Enfermedad reumática asociada a la enfermedad gastrointestinal y hepática¿Complicación, enfermedad compleja u

otra enfermedad?

5o Congreso Argentino de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición

Pediátricas

Dra. Carmen L. De Cuntocarmen.decunto@hospitalitaliano.org.ar

Desde dónde se vea al paciente

¿Quién tiene la clave?

Mayor conocimiento de la fisiopatogenia de los mecanismos inflamatorios

Avances en los estudios genéticos

Hígado

enf. hepática autoinmune

daño hepático secundario

daño vascular

hepatotoxicidad

Intestino

enf. inflamatoria intestinal

daño vascular

toxicidad por fármacos

Enfermedad reumática asociada a ...

Enfermedad hepática autoinmune y manifestaciones reumáticas

“Autoinmunidad compartida”Czaja A. Curr Opin Rheumatol 2007

Más del 30% de los pacientes con hepatitis autoinmune tiene manifestacionesreumáticas

El 25% de los pacientes con enf. reumáticas tiene disfunción hepática

Autoanticuerpos: ANA, ANCA p, ASMAFR, anti Ro, anti La, antihistonas,anticardiolipinas (39%), anti CCP, etc.

Enfermedades reumáticas concurrentes con compromiso hepático

Síndrome de SjögrenSíndrome antifosfolipídicoEsclerodermia sistémica

Artritis reumatoideaArtritis idiopática juvenil

Enfermedad mixta del tejido conectivo

Lupus eritematoso sistémicoVasculitis (PAN, Behcet, etc.)

Autoanticuerpos antinucleares¿Traductores del lenguaje clínico?

Homogéneo: lupus, AIJ, etc.

Nucleolar: esclerodermia sistémica, etc.

Moteado (fino/grueso): Sjögren, enf. mixta, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, etc.

Anticentrómero:CREST(calcinosis, Raynaud, disfunción esofágica, esclerodactilia, telangiectasias)

Prevalencia de síndromes de superposición de enfermedad hepática y enfermedades reumáticas

Enfermedad Hepatitisautoinmune

Cirrosis biliarprimaria

Colangitisesclerosante

Hepatitisautoinmune

____ 4,2-9% 1,4-49%

Lupus 2,7-20% 2,7-15% 1 caso

Sjögren 6-47% 35-57% 11 casos

Esclerodermiasistémica

11 casos 51,2% 1 caso

Selmi C, et al. Arthritis Research & Therapy 2011

Compromiso hepático en los pacientes con enfermedades reumáticas

•elevación de transaminasas leve a moderada

•hígado graso

•hepatotoxicidad por drogas

•hepatitis autoinmune

•cirrosis biliar primaria

•colangitis esclerosante primaria

•hiperplasia nodular regenerativa

•arteritis hepática

•hepatitis virales

•colangitis

Caso1. Paciente con lupus Niña de 12 años al inicio de la

enfermedad:

poliartritis

rash fotosensible

debilidad muscular

linfopenia

compromiso renal

aumento de enzimas hepáticas y gamma GT (con serología para hepatitis negativa y anticuerpos para hepatitis autoinmune negativos)

Lupus y compromiso hepáticoAbraham S, et al. Ann Rheum Dis. 2004

Hepatomegalia 39% Ictericia 24% Aumento de transaminasas y/o biopsia anormal 21% Biopsias:

esteatosis (12) cirrosis y hepatitis crónica activa (4) granulomas y necrosis centrolobulillar (3) hepatitis crónica persistente y microabscesos (2) hemocromatosis (1), colestasis (1), cirrosis biliar primaria (1),

cambios reactivos inespecíficos (1)

Caso 2. Paciente con síndrome antifosfolipídico

Niña de 6 años al inicio síndrome febril prolongado hepatoesplenomegalia ascitis sin compromiso renal ni cutáneo TGO 152,TGP 119, gamma GT 116 ANA 1/640, anti ADN + anti Ro, La, anti ASMA, anti LKM negativos anticoagulante lúpico +, anticardiolipinas + (Ig G 40) trombosis de la vena suprahepática izq. síndrome de Budd-Chiari

Síndrome antifosfolipídico e hígado

Presencia de anticuerpos anticardiolipinas (Czaja A. Curr Opin Rheumatol 2007) hepatitis autoinmune (39%) hepatitis C crónica (20%) hepatitis B crónica (14%)

Compromiso de la vasculatura intrahepática Síndrome de Budd-Chiari

3% del Registro Internacional de síndrome antifosfolipídico pediátrico(Avcin T, et al. Pediatrics 2008)

Posible papel en la patogénesis de la hiperplasia nodular regenerativa (Abraham S, et al. Ann Rheum Dis 2004)

aumento de enzimas hepáticas signos de hipertensión portal

Caso 3. Paciente con artritis idiopática juvenil sistémica

Niña de 22 meses al inicio, edad actual 19 años Síndrome febril prolongado con fiebre en picos Poliartritis, rash eritematoso y evanescente,

adenomegalias generalizadas Lab: reactantes de fase aguda elevados Sin hepatoesplenomegalia Sin serositis Curso sistémico, en una de las recaídas se

detecta aumento de transaminasas: TGO 403, TGP 778, gamma GT 46, autoanticuerpos negativos

Eco Doppler: leve aumento del tamaño hepático, ecoestructura levemente aumentada en forma difusa compatible con esteatosis

Biopsia hepática en 2003: hígado graso Eco Doppler: último control en 2011, normal

Artritis idiopática juvenil e hígado En formas sistémicas Enfermedad de Still del adulto Por toxicidad por fármacos (AINEs y MTX) Artritis reumatoidea del adulto:

transaminasas elevadas, aumento de gamma GT y fosfatasa alcalina (5-77%)

hallazgos histológicos: congestión hepática, esteatosis, inflamación del tracto portal

menos frecuentemente: cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune y colangitis.

Schlenker C, et al. Clin Liver Dis 2011

El compromiso hepático se correlaciona con la actividad de la enfermedad

Caso 4. Paciente con AIJ con toxicidad por metotrexato

Inicio de la enfermedad a los 20 meses con oligoartritis, FAN +, sin uveitis

Evolución oligoarticular extendida (poli)

Tratamiento: metotrexato 10 mg semanales por vía SC

A los 6 años: TGO 86, TGP 69, gamma GT normal

Después de 1 año de suspensión normalizó las transaminasas

Se reinició MTX por vía oral con transaminasas normales

Hepatotoxicidad en pacientes con enfermedades reumáticas

Medicación Pruebas hepáticasalteradas

Significado clínico

AINEs Leve TGO/TGP Asintomático, resuelve conla suspensión

penicilamina,sulfazalacina

TGO/TGPfosfatasa alcalina

Reacción dehipersensibilidad

leflunomida TGO/TGP Se normalizan a medida quese continua el tratamiento

metotrexato TGO/TGP Potencial fibrosis/cirrosis(rara)

Anti TNF TGO/TGP Reactivación de hepatitis B,hepatitis autoinmune

Schlenker C, et al. Clin Liver Dis 2011

Caso 5. Paciente con síndrome de activación macrofágica (SAM) como forma de presentación de AIJ sistémica

Niña de 16 meses al inicio síndrome febril prolongado (fiebre en picos) rash eritematoso generalizado poliadenopatías hepatoesplenomegalia infiltrados pulmonares bilaterales (neumonía por parvovirus) sin serositis sin artritis (desarrolló artritis un año después) laboratorio: anemia, leucocitosis, plaquetopenia, ERS 8 mm/h,TGO

389, TGP 115, LDH 3.308, TG 556, albúmina 1,9, fibrinógeno 63 (200-400), dímero D 30 (hasta 500), ferritina >5.000 (10-70), TP 42%

médula ósea: hemofagocitosis

Criterios preliminares del síndrome de activación macrofágica secundario a AIJ

Clínicos Compromiso neurológico: irritabilidad, desorientación, letargo, cefalea,

convulsiones y coma. Hemorragia: púrpura, hematomas y sangrado de mucosas. Hepatomegalia: >3 cm debajo del reborde costal.

Laboratorio Descenso de plaquetas (<269 x 109/L) Aumento de aspartato amino transferasa (>59U/L) Descenso de leucocitos (<4.0 x 109/L) Hipofibrinogenemia (<2,5 g/L)

Anatomía patológica Hemofagocitosis (médula ósea, bazo, hígado, ganglios linfáticos)

Davi S, et al. J Rheumatol 2011; 38:764-768

Enfermedades reumáticas e hígado

En resumen...

