Endometrium Kanserinin Moleküler ve Genetik Sınıflaması ...file.trsgo.org/pdf/2018/6ocak/... ·...
Transcript of Endometrium Kanserinin Moleküler ve Genetik Sınıflaması ...file.trsgo.org/pdf/2018/6ocak/... ·...
Endometrium Kanserinin Moleküler ve Genetik Sınıflaması, Ne Değişti?
Dr. Şevki Göksun Gökulu
Hatay Devlet Hastanesi
Endometrium kanseri
Bokhman Dualistik Sınıflaması
Bokhman JV, Gynecol oncol 1983
Tip1 Endometrium Kanserinde Sinyal Yolakları
Tip 2 Endometrium Kanserinde Sinyal Yolakları
Histolojik Tiplere Göre Moleküler Sınıflama
Morrice P, Lancet 2016
The Cancer Genome Atlas
• n: 373
• Somatik kopya sayısı
n:363 SCNA
• Gen bölgesinde tekrarlayan amplifikasyon / delesyon
Candot C, Nature 2013
TCGA
TCGA Endometrium Kanseri
Morrice P, Lancet 2016
TCGA Sinyal Yolakları
Candot C, Nature 2013
Leiden/ TransPORTEC Moleküler Sınıflaması
• 116 olgu
• TP53 mutasyon testi,
p53 IHC
• Promega MSI analiz sistem MSI
• DNA kalitesi düşük IHC mismatch repair (MMR) protein
– (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2).
• POLE EDM mutasyonları Sanger sekanslama.
• 13 gen analizi
Stelloo E, Mod Pathol. 2015
Leiden/ TransPORTEC Moleküler Sınıflaması
Leiden/ TransPORTEC Moleküler Sınıflaması
ProMisE/ Vancouver Grup Moleküler Sınıflaması
• ProMisE (Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer)
• MMRD (deficient) alt grubu IHC – (MMR) protein: MSH6 ve PMS2
• POLE exonuclease domain mutasyonu – POLE EDM digital PCR
• IHC – p53 normal / null veya missense
mutasyonu; ‘p53wt’ ‘p53abn’,.
Talhouk A, Br J cancer 2015
ProMisE/ Vancouver Grup Moleküler Sınıflaması
L1CAM /STATHMİN
• Stathmin mikrotübül depolirizan proteini, mikrotübül regülatörü, taksan direncini göstermede potansiyel biomarker
• L1 cell adhesion molecule (L1CAM) negatif prognostik marker
– Tip I, evre I endometrial kanser 1021 hasta
• PORTEC 1 ve PORTEC 2 çalışmaları 835 hasta
– L1CAM uzak metastaz için kuvvetli belirteç Murali R, Lancet Oncol 2014 Werner HM, PLoS One 2014 Reyes HD, Gynecol Oncol 2017 Zeimet AG, J Natl Cancer Inst 2013 Bosse T, Eur J Cancer 2014
Estrogen reseptör alfa lenf nodu tutulumu RR: 2.37 % 6,5 ERα + lenf nodu +
ESR1 Mutasyonu
ESR1 mutasyonu BMI < 30 kadınlarda endometrial kanser gelişimi için risk faktörümü ?
• MoMaTEC: Molecular Markers for Treatment of Endometrial Cancer
• 832 hasta
• Düşük risk histoloji, ER+,PR+: % 8 LN
• Yüksek risk histoloji, ER-,PR- : % 23 LN
Epithelial- Mesenchymal Transition (EMT)
Kent C.N. Clin Transl Oncol 2016
Endometrium Kanserinde EMT PI3K /Akt Yolağı
• PI3K/Akt sinyalizasyonu mTOR aktivasyonu hücre büyümesi, proliferasyon, migrasyon ve invazyonu kontrol eder .
• Tip I EK PTEN kaybı (PI3K/Akt yolağını aktive eder), PIK3CA mutasyonu ( p110 subunit kodlar) sıktır.
• Tip II EK PIK3CA amplifikasyonu ve PI3K aktivasyonu • PI3K/Akt BMI-1, Snail ve Slug, aktivasyonu ile EMT
indükler • Snail slug aracılı E-cadherin hücre adezyon
molekülün baskılanması motililite artışı ve hücre polarite kaybı .
Hou X, Oncol Rep. 2014 Salvasen HB, Am Soc Clin Oncol Educ Book ,2013 Grille SJ, Caner RES, 2003
Endometrium Kanserinde EMT PI3K /Akt Yolağı
Kent C.N. Clin Transl Oncol 2016
Endometrium Kanserinde EMT PI3K /Akt Yolağı
• GPER ( GPR30) estrojen ve tamoksifen bağlar.
• 3. estrojen reseptörü
• GPER 7-transmembran G protein-reseptörü (GPCR) intraselüler membranda yer alır.
• GPER ekspresyonu yüksek dereceli invaziv endometrium kanserlerinde artmıştır, sağ kalım düşük.
Petri WK, Obstet Gynecol Int, 2013 Smith HO, Obstet Gynecol, 2007
ENDOMETRİUM KANSERİNDE EMT
Bilky O. et al,Front. Oncol 2017
MicroRNA
• MicroRNA hedef mRNA 3 ‘UTR bağlanarak translasyonu engeller ya da mRNA transkriptini yok eder.
• Küçük non-coding RNA molekülleri transkripsiyon sonrası mRNA translasyonu ve stabilitesini kontrol eder.
• miR-194 ve miR-200c BMI- 1 hedefler ve baskılar, PTEN inhibisyonu engelleyerek endometrium kanserinde epitelyal fenotipin korunmasını sağlar.
• miR-194 seviyeleri ileri evre Tip I endometrium kanserinde erken evre olgulara göre daha düşüktür.
• miR-194 seviyesi yüksek olgularda histolojik tipten bağımsız olarak survey daha iyidir.
Zhai H, Biomarker Res . 2013
MicroRNA
• Transkripsiyon faktörleri ZEB1 ve ZEB2 E-cadherin promoter üzerinden gen ekspresyonu inhibe eder.
• miR-200c, BMI-1, ZEB1 ve ZEB2 faktörlerini inhibe eder.
• Yüksek dereceli andiferansiye endometrium kanserlerinde ZEB1 aşırı ekspresyonu, miR-200c ve E-cadherin kaybı görülür.
• miR-200c tümör migrasyonunda görev alan fibronectin and moesin inhibe eder
Panda H, Reprod Sci. 2012 Romero-pererz L, Mod pathol. 2013 Howe EN, Breast Cancer Res. 2011
Rodriguez-Frexionos V, Curr Oncol rep 2016
• İmmün kontrol noktası düzenleyicisi : programmed cell death 1 (PD1)
• PD1 aracılı immun sistemden kaçış ‘’adaptif rezistans’’
• EK % 80’ni PD1 ve ligand PDL1
• Yüksek mutasyon yükü PD1
• POLE-mutasyonu ,MSI
• Faz 1 çalışması PD1/PDL1 inhibitör (MSI) – CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte
Antigen-4)
– LAG-3 (Lymphocyte Activation Gene-3)
– IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase
Howitt BE, JAMA Oncol 2015
Sonuç
• POLE mutant endometrial kanserler iyi prognozlu.
• TP53 mutasyonu + yüksek kopya sayısı ve POLE mutasyonu izlenmeyen grup da yüksek dereceli endometrial kanser ve metastaz riskinde artış izlenir.
• Entegre klinik patolojik ve moleküler değerlendirme erken evre kanserde risk değerlendirmesine artırır.
• Kopya sayısı yüksek endometrium kanserinde adjuvan tedavinin kemoterapi veya radyoterapi seçiminde prospektif klinik çalışmalar gerekli
• Tedavilere yanıtı değerlendirmek için yeni biomarker çalışmaları gerekli