Autor nn Tiempo Tiempo mesesmeses
DMO DMO cambios cambios
++ Fx Fx TratamientoTratamiento
Fan Fan
et al et al 2626 48m48m CFCF NDND
PamiPami 0.5/kgTx+1m0.5/kgTx+1m
Coco et alCoco et al 7171 12m12m RLRL NDND PamiPami 60 TX60 TX
Y 30 mg1/2/3/6 Y 30 mg1/2/3/6 mesesmeses
GrotzGrotz et alet al 8080 12m12m RL y CFRL y CF FxFx
vertvert Iban 1mg pre Iban 1mg pre TxTx 2mg 2/3/6/9m2mg 2/3/6/9m
Haas et alHaas et al 2020 6m6m RL y CFRL y CF NDND ZoleZole 4 mg c/3m x 4 mg c/3m x 2 dosis2 dosis
Recomendaciones para evitar la perdida ósea precoz
• Pre Tx corregir HPT uremico
• Habitos sanos y ejercicios
• Corticoides los menos deletereos
• Control de la fosfatemia en estadios tempranos
• Calcio y D
• Control de 25OHD
• BP en pacientes con mayor riesgo de fracturas.
The Cochrane colaboration 2007
Osteoporosis establecida sin fracturas
• Calcio 500 mg/dia
• Vitamina D
– Colecalciferol o ergocaliferol dosis 400-800 UI/dia
– Calcitriol 0.25-0.5 ug/dia.
En ausencia de respuesta en DMO intentar BPEn ausencia de respuesta en DMO intentar BP
Guia para uso racional de bifosfonatos ALN -RIS
• En pacientes con osteoporosis grave con FRACTURAS
• Tiempo limitado (1 año) Y REEVALUAR
• Asociado a calcio y vitamina D
– CALCIO 500 MG/DIA
– CALCITRIOL 0.25-0.5 UG/DIA
– VITAMINA D 400-800 UI/DIA
OSTEOPOROSIS EN TRANSPLANTE CARDIACO
Factores de riesgo de osteoporosis pre tx cardíaco
• EDAD
• INACTIVIDAD FISICA
• TABAQUISMO
• ALCOHOLISMO
• DIURETICOS DE ASA
• HIPOGONADISMO
• HIPOVITAMINOSIS D
Falla Cardíaca es un factor de riesgo de FX por OPO independiente de la clínica y la DMO
Canadá Manitoba, Población = 45509 pn > 50 años con DMO Seguimiento 5 años. Fx de riesgo para OPO
Insuficiencia cardíaca , incremento del 30% de fracturas . Es independiente de factores clásicos
Majundar et al, JCEM 2012
Cambios en la DMO Cambios en la DMO luego del luego del TransplanteTransplante CardíacoCardíaco
ShaneShane et al et al J J ClinClin EndocrEndocr and and MetMet 19971997
Tx cardíaco fracturas vertebrales
PREVALENCIA 1996 18%-50% (Negri et al)
• 2001 22%-35% (Leidig et al)
• 2004 14% (Shane et al)
INCIDENCIA DE FRACTURAS 36%
• El 85 % :vertebrales
• La mayoría se producen en los 6-12 meses post transplante.
Tx cardíaco: Pacientes con/sin fracturas vertebrales
Con fracturas Sin fracturas P
Edad (años) 46.1±6.5 48.5±3.1 NS
Raquis lumbar DMO 0.920±0.02 0.853±0.02 NS
Cuello femoral DMO 0.680±0.02 0.791±0.03 0.03
Trocanter DMO 0.573±0.02 0.707±0.03 0.01
Tiempo luego de Tx 50±7.32 29.4±6 0.066
Pir/Cr 91±12.8 58.2±6 0.015
Negri Al, et al; Transplant. Pross, 1996
Tx Cardíaco: DMO según tratamientos con alendronato o calcitriol
E. Shane NEJM 2004
DMO y tratamiento pos t TX cardíaco y hepático con ALN vs ZOL E Shane , JCEM 2012, 97(12) 4481-90
ZOL
ALN
Prevención de Fx vertebrales en pacientes con TX cardíaco mediante IBN IV
Fahrleitner-Pammer et al JBMR 2009
35 varones con TX cardíaco Tratados con GC/CA/MM IBN IV 2 mg cada 3 meses vs PBO Calcio 500mg+ 400 UI D3 DMO / Marcadores/ Rx raquis
PBO e HMM en 3 casos Fahrleitner-Pammer et al JBMR 2009
TRANSPLANTE DE MEDULA OSEA
FACTORES DE RIESGO
PRE TRASPLANTE
• Hipogonadismo secundario
Quimioterapia (alta dosis)
Irradiación corporal Total
Glucocorticoides
• Terapia radiante disminuye Ocitos, Celulas progenitoras de Fibroblastos y osteoblastos
Presencia de OPE 24% y OPO 4%
POST-TRASPLANTE
• Inter-actúan las células progenitoras
• Resorción ósea
• Formación ósea
• Glucocorticoides
• CsA
• Graft vs Host Diseases en células óseas
• Efecto de citoquinas: Ocitos diferenciación OB, fibroblastos
Tx Médula ósea
• Pérdida de masa ósea en el primer año
• Mayor pérdida en DMO fémur proximal
• Pérdida y recuperación de masa ósea en DMO de raquis lumbar
• OSTEONECROSIS : 10-20 % (GC y deficientes cantidad de Ocitos y Oblastos)
Shuttleworth et al , JCEM 2006, 91: 3835-3843
DMO de RL
DMO de CF
DMO de FP
Pamidronato 90 mg/mes vs NO pamidronato + Calcio y calitriol en ambos grupos
En pacientes con Tx de MO
TX DE MEDULA OSEA
TX DE MEDULA OSEA TRATAMIENTO POST-TX
ESTUDIOS CLINICOS
Autor Tratamiento Control Resultados
Tauchmanova 2003
Ris 5mg/ dia Calcio y D
Ca 1000 + D 800
Ris aumento RL y mantiene en FP vs descenso
Tauchmanova 2005
ZLD 4 mg 1,2,3 mes Calcio y D
Ca 500+ D 400
ZLD aum DMO RL y FP
Kananen 2005
Pami 60 mg iv 1,2,3,6,9 Ca /D/E o T
Ca 1000+ D 800+ EoT
RL dismin pérdida en trat con Pami. No cambios FP
Grigg , 2006
Pami 90 IV /mes x 12 +Ca y Calcitriol
Ca 1000 + calcitriol 0,25
Dismperdida en pami trat
Trasplante de pulmón
Factores que favorecen OPO pre TX
• Hipoxia
• Hipercapnia
• Tabaquismo
• Glucocorticoides
• Bajo IMC
• 61% con OPO
• Relación de baja DMO con Insuf respiratoria
• Fibrosis quística…..
• Insuficiencia pancreática
• Deficiencia de Vitamina D
• Mala absorción de calcio
• Hipogonadismo
Post Tx
• Tasa de périda ósea = 2% Raquis, 5% CF
• Tasa de Fractura = 18-37% al año
• OPO= 73%
• Tratamiento efectuado
• Pamidronato IV (previene )
Aris et al 2000
Cahill et al 2001
ALN + Ejercicio contra-resistencia en pacientes con Tx pulmonar
Braith and col J Heart Lung Transplant; 68(2) 220-227, 2007
P < 0.05
Aln + Ej aumento 10,8% vs pre Tx
Prevención de fracturas luego del trasplante de órganos
sólidos
Prevención de Fx luego de Tx de órganos sólidos (meta-análisis) Stein E- Shane E 2011, JCEM 96: 3457-3465
Efecto de BF /Ca/ análogos de Vit D en n° de pacientes con Fx y n° de Fx vertebrales
780 Tx renal, pulmonar, cardíaco, hepático; 134 Fx registradas. Tto dism 50% pacientes con Fx , dismin 76% fx vertebrales
Tratamiento osteoporosis post-Tx de órganos
HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO • CALCIO Y VITAMINA D
ANTI RESORTIVOS
• BISFOSFONATOS
• CALCITONINA
HORMONOTERAPIA DE REEMPLAZO • ESTROGENOS/PROGESTAGENOS
• TESTOSTERONA
Osteonecrosis
• Interrupción del flujo sanguíneo
• Zonas de necrosis trabecular y médula ósea que incluye el platillo subcondral
• Según las series se objetiva en los primeros 3 años del post-transplante. Riesgo hasta 6 años.
• Afecta: cabeza y cóndilo femorales, tibia distal, talón, cabeza y extremo distal del húmero, cúbito.
Dr. Muscolo
Osteonecrosis en tx de órganos
• Incidencia 5 to 29%
• Menor incidencia con inmunosup no GC : 1%
• Tratamiento prolongado con corticoides y otros inmunosupresores
• Gravedad de HPT pre transplante
Tratamiento de la Osteonecrosis
• Descompresión de la médula ósea
• Artoscopía, remodelación /perforaciones
• Injerto óseo y musculares
• Osteotomías
• Transplantes osteo-articulares
• Artrodesis
• Artroplastías totales
• BIFOSFONATOS IV
Conclusiones I
• Enfermedades oseas vinculada al transplante de órganos:
• Frecuente osteoporosis
• Menos frecuente osteonecrosis
• Raras osteomalacia
Conclusiones II
Predispone a la osteoporosis • Baja masa ósea
• Re-transplante
• Rechazos agudos
• Dosis acumulativa de corticoides
• Hipogonadismo
• Estado nutricional
• HIPERPARATIROIDISMO
CONCLUSIONES III
• TRATAMIENTO DE OSTEOPOROSIS
• IDEAL PRE TRANSPLANTE
• CORREGIR EL HIPERPARATIROIDISMO POST TX
(CALCIO Y VITAMINA D)
• BISFOSFONATOS
• ESTROGENOS/TESTOSTERONA
CONCLUSIONES IV
OSTEONECROSIS
• VINCULADA A LAS DOSIS DE CORTICOIDES
• HIPERPARATIROIDISMO
• TRATAMIENTO SEGÚN TECNICAS ORTOPEDICAS CLASICAS
• ¿BISFOSFONATOS?