“Enfermedad” por daño hepático secundario

hepatitis inespecíficaesteatosis

en relación con la actividad inflamatoria

de la enf. de base

Por hepatotoxicidad(fármacos)

ypor reactivación de hepatitis virales

(agentes biológicos)

Enfermedades hepáticas autoinmunes asociadas

hepatitis autoinmunecirrosis biliar primaria

colangitis esclerosante primaria

Por daño vascular

sínd. antifosfolipídicovasculitis

Caso 6. Paciente con enfermedad inflamatoria

intestinal de comienzo temprano Niña de 4 años que comenzó con diarrea con sangre a la tercera semana de

vida Fístula rectovaginal Episodios periódicos de fiebre prolongada y cuadros de sepsis graves con

cultivos negativos. Rash generalizado, dolor abdominal, diarrea, vómitos, inyección conjuntival y

aftas orales Linfadenopatías, esplenomegalia Detención de la curva de crecimiento La niña mejoró con corticoides y etanercept (anti TNF) Se buscaron mutaciones para enf. autoinflamatorias (sínd. febriles períodicos:

déficit de mevalonato kinasa o hiper IgD y para TRAPS) que fueron negativas.

Tres biopsias intestinales, la última: ciego e ileon con hiperplasia nodular, foco de actividad vinculable a úlcera aftoide. Hallazgos vinculables a EII (lesión focal). Colon ascendente, transverso y recto: rectitis inespecífica.

¿Próximas mutaciones a estudiar? Genes que codifican para el receptor de IL10 y para IL10.

Infecciones y autoinmunidad, estudios epidemiológicos

En los países desarrollados más del 40% de los niños presenta enfermedades alérgicas y existe un aumento progresivo de enfermedades autoinmunes (diabetes tipo1, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, lupus, etc.).

Menor exposición a bacterias: Potabilización del agua,

pausteurización de la leche y otros productos, inmunizaciones y uso de antibióticos.

Okada H. et al. Clin Exp Immunol 2010

Hipótesis del intestino o de la deprivación bacterianaLa microbiota comensal modela al sistema inmune.Las bacterias son el estímulo más potente del sistema inmune en un contexto normal, esta activación es a través del sistema de receptores de reconocimiento de patrones (receptores Toll-like)

Ben-Ami Shor D, et al. Clinic Rev Allerg Immunol 2013

Inmunoregulación: activación de T reg

T reg, superhéroes de la naturaleza

Son inhibitorias

CD4+ CD25+FoxP3+ en sangre de cordón de recién nacidos de madres expuestas al “farm effect” (Schaub et al. J Allergy Clin Immunol 2009)

Infección crónica con helmintos se asocia con inducción de T reg y mayor producción de IL-10 (Figueiredo et al. Infect Immun 2010)

Enfermedad inflamatoria intestinal

Formas infantiles ¿síndrome autoinflamatorio monogénico?

Mutaciones que producen falta de función del receptor IL10: IL-10R (OMIM#61148) (OMIM#61567) e IL-10 (OMIM#612381)

IL10 es la citoquina antiinflamatoria más importante

A nivel experimental, la eliminación de las cél.T reguladoras productoras de IL10 desencadena colitis en ratones

Presentación clínica: formas graves en el primer año de vida

Kole A, Maloy K. Curr Top Microbiol Immunol 2014Glocker E, et al. N Engl J Med 2009

Enfermedad inflamatoria intestinal

Interacción entre factores genéticos-inmunidad-ambiente

Enf. Crohn (EC): genes implicados en las vías de reconocimiento microbiano y de la respuesta inmune, como la autofagia

Colitis ulcerosa (CU): genes implicados en la integridad y función de la barrera intestinal

Manifestaciones extraintestinales: artritis (25% de los pacientes) periférica (grandes articulaciones) axial (espondilitis y sacroileitis) HLA B27+

Marcadores inmunológicos: ANCA p en 60-70% de CU y en 15-25% EC

Rabizadeh S, Dubinsky M. Rheum Dis Clin N Am 2013

Muchas graciasTte. Gral. J. D. Perón 4190 - Buenos Aires, ArgentinaTel.: (5411) 4959-0200 - www.hospitalitaliano.org.ar

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