Empleo de sulfato de magnesio como adyuvante durante ...
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UNIVERSIDAD DE CASTILLA-LA MANCHA
Facultad de Medicina de Albacete
Departamento de Ciencias Médicas.
MEMORIA DE TESIS DOCTORAL
Empleo de sulfato de magnesio como adyuvante durante
anestesia general, en pacientes ASA I y II: Revisión
sistemática y meta-análisis.
Trabajo presentado por
Dña. Laura Rodríguez Rubio
Directores de Tesis:
Dr. Joaquín Jordán Bueso
Dr. Julián E. Solís García del Pozo
Albacete, 27 de octubre de 2015
Joaquín Jordán Bueso, Profesor titular de Universidad del Área de Conocimiento de
Farmacología del Departamento de Ciencias Médicas de la Universidad de Castilla-La Mancha,
y Julián Eloy Solís García del Pozo, Jefe de Servicio de Medicina Interna del Hospital General de
Villarrobledo.
CERTIFICAN:
Que la presente Tesis Doctoral titulada “Empleo de sulfato de magnesio como adyuvante
durante anestesia general, en pacientes ASA I y II: Revisión sistemática y meta-análisis”
constituye el trabajo de investigación realizado bajo nuestra dirección en el grupo de
Neurofarmacología de la Facultad de Medicina de Albacete por Dña. Laura Rodríguez Rubio.
Esta Tesis Doctoral reúne la calidad y el rigor científico necesarios para ser defendida en la
Universidad de Castilla-La Mancha.
Y para que conste a todos los efectos firmamos el presente en Albacete a 27 de octubre de
2015.
Fdo.: Dr. Joaquín Jordán Bueso Fdo.: Dr. Julián E. Solís García del Pozo
Director de Tesis Director de Tesis
La doctoranda ha participado en las siguientes publicaciones:
Magnesium sulphate as an adjuvant in tracheal intubation. A systematic review of the
haemodynamic responses and intubating conditions.
Interaction between magnesium sulphate and neuromuscular blockers during the
perioperative period. A systematic review and meta-analysis.
Influence of perioperative use of magnesium sulfate in the total dose of anesthetics during
general anesthesia. Systematic review and meta-analysis
AGRADECIMIENTOS
En primer lugar, quiero destacar el trabajo realizado por mis directores de tesis, los Drs. Joaquín
Jordán y Julián Solís. Habéis sabido guiarme y mantener el objetivo firme y claro en todo momento.
Estoy muy agradecida por vuestra colaboración, ha sido muy fácil trabajar con vosotros.
Quiero mostrar mi agradecimiento, de una forma especial a mi compañero el Dr. Manuel Gerónimo,
por su apoyo y sus consejos que me animaron a empezar esta aventura.
Simbólicamente, doctorarme significa alcanzar el máximo grado académico, por tanto, tengo que
agradecérselo también a todos aquellos profesores y profesionales médicos que, desde el colegio
hasta el hospital, despertaron en mí la inquietud por aprender y me enseñaron a pensar y a ser
crítica.
A mis padres, que siempre me han apoyado y respetado en cada decisión académica y profesional.
Gracias por ser mi referencia. A mi hermano también, claro.
A mi marido y mucho antes mi compañero de viaje, que siempre me ha entendido, me ha animado a
volar y me ha alcanzado en el vuelo.
Y por último, por ser el último, a mi hijo, que me ha enseñado una nueva filosofía. Ahora ya no se
dice “no tengo tiempo para nada”, se dice “hay tiempo para todo”.
I. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................................... 1
I.1. Anestesia general ................................................................................................................................... 1
I.1.1. Generalidades ....................................................................................................................... 1
I.1.2. Escala ASA .............................................................................................................................. 3
I.1.3. Fármacos anestésicos ....................................................................................................... 4
I.1.3.1. Hipnóticos ............................................................................................................ 4
I.1.3.2. Opioides ................................................................................................................ 7
I.1.3.3. Bloqueantes neuromusculares ..................................................................... 8
I.1.3.3.1. Monitorización del bloqueo neuromuscular .................. 11
I.1.3.3.2 Reversión del bloqueo neuromuscular ............................. 18
I.1.3.3.3. Guía de práctica clínica ........................................................... 20
I.1.3.4 .Adyuvantes anestésicos ................................................................................ 20
I.2. Sulfato de magnesio ........................................................................................................................... 22
I.2.1. Generalidades .................................................................................................................... 22
I.2.2. Farmacología del Magnesio ......................................................................................... 25
I.2.2.1. Farmacocinética. ............................................................................................ 25
I.2.2.2. Farmacodinamia ............................................................................................ 26
I.2.2.3. Terapéutica ...................................................................................................... 30
I.2.3. Uso terapéutico del sulfato de magnesio en Anestesiología .......................... 32
I.3. Revisiones sistemáticas .................................................................................................................... 41
I.3.1. Etapas en la realización de una revisión sistemática ........................................ 41
I.3.2. Ventajas y limitaciones .................................................................................................. 43
I.3.3. Calidad en la presentación de una revisión sistemática .................................. 44
II. JUSTIFICACIÓN E HIPÓTESIS ........................................................................................................... 45
III. OBJETIVOS .............................................................................................................................................. 47
IV. MÉTODOS ................................................................................................................................................ 49
IV.1. Estrategia de búsqueda ................................................................................................................. 49
IV.2. Criterios de elegibilidad y selección de los estudios ........................................................ 49
IV.3. Extracción de los datos y lista de datos ................................................................................. 50
IV.4. Riesgo de sesgo ................................................................................................................................. 50
IV.5. Medición de resultados................................................................................................................. 51
IV.6. Análisis y síntesis de los datos ................................................................................................... 52
V. RESULTADOS .......................................................................................................................................... 53
Magnesium sulphate as an adjuvant in tracheal intubation. A systematic review of the
haemodynamic responses and intubating conditions. ............................................................................... 55
Interaction between magnesium sulphate and neuromuscular blockers during the
perioperative period. A systematic review and meta-analysis. .............................................................. 75
10
Influence of perioperative use of magnesium sulfate in the total dose of anesthetics
during general anesthesia. Systematic review and meta-analysis¡Error! Marcador no definido.
VI. DISCUSIÓN ........................................................................................................................................... 127
VII. CONCLUSIONES ................................................................................................................................ 137
Bibliografía ................................................................................................................................................. 139
ABREVIATURAS
Ach: Acetilcolina
AP: Músculo adductor pollicis brevis, aductor del pulgar.
BNM: Bloqueante neuromuscular
BNMD: Bloqueante neuromuscular despolarizante
BNM-ND: Bloqueante neuromuscular no despolarizante
BNMR: Bloqueo neuromuscular residual
DA95: Dosis activa del 95%. Dosis que causa un bloqueo del 95% en el AP con cada
BNM, según la respuesta evocada al ST.
DBS: Estimulación en doble ráfaga, del inglés “double burst stimulation”.
IOT: Intubación orotraqueal
NMDA: N-metil-D-aspartato, Receptores tipo
NT: Neurotransmisores
PTC: Conteo o recuento post-tetánico, del inglés “post-tetanic count”
RI 25-75: Índice de recuperación, del inglés “recovery index”. Tiempo transcurrido
entre la recuperación del 25% y el 75% del T1 del TOF
SNC: Sistema nervioso central
ST: Estimulación única, del inglés “simple twitch”.
TOF: Tren de cuatro estímulos, del inglés “train of four”
TOFr: “TOF ratio”. Cociente del tren de cuatro estímulos (relación de la 4ª con la 1ª
respuesta)
Laura Rodríguez Rubio I. Introducción
1
I. INTRODUCCIÓN
I.1. Anestesia general
I.1.1. Generalidades
El estado de anestesia general puede definirse de varias formas. Atendiendo a la
definición del tesauro de PubMed, “es un estado caracterizado por la pérdida de la
sensibilidad y conciencia. Esta depresión de la función nerviosa suele ser el resultado de la
acción farmacológica y se induce para permitir el desempeño de la cirugía u otros
procedimientos dolorosos ((US), 2015; National Library of Medicine, 2015). Por tanto, la
anestesia general implica un estado de inconsciencia reversible en el cual el paciente ni
percibe, ni recordará después, efectos nocivos de la cirugía, procedimientos diagnósticos o
intervencionistas. La anestesia general puede obtenerse con la administración de varios
fármacos con efectos diferentes o con un único fármaco con acciones a distintos niveles.
Los objetivos principales de la anestesia general son mantener la salud y la seguridad
del paciente mientras se proporciona amnesia, analgesia y unas condiciones quirúrgicas
óptimas. Dependiendo de la situación médica del paciente y del procedimiento quirúrgico,
pueden variar los objetivos secundarios. En términos generales podemos decir que la
planificación perioperatoria incluye el cuidado preoperatorio, intraoperatorio y
postoperatorio. La flexibilidad es un componente esencial dentro de esta planificación.
Deben tenerse en cuenta múltiples opciones de inducción, mantenimiento, despertar y
posibles urgencias, ya que cambios intraoperatorios (bien debidos a cambios quirúrgicos o
en la fisiología del paciente) conllevan la modificación de los planes anestésicos (Forman,
2005b).
La planificación y administración de la anestesia general empieza en el periodo
preoperatorio. Es esencial una evaluación preoperatoria que puede haberse llevado a cabo
desde semanas a minutos antes de la intervención; no obstante el anestesiólogo
responsable debe comprobar la documentación y estado del paciente. Hay que valorar el
volumen intravascular del paciente, asegurar un acceso venoso y valorar el empleo de
medicación preoperatoria, principalmente destinada a reducir la ansiedad y a neutralizar la
acidez gástrica (ASA, 2011; Walker et al., 2009). Previo a la inducción se debe usar la
monitorización estándar en todos los pacientes. En procedimientos de alto riesgo se valorará
el empleo de monitorización hemodinámica (Walsh et al., 2005).
I. Introducción Laura Rodríguez Rubio
2
La inducción de la anestesia da como resultado un paciente inconsciente y con
depresión de los reflejos protectores que depende del anestesiólogo para mantener su
homeostasis. Es importante cuidar el entorno del quirófano y la posición del paciente, así
como administrar un flujo alto de oxígeno al paciente previo a la inducción farmacológica. La
elección de la técnica anestésica farmacológica está guiada principalmente por la situación
clínica del paciente y el manejo de la vía aérea. Se puede realizar una inducción intravenosa
con un agente hipnótico intravenoso y en la mayoría de los casos también un opioide y un
bloqueante neuromuscular (BNM). La otra opción es inducir utilizando solo agentes
inhatorios, útil para mantener la ventilación espontánea o retrasar la inserción del catéter
intravenoso (Kilicaslan et al., 2015). El siguiente paso esencial es el manejo de la vía aérea.
Pacientes con posibilidad de vía aérea difícil, pueden ser intubados de forma más segura
antes de la inducción anestésica (Apfelbaum et al., 2003), ya que durante este
procedimiento se compromete la permeabilidad de la vía aérea y el estímulo ventilatorio. Si
se planea la intubación orotraqueal es recomendable emplear BNM, pero antes debe
asegurarse la capacidad para ventilar de forma manual los pulmones mediante mascarilla
facial. Una excepción es la inducción de secuencia rápida (Stollings et al., 2013). La
laringoscopia e intubación orotraqueal pueden asociarse con una respuesta simpática
profunda que incluye hipertensión y taquicardia. Esta respuesta puede atenuarse con la
administración intravenosa de hipnóticos, opioides y otros fármacos adyuvantes (Llorens
Herrerias, 2003; Stollings et al., 2013).
El mantenimiento se inicia cuando el paciente se encuentra lo suficientemente
anestesiado como para proporcionar analgesia, inconsciencia y relajación muscular para
afrontar la cirugía. Es necesaria la vigilancia constante por el anestesiólogo para mantener la
homeostasis (signos vitales, equilibrio ácido-base, temperatura, coagulación y volemia).
Debe valorarse constantemente la intensidad o profundidad anestésica desde la inducción
hasta el despertar. A nivel farmacológico se pueden emplear agentes volátiles (halogenados
y/o óxido nitroso) o hipnóticos intravenosos (propofol en bolos repetidos o perfusión
continua), con o sin opioides y BNM. Lo más frecuente es la combinación de varios métodos.
Los anestésicos múltiples disminuyen la necesidad, así como la posible toxicidad de una
dosis elevada de un solo anestésico. Sin embargo las reacciones adversas a la medicación
aumentan con el número de anestésicos administrados. La anestesia general también se
puede combinar con una técnica regional. Hay que mantener una adecuada ventilación
Laura Rodríguez Rubio I. Introducción
3
pulmonar durante la anestesia general, que puede ser espontánea, asistida o controlada.
Hay que valorar la necesidad de líquidos intravenosos y la posibilidad de transfusión de
sangre y sus derivados cuando sea necesario.
La educción anestésica o despertar es el periodo de tiempo durante el cual, el
paciente efectúa la transición desde un estado inconsciente, hasta la recuperación de la
conciencia y los reflejos de protección. Un momento crítico es la extracción del tubo
endotraqueal o extubación, que se realiza comúnmente con el paciente despierto aunque en
determinadas ocasiones puede preferirse la extubación bajo anestesia profunda o incluso
diferida. Según el tipo de intervención y la evolución del paciente se decidirá el traslado del
paciente a una unidad de recuperación postanetéscia (también conocida como sala de
“despertar”) o una unidad de cuidados críticos (cuidados intensivos o reanimación) donde el
paciente continuará monitorizado y vigilado. El anestesiólogo debe acompañar al paciente
en el traslado desde el quirófano a su ubicación posterior (Forman, 2005a).
I.1.2. Escala ASA
El sistema de clasificación del estado físico de la Sociedad Americana de
Anestesiólogos, conocido como escala ASA, fue descrita en 1941 con fines clínicos,
estadísticos y económicos. Las definiciones de la clasificación actual están recogidas en la
tabla I y aparecen en cada edición anual de la “American Society of Anesthesiologist Relative
Value Guide” (Washington, 2014).
El objetivo de la escala es estratificar el estado de salud preoperatorio y, en
ocasiones, se utiliza como indicador del riesgo anestésico o quirúrgico. La escala ASA ha
tenido una difusión universal, principalmente por su facilidad de uso, aunque esa misma
simplicidad es la causa de su relativa imprecisión. A pesar de la amplia difusión tanto en
clínica como en investigación de la escala ASA, el primer estudio sobre su consistencia no se
realizó hasta 1978 (Owens et al., 1978) y detectó la imprecisión en la utilización. Estudios
posteriores han confirmado estos primeros resultados, también entre anestesistas españoles
(Aronson et al., 2003; Castillo et al., 2007).
Actualmente la clasificación ASA es la más empleada en la evaluación preoperatoria
de los pacientes a nivel mundial. Ha demostrado predecir la frecuencia de morbilidad
perioperatoria y mortalidad a pesar de la subjetividad conocida, la aplicación inconsistente, y
la exclusión de muchas variables perioperatorias de confusión (Koo et al., 2014).
I. Introducción Laura Rodríguez Rubio
4
Desde una perspectiva pragmática es importante identificar bien los pacientes ASA 3
(“paciente con enfermedad sistémica grave” es su redacción literal, que a veces se
acompaña de calificativos como “compensada”, “actividad física limitada” o “no
incapacitante”) y diferenciarlos de los pacientes en aceptable estado general (ASA 1 ó 2) o
de la clase 4 (literalmente “paciente con enfermedad sistémica grave con constante riesgo
vital”, calificado a veces como “incapacitante”). Esta simplificación se realiza muchas veces
en la práctica clínica y ha sido recomendada por algunos autores. Sería aceptable una
confusión entre los niveles 1 y 2, y posiblemente también entre 4 y 5, pero sería erróneo
incluir en la clase 3 a pacientes que deberían ubicarse en los otros dos grandes grupos
extremos (Castillo et al., 2007).
Tabla I. Sistema de clasificación de estado físico de la “American Society of Anesthesiologist”.
ASA PS 1 Un paciente normal sano
ASA PS 2 Un paciente con enfermedad sistémica leve
ASA PS 3 Un paciente con enfermedad sistémica severa
ASA PS 4 Un paciente con enfermedad sistémica grave
que es una amenaza constante para la vida
ASA PS 5 Un paciente moribundo que no es
espera que sobreviva sin la operación
ASA PS 6 Un paciente en muerte cerebral declarada cuyos
órganos están siendo extraídos con fines donantes
I.1.3. Fármacos anestésicos
La definición de anestesia general implica las funciones que deben cumplir los
fármacos anestésicos, todas basadas en la depresión del sistema nervioso central (SNC). Los
fármacos empleados durante la anestesia general son un conjunto heterogéneo de fármacos
que podemos agrupar en cuatro clases principales: hipnóticos, opioides, BNM y fármacos
coadyuvantes (Morgan, 2007).
I.1.3.1. Hipnóticos
Son los medicamentos empleados para inducir el sueño, y son los fármacos a los que
nos referimos al hablar exclusivamente de anestésicos. Un fármaco hipnótico ideal debería
producir inducción y recuperación rápidas y placenteras, así como permitir cambios rápidos
en la profundidad anestésica, amplio margen de seguridad y ausencia de efectos
indeseables.
Laura Rodríguez Rubio I. Introducción
5
Deben ser por tanto sustancias cuya administración permita la entrada y retiro rápido
del fármaco de la sangre, lo que se logra con el uso de las vías inhalatoria e intravenosa. En
el plano celular, los anestésicos afectan más a la sinapsis que a la conducción axonal, inhiben
tanto la liberación de neurotransmisores (NT) excitadores como la respuesta de los
receptores postsinápticos. Casi todos los anestésicos potencian la transmisión mediada por
el NT GABA. En dosis supra-anestésisicas todos los anestésicos pueden producir la muerte
por desaparición de los reflejos cardiovasculares y parálisis respiratoria. Aunque los
anestésicos actúan sobre la totalidad del SNC, parece que sus dianas más importantes son el
tálamo, la corteza y el hipocampo (Vanhaudenhuyse et al., 2014). La mayoría de los
anestésicos (excepto benzodiacepinas y ketamina) producen efectos neurofisiológicos
similares y las diferencias se refieren, sobre todo, a sus propiedades farmacocinéticas y su
toxicidad. Casi todos los anestésicos producen depresión cardiovascular a través de sus
efectos sobre el miocardio y los vasos sanguíneos que se suman a los efectos que producen
en el SNC (Hudson et al., 2011; Jevtovic-Todorovic et al., 2013).
Anestésicos intravenosos
Los anestésicos intravenosos producen inconsciencia muy rápido, tan pronto como
llegan al encéfalo desde el lugar de inyección (Morgan G., 2007). Son por tanto los fármacos
de elección habitualmente para inducir la anestesia. Son los siguientes: barbitúricos
(tiopental), benzodiacepinas (midazolam), etomidato, ketamina y propofol. En general son
poco satisfactorios para mantener la anestesia porque su eliminación del organismo es
relativamente lenta en comparación con los anestésicos inhalatorios, con excepción del
propofol que es un fármaco adecuado para mantener la anestesia.
En cuanto a la farmacocinética aplicada a los anestésicos, se caracteriza
principalmente por el análisis de estados inestables donde la redistribución tiene mucha
importancia, de forma que el despertar no se debe al metabolismo o excreción, sino más
bien a la redistribución del cerebro hacia los músculos. Las principales características
farmacocinéticas y farmacodinámicas de los anestésicos más comúnmente empleados para
la inducción se resumen en la tabla II y III respectivamente.
I. Introducción Laura Rodríguez Rubio
6
Tabla II. Principales características farmacocinéticas de los anestésicos más comúnmente empleados para la inducción. 1, Volumen de distribución (litros/kilogramo). 2, Aclaramiento (mililitros/minuto). 3, Vida media de eliminación alfa (minutos). 4, Vida media de eliminación beta (horas).
Anestésico Vd (l/kg)1 Cl (ml/min)2
Unión proteínas
(%)
Paso placen-
tario
t1/2 alfa (min)3
T1/2 beta (horas)4
Liposolu- bilidad
Metabolito activo
TIOPENTAL 2,2 500 86 SI 2-4 12 Alta Pentobarbital ETOMIDATO 3 1500 77 SI 2-4 3-5 Alta NO KETAMINA 3 1260 20 SI 11-17 2-3 Alta Norketamina
MIDAZOLAM 1 210 92 SI 7-15 2-4 Alta α –OH-
midazolam PROPOFOL 3 2000 98 SI 2-4 0,9 Alta NO
Tabla III. Principales características farmacodinámicas de los anestésicos más comúnmente empleados para la inducción.
Anestésicos inhalatorios
Debido a su singular vía de administración, los anestésicos inhalatorios poseen
propiedades particulares (Morgan G., 2007). Por ejemplo, la exposición a la circulación
pulmonar permite una aparición más rápida del fármaco en sangre arterial que la
administración intravenosa. Los anestésicos inhalatorios son particularmente útiles en la
inducción de pacientes pediátricos en los que puede ser difícil una venoclisis. Por el
contrario, en adultos se prefiere una inducción rápida con anestésicos intravenosos, aunque
las características del sevoflurano lo convierten en un fármaco útil para inducción también
en adultos. Entre sus principales ventajas destaca que son los únicos fármacos que podemos
monitorizar de forma continua, su administración y excreción es pulmonar, y permiten usar
menores dosis de otros fármacos. Por otro lado su principal inconveniente es el riesgo de
hipertermia maligna y la mayor incidencia de náuseas y vómitos postoperatorios. Existen
cinco anestésicos inhalatorios para uso clínico: el óxido nitroso (N2O), halotano, isoflurano,
desflurano y sevoflurano. A todos los halogenados (halotano, isoflurano, desflurano y
sevoflurano) se les ha atribuido efecto potenciador sobre los bloqueantes neuromusculares
no despolarizantes (BNM-ND).
Si bien su mecanismo de acción aún no es bien conocido, su efecto final depende de
que se logre una concentración terapéutica en el SNC. La captación del anestésico desde el
alveolo por la circulación pulmonar se ve influido por tres factores principales: su solubilidad
Anestésico Dosis
(mg/kg) Inducción Cardiovascular Respiratorio Analgesia Amnesia Despertar
TIOPENTAL 3-6 Rápida Depresión Depresión NO Mínima Rápido
ETOMIDATO 0,2-0,4 Rápida Mínimo Mínimo NO Mínima Rápido
KETAMINA 0,5-3 Rápida Estimulación Mínimo SI Mínima Intermedio
MIDAZOLAM 0,15-9,4 Intermedia Mínimo Depresión NO SI Intermedio
PROPOFOL 1,3-3 Rápida Depresión Depresión NO Mínima Rápido
Laura Rodríguez Rubio I. Introducción
7
en sangre, el flujo sanguíneo alveolar y la diferencia de presión parcial entre gas alveolar y
sangre venosa. Las principales características farmacocinéticas y farmacodinámicas se
resumen en la tabla IV.
Tabla IV. Características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los anestésicos inhalatorios. 1, Coeficientes de partición (Cp) de los anestésicos volátiles a 37°C. A menor Cp, menor solubilidad. 2, Concentración alveolar mínima (CAM) de un anestésico inhalatorio que evita el movimiento en un 50% de paciente frente a un estímulo estandarizado. 3, Vasodilatación cerebral (puede aumentar presión intracraneal).
Anestésico Cp sangre
/gas1
Cp cerebro/ sangre
CAM (%)2
Fracción metab (%)
Vasodil cerebral3
Inducción/ Despertar
Cardio-vascular
Respiratorio/Otros
ÓXIDO NITROSO 0,47 1,1 105 0,004 SI Débil
inductor Inotrópico
(-)
Alta difusión espacios gaseosos
HALOTANO 2,4 2,9 0,75 15-20 SI Lenta
Inotrópico, crono-
trópico (-). Arritmias
Depresor Bronco-
dilatador
ISOFLURANO 1,4 2,6 1,15 0,2 Moderado Rápido
Inotrópico, crono-
trópico (- moderado)
Depresor (moderado).
Bronco-dilatador
DESFLURANO 0,42 1,3 6 0,02 SI Rápida Taquicardia
HTA
Depresor. Irritante (no
en Inducción)
SEVOFLURANO 0,65 1,7 2 3 Moderado
Inducción rápida/
Despertar intermedio
Inotrópico, crono-
trópico (-)
< Depresor e irritante. Bronco-
dilatador
I.1.3.2. Opioides
Los fármacos opioides engloban tanto a alcaloides naturales del opio con actividad
morfínica, como a sus derivados semisintéticos, sintéticos y opioides endógenos (Fletcher D.,
2011 y Morgan G., 2007). Presentan una actividad agonista similar a la de la morfina, que
puede ser antagonizada por un antagonista puro como la naloxona. Constituyen la base del
tratamiento del dolor agudo y crónico, y durante la anestesia. Los opioides se pueden
clasificar atendiendo a su estructura química, según su interacción con los receptores
opioides o según su potencia. Existen mecanismos supraespinales, espinales y periféricos
involucrados en la antinocicepción mediada por opioides, que ejercen su acción sobre
receptores distribuidos por el sistema nervioso central y periférico. Probablemente descanse
en el comportamiento sinérgico de todos estos mecanismos, la eficacia analgésica mediada
por opioides. Aparte de su efecto analgésico, la acción común a todos los opioides sobre el
SNC expone a los pacientes a un efecto sedativo, depresor respiratorio, acción psicoafectiva,
y a un efecto de hiperalgesia sumado al más conocido de tolerancia. Otros efectos
secundarios incluyen las náuseas y vómitos, estreñimiento, retención urinaria,
broncoconstricción y depresión de la tos. Todos los opioides (sobre todo alfentanilo,
I. Introducción Laura Rodríguez Rubio
8
sufentanilo, fentanilo y remifentanilo) pueden producir rigidez de la pared torácica de una
intensidad tal que impida una adecuada ventilación.
Los opioides más comúnmente empleados durante la anestesia general son la
morfina, la meperidina, el alfentanilo, el sufentanilo, el fentanilo y el remifentanilo. Todos
ellos se han usado en analgesia transoperatoria, y según sus características se pueden
emplear como premedicaión y como analgesia postoperatoria. La amplia variedad de
dosificaciones de los opioide refleja un índice terapéutico alto y depende de que se
administren otros anestésicos. La dosis se correlaciona con muchas variables como peso o
edad. Para pacientes obesos se administrará según peso corporal ideal. Entre las principales
consideraciones farmacocinéticas destacamos que la vía intravenosa ofrece una
biodisponibilidad de prácticamente el 100%. La distribución de los opioides es rápida,
aunque la baja liposolubilidad de morfina condiciona su inicio de acción más lento y duración
más prolongada. Los opioides sufren biotransformación hepática, hay que tener en cuenta
que la morfina y la meperidina producen mtabolitos activos. La excreción renal de los
productos terminales de morfina y meperidina puede ocasionar efectos tóxicos en caso de
disfunción renal. El remifentanilo es un opioide de acción ultracorta con perfil
farmacocinético único ya que se metaboliza por esterasas plasmáticas.
I.1.3.3. Bloqueantes neuromusculares
La historia escrita del curare empieza con el descubrimiento de América. Grandes
hitos han marcado su historia (figura 1). Pero no fue hasta la segunda mitad del siglo XX, con
la aparición de los derivados de síntesis, cuando se extendió su uso. El margen de seguridad
de los BNM ha mejorado en estos últimos 50 años, gracias a la síntesis de moléculas con
efectos secundarios reducidos o prácticamente nulos.
Laura Rodríguez Rubio I. Introducción
9
Figura 1. Grandes hitos en la historia de los curares.
El empleo de los BNM se limita al ámbito de la anestesia y la reanimación, siendo
indispensable disponer de todo lo necesario para la intubación y la asistencia ventilatoria
antes de proceder a su administración (Consultado en el libro: Meistelman C, Debaene B,
Donati F. Pharmacologie des curares. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Anesthesié-
Réanimation, 36-355-A-10, 1998, 24 p). No obstante, desde su introducción y gracias a su
mejor perfil de seguridad, las indicaciones para el empleo de BNM han aumentado.
Actualmente los empleamos para facilitar la colocación de dispositivos de control de la vía
aérea, la cirugía, la ventilación mecánica tanto durante una anestesia general como en el
paciente crítico, para evitar los efectos adversos neuromusculares de la terapia
electroconvulsiva y para el tratamiento puntual de la hipertensión intracraneal (Alvarez
Gomez et al., 2009).
1596. Sir Walter Raleig “Discovery of the Large, Rich and Beautiful Empire of Guiana”.
1807. Alexander von Humboldt, identificó Strychnos toxifera y otras especies tóxicas en el
Amazonas. 1812, Sir Benjamin Brodie, el efecto paralizante
del curare 1850, Claude Bernard: el curare actuaba sobre la unión neuromuscular bloqueando el impulso de
los nervios motores. 1900, Jacob Pal, los anticolinesterásicos podían revertir la acción relajante del curare.
1912 Rudolf Boehm aisló la curarina y el cirujano Arthur Läwen la utilizó por primera vez en
anestesia. 1935. King , estructura química de la d-tubocurarina. Se emplea en tétanos y
electrochoques. 1941. Laboratorio Squibb “Intocostrin”. 1942. Los anestesiólogs Griffith y Johnson lo usaron en 25
pacientes. 1947 Daniel Bovet (Premio Nobel de Fisiología
1957) primer derivado sintético que llamó gallamina. 1948 decametonio. 1949. Bovet, succinilcolina, utilizada en clínica
por primera vez en 1951 en Europa.
1958 alcuronio, utilizado en el hombre en 1961; 1964 pancuronio se sintetizó en y se usó clínicamente en 1966.
El vecuronio fue introducido en 1979; el atracurio en 1980, el mivacurio en 1993, el rocuronio en 1994 y el cisatracurio en 19950
2007, introducción del sugammadex en clínica
I. Introducción Laura Rodríguez Rubio
10
Los BNM-ND se dividen en dos grandes categorías: las benzilisoquinolinas (derivados
de la tubocuranina) y los curares esteroideos o aminoesteroides (derivados del pancuronio).
Las principales características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los BNM-ND
aparecen recogidas en las tablas V y VI respectivamente.
Tabla V. Parámetros farmacocinéticos de los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes en el
adulto.
Tabla VI. Dosis activa del 95% (DA95) y parámetros farmacodinámicos en el aductor del pulgar correspondientes a los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes para una “dosis de intubación”. *Índice de recuperación (RI 25-75, del inglés recovery index), tiempo transcurrido entre la recuperación del 25% y el 75% del T1 del TOF.
El suxametonio o succinilcolina es el único bloqueante neuromuscular
despolarizante (BNMD) que se sigue utilizando en la actualidad (Meistelman C, 1998). Este
fármaco se hidroliza rápidamente por seudocolinesteras plasmáticas. Se estima que la vida
media del suxametonio oscila entre 3 y 4 minutos. En cuanto a su mecanismo de acción, se
fija al receptor nicotínico postsináptico e induce una despolarización inicial similar a la
acetilcolina (Ach), pero de mayor duración. Mientras que la Ach es destruida rápidamente, la
succinilcolina permanece varios minutos en la hendidura sináptica. Además, induce una
BNM-ND Aclaramiento
plasmático (ml/kg/min)
Volumen de distribución
(ml/kg)
Vida media eliminación
(min) Metabolismo
Eliminación
Renal (%) Hepática (%)
CISATRACURIO 5,3 144 22-25 Vía de Hoffman +/-
esterasas plasmáticas
? ?
ROCURONIO 4 270 131 <10% 30 70
MIVACURIO Seudocolinesterasas
(95-99%) <5 -
-Isómero cis-trans 105 290 1,8 -Isómero trans-trans 56 150 1,9
-Isómero cis-cis 4,6 340 53
ATRACURIO 5 87-141 20 Vía Hoffman e
hidrólisis (60-90%) 10-40 -
VECURONIO 3-5 480 116 Hepático 40% 20-30 70-80 PANCURONIO 1,7-1,9 260 110-140 Hepático 10-20% 70 30
BNM-ND DA95 (mcg/kg) Dosis de
intubación (mcg/kg)
Latencia de instauración (min)
Duración de acción total (min)
RI 25-75 (min)*
CISATRACURIO 50 150 4-5 70-80 12-15
ROCURONIO 300 600 2 60-70 14
MIVACURIO 80 200 3 30 6-7
ATRACURIO 250 400-500 3,5 50-60 11-12
VECURONIO 40 80-100 3,5 50-60 12
PANCURONIO 50 70-100 3,5 120 50
Laura Rodríguez Rubio I. Introducción
11
desensibilización de los receptores colinérgicos, de forma que éstos no pueden activarse
aunque se fijen dos moléculas de Ach a sus subunidades alfa.
Las indicaciones de succinilcolina han ido disminuyendo, más debido al riesgo de
accidentes poco frecuentes pero imprevisibles (alergia, curarización prolongada, hipertermia
maligna) que a sus otros efectos secundarios habituales (fasciculaciones, mialgias, espasmo
de masetero; la hiperpotasemia; los efectos cardiovasculares; efectos gastrointestinales y
oculares por aumento pasajero de la presión a nivel de estas cavidades). A pesar de sus
efectos secundarios la rápida velocidad de instauración de la curarización, que permite
intubar al paciente a los 30 segundos de la inyección de una dosis de 1 mg/kg, y la corta
duración de su efecto clínico no se ha conseguido igualar. Actualmente el empleo de
rocuronio a dosis de 1 mg/kg, que permite un rápido inicio acción, junto con la posibilidad de
administrar sugammadex para revertir un bloqueo profundo, están poniendo en cuestión la
elección de succinilcolina como BNM de elección en caso de vía aérea difícil (Lee et al.,
2009a).
I.1.3.3.1. Monitorización del bloqueo neuromuscular
La monitorización en anestesia tiene dos propósitos: uno es la seguridad del proceso,
y otro, el registro de los efectos diana de los medicamentos empleados.
La monitorización clínica de la curarización se limita a la apreciación de la
recuperación del BNM al final de la intervención, durante el despertar anestésico. El objetivo
es detectar y evitar la presencia de una curarización residual antes de la extubación. Pero se
trata de una práctica poco sensible, que puede contribuir a demostrar una curarización
insuficiente, como la percepción de movimientos, la reanudación de la ventilación
espontánea y hasta la insatisfacción a menudo objetiva del cirujano. El control clínico
intraoperatorio no permite determinar en ningún caso la profundidad de la curarización.
La monitorización neuromuscular instrumental intraoperatoria, guía al anestesiólogo
en todas las etapas de la anestesia, desde el control de las vías respiratorias, hasta la
recuperación del bloqueo neuromuscular al final de la intervención. Para la monitorización
instrumental de los BNM-ND en el músculo esquelético estriado se estimula el nervio motor
que inerva el músculo monitorizado y se observa la respuesta indirecta evocada, mecánica o
eléctrica. De esta forma se evalúa la funcionalidad de la transmisión neuromuscular (Baillard,
2011b).
I. Introducción Laura Rodríguez Rubio
12
-Estimulación supramaximal
En la respuesta muscular es determinante la amplitud de la estimulación de un
nervio, al contrario de la ley del todo o nada que se aplica a la fibra nerviosa. La respuesta
muscular es proporcional a la amplitud de la estimulación nerviosa, hasta que se alcanza una
respuesta máxima. Para la aplicación clínica de la monitorización neuromuscular, es
ampliamente recomendable que se use un estímulo eléctrico 15-20% por encima del nivel de
máxima respuesta muscular, es decir un estímulo supramaximal (Fuchs-Buder et al., 2007).
Es un requisito previo indispensable para garantizar que la respuesta muscular registrada
durante el proceso anestésico dependa exclusivamente del grado de bloqueo neuromuscular
existente. Si no se realizara, obtendríamos valores de TOF ratio (TOFr) alejados del 100% y la
interpretación de los resultados resultaría poco segura. Se realiza con el paciente
anestesiado para evitarle dolor, pero antes de administrar el curare. Es una maniobra total o
parcialmente automatizada en los monitores más modernos (Campagna et al., 2005).
-Sitios de estimulación y diferencia de sensibilidad de los músculos a los curares
Incluso la preparación y la colocación de los electrodos de estimulación pueden
influir en la monitorización neuromuscular. Antes de colocar los electrodos, la piel debe
limpiarse usando una solución alcohólica. Los electrodos deben colocarse correctamente en
el sitio para asegurar que la corriente estimula el nervio objetivo adecuadamente. Es menos
importante si se emplean electrodos de electrocardiografía o de monitorización
neuromuscular especial. Cuando se utilizan electrodos de electrocardiografía, la distancia
entre los dos electrodos debe ser <6 cm. Además, se recomienda que el electrodo negativo
sea colocado en el sitio distal. La temperatura de la piel debe mantenerse en torno a 32ºC
para evitar la hipotermia, que aumenta la impedancia de la pie (Fuchs-Buder et al., 2007).
El sitio de estimulación puede escogerse en función del grupo muscular que se
pretende curarizar. Por ejemplo, la estimulación del ramo temporal del nervio facial, permite
evaluar el músculo superciliar. Se trata de un músculo resistente a los curares, cuya cinética
de curarización y recuperación es globalmente superponible a la de los músculos aductores
laríngeos. Hay que tener en cuenta que la proximidad al músculo orbicular del ojo y el hecho
de que ambos estén inervados por la rama temporal del nervio facial puede ser fuente de
confusión, ya que este último músculo es muