Endometriosiste Yeni Tedavi Seçenekleri

Prof. Dr. Bülent DuranA.İ.B.Ü Tıp Fak.

Endometriozis• Endometrial gland ve stromanın uterin kavite dışında

yerleşmesidir.

• Reprodüktif çağdaki kadınların %10-15• İnfertil kadınların ise %40-60

• Kronik pelvik ağrı• Dismenore• Disparoni• İnfertilite

1- Gözlem tedavisi

2- Medikal tedavi

3- Cerrahi tedavi

4- Kombine tedavi

Yeni Geliştirilen Ajanlar

Kyama et al.2003

6

GnRH Antagonistleri

• Klasik kompet. Inhibisyon var

• Düşük estrojenik ortam oluşturur

• Klasik GnRH agonistlerinde görülen

-Flare-up etkisi yok -Desensitizasyon yok

– Batzer et al(2006): – “Endometriozis odaklarında regresyon, ağrı hissinde

azalma”– Küpker et al(2002): – “L/S ile tanı konmuş 15 olguda Cetrorelix 3mg/hf , 8 hf sonunda %60 olgunun AFS skorlarında

iyileşme” (non-randomize,olgu sayısı az)

GnRH Antagonistleri (Non-Peptid)

Ketokanazol; İlk bulunan ajanNbi-42902; Tak-013; Faz II çalışmaları devam etmekte.

Aromataz İnhibitörleri

•-Ez’da eutopic EM da ve lezyon bölgelerinde Aromataz aktivitesi gösterilmiştir.( Noble et al. 1996)

•-Ez lezyonlarında aromatazı stimüle eden transkripsiyon faktörleri (steroidogenik faktör 1) bol miktarda exprese edilmektedir;

“Anormal aromataz aktivitesi ve estrojen üretimi (Gurates et al. 2002)”

Aİ Yan Etkileri; Minör: Baş Ağrısı Majör: OSTEOPOROZ Diare

BMD %6.2 (Ca+Alendronat)

BMD değişiklik yok! (Ca+Dvit) BMD %7.7 (Ca+Dvit)

BMD değişiklik yok!

Mousa et al 2007, Obstet Gynecol (Case Report)

“exemestan might be a better choice than other AI’s because it is potentially bone sparing”

Progesteron antagonistleri ve SPRMs

Mifepriston

Azoprsinil-SPRM

Mifepriston (Ru-486)

-Sentetik progesteron türevi

-Direk progesteron reseptörlerine bağlanır

-EM supresyonu yapar

-EM ve lezyonlarda Apopitozu uyarır

*Non-randomize çalışmalarda;

Kettel LM, et al. Treatment of endometriosis with the antiprogesterone mifepristone (RU486). Fertil Steril 1996.Kettel L, et al. Preliminary report on the treatment of endometriosis with low-dose mifepristone (RU 486). Am J Obstet Gynecol 1998.

“Lezyonlarda regresyon,semptomlarda iyileşme”

Glikokortikoid reseptörlerine de antagonistik affinitesi vardır; Yan etki: HİPOADRENAL semptomlar

Onapristone ve ZK 136799

• Potent progesteron antagonistleri• Rat çalışmalarında

– Cerrahi olarak indüklenmiş Endometriozis deneylerinde• %40-60 regresyon

– Persiste eden olgularda• %48-85 büyümeyi inhibe etmiş

• Eutopic endometrium üzerinde etkileri izlenmemiş.

Selective Progesterone Receptor Modulators(SPRMs)-Asoprisnil

-Parsiyel agonist/antagonist etkinlik Potansiyel avantajları; -Düşük estrojenik ortama neden olmaz ve buna bağlı yan etki yok -Reseptörlere diğer antiprogesteron ajanlardan daha spesifik -Glikokortikoid reseptörlere afinitesi düşük.

K. Chwalisz, Fertil Steril 2004;

Treatment of endometriosis with the novel selective progesterone receptor modulator (SPRM) Asoprisnil.

5, 10, 25 mg dozda 3 aylık tedavi; Her 3 grupta da ağrı belirgin derecede azalmış.

Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs)

-Estrojen reseptörleri üzerine parsiyel agonist/antagonist etki

-Postmenopozda ve Meme Ca’da kullanılmaktadırlar

Deneysel çalışmalarda (Harris et al.2005, Human Reprod.)

endometrioz odaklarında %40-75 oranında regresyon gösterilmiştir.

Klinik gözlemsel çalışma yok.

•Matrix Metalloproteazlar;Proliferasyon döneminde artar, Sekresyon fazında progesteron etkisiyle suprese olurlar.•Endometriotik odaklarda MMP 1,2,3,7,9 tipleri bol miktarda eksprese olmaktadır.•“İnvaziv ve destrüktif hastalıklarda da anormal MMP expresyonu tespit edilmektedir.”•Yorum: “Ektopik EM hücreleri MMP aktivasyonundaki persistans sonucu invaziv potansiyel kazanabilirler.”

Matrix Metalloproteaz İnhibitörleri (MMPIs)

Matrix Metalloproteinaz İnhibitörleri (MMPIs)

MMPIs birçok sentetik ve natural tipleri geliştirilmiştir.

Çeşitli Eozis modellerinde (İn-vitro ve İn-vivo) etkili olmasına rağmen insanlarda yapılan çalışmalar henüz yoktur.

İmmünomodülatörler

-Halen araştırma safhasında olan moleküllerdir.

-İnflamatuar cevabı azaltarak etkili oldukları düşünülmekte

-Rodent model çalışmalar var, insan çalışmaları sınırlı

*Pentoxifilin*Loxoribin*TNF-alfa inhibitörleri*IFN-alfa2beta

• Pentoxifylline– Rat modellerinde

endometriotik implantların büyümelerini etkin biçimde baskılamıştır.

Nothnick WB, Am J Reprod Immunol 1994;31:151–162.

– Plasebo Rand. Cont. Trial 60 hastalık hafif orta derecede endometrioziste pentoxifylline (800 mg/gün 12 ay) kullanılmış ama fertiliteyi artırmadığı vurgulanılmıştır.

Balasch J, Hum Reprod 1997;12:2046–2050.

İmmünomodülatörler

İmmünomodülatörler

Loxoribine

-NK hüc. Arttırır; “EM hücrelerin ectopic dokulara implantasyonu engellenebilir”-Rat modellerinde Eozis odaklarını baskılamış

Keenan JA, Williams-Boyce PK, Massey PJ, et al. Regression of endometrial explants in a rat model of endometriosis treated with the immune modulators loroxibine and levamisole. Fertil Steril 1999;72:135-41

İmmünomodülatörler

-İnflamatuar yanıtta yer alır-Aktive lenfositler, makrofajlar, NK hücrelerde üretilir.-EZ olguları periton sıvısında bol miktarda bulunur, Ez şiddetiyle paralellik gösterir.-Hücre kültürlerinde stromal hücrelerin mezotelial hücrelere adheransını arttırdığı gözlemlenmiştir; “Ectopik EM’un periton yüzeyine tutunmasında rolü vardır!.”

TNF-Alfa İnhibitörleri

TNF-alfa’ya yönelik tedavilerde;Hedef dokuda etkisini bloke etmek

etanercept→(enbrel) Romatoid artritte

-Rat, baboon modellerinde etkili oldukları gösterilmiş

İnsanda case report

-Shakiba et al.2006,Human Reprod (Case Report)

35 yaş Para 0, Stage4 Endometriozis + Romatoid Artrit

6 yıl Etanercept tedavisi sonrası L/S’de regresyon yok!

Ancak ilk IVF denemesi ile gebelik +

İmmünomodülatörler

Interferon alfa2bIn-vitro ve in-vivo hayvan çalışmaları olumlu sonuçlara işaret ederken, insan çalışmalarında çelişkili sonuçlar izlenmekteAcien et al. 2002,Fertil Steril;

“L/S sonrası GnRH + intraperitoneal interferon alfa2beta verilen veya verilmeyen 52 olguda rekürrens oranı farklı değil”

Angiogenesis İnhibitörleri

-Angiogenezin implantasyon teorisinde önemli bir yeri vardır.

-Bu grupta kullanılan ilaçlar

antihuman vascular endothelial growth factor-A (HuMV833),

fungus-derived antibiotic TNP-470, Endostatin, and Anginex

Blocking VEGF receptor with an immunopurified antibody (anti-Flk1 antibody)

-Birçok maymun ve nude mouse modellerinde etkili.

“Ancak çalışmalar henüz araştırma düzeyinde ve klinik kullanımdan uzak”

Estrojen Reseptör Beta Agonistleri

• Endometriozis estrojene bağımlı bir hastalıktır. • ER’in iki formu tanımlanmıştır; alfa-beta• ER alfa endometriumun proliferasyonu ile direk ilişkili olduğu

halde ER beta uterus, meme dokusu ve kemik dokusunda inaktiftir.

• Harris HA, Hum Reprod 2005;20:936–941; Nude mice modelinde selektif estrojen reseptör agonisti (ERB-041) % 40- % 75 komplete regresyon yaptığı gösterilmiştir.

• Klinik çalışma henüz yok.

DİENOGEST……

• semisynthetic, steroidal progestogen

• antiandrogenic activity • Selektif progesteron reseptor

agonisti• Özellikle ağrı ile ilişkili NGF

expresyonunu PR-A ve PR-B resp. aracılığıyla ↓

Medikal Tedavi Fertilite Hızlarını Arttırır mı?

• semptomatik odak supresyonu hedeflenen uygulamalarda:

• Kombine Östrojen + Progestogen, • Yalnız progestogen, • Danazol, Fertilite Potansiyelini

GnRH-agonist, Arttırmaz • Gestrinon,• Anti-Progestajen.

• no more than mild pelvic pain, nonsteroidal antiinflammatory drugs over other medical interventions (Grade 2B).

• who also desire contraception, oral contraceptives (Grade 2C)

• Clinicians may consider the use of a vaginal contraceptive ring or a transdermal (estrogen/progestin) patch to reduce endometriosis-associated dysmenorrhea, dyspareunia and chronic pelvic pain (Vercellini, et al., 2010).

• For women who want to avoid the high cost and risk of bone loss associated with GnRH agonists, we suggest treatment with a progestin (Grade 2B).

• Progestins have a more favorable side effect profile than danazol.

• We also suggest surgical intervention for women whose symptoms have failed to resolve or have worsened under medical management (Grade 2C)

• The treatment of infertility associated with endometriosis involves a combination of expectant management, surgery, and assisted reproduction techniques.

• Cerrahi ile (see- and treat) tedavinin özellikle siklik semptomların giderilmesinde etkili.

• Ovaryan endometriomalar drenaj ve koagülasyon yerine eksizyon ile tedavi edilmelidir.

• Bu durumda rekürrens azalır.

• Diet, TNS, Çin tıbbı ve akupunkturun endometriozis tedavisinde yeri yoktur.

• Medikal tedavi tek başına gebelik şansını arttırmaz.

• Erken evre endometrioziste cerrahi tedavi fertiliteyi olumlu etkiler.

• Evre 3, 4 endometrioziste operatif L/S kullanılmalıdır.

• Derin infiltratif endometriozis deneyimli cerrahlar tarafından tedavi edilmelidir.

• Komplikasyon oranları çok yüksektir. • Cerrahiye eş zamanlı olarak hormonal

tedavinin yarar ya da zararı gösterilememiştir. • Kistektomi sonrası rekürrensi azaltmak için

hormonal tedavi eklenebilir.

• Endometriomalar cerrahi olarak çıkarılmadan ovaryan rezerv ve sonuç değerlendirilmelidir.

• Cerrahi eksizyon sonrası hormonal tedavinin fertilite sonuçlarına olumlu katkısı gösterilmemiştir.

• Evre 1, 2 endometrioziste infertil hastalar için IUI gebelik şansını arttırabilir.

• IVF başarı şansı ile ilgili tartışmalı raporlar vardır.

• IVF öncesi 3-6 ay GnRh-agonist tedavisi sonuçlara olumlu etki eder.

• 3 cm den büyük endometriomaların çıkarılması IVF sonuçlarına katkı yapmazken, ağrı semptomlarında faydalıdır.

• Endometriomalar cerrahi çıkarıldıktan sonra IVF öncesi rekürrens riskini azaltmak amacıyla hormonal tedavi düşünülebilir.

• Endometriozis öyküsü olan postmenopozal kadınlarda HRT için tek başına estrojen değil kombine tedavi gereklidir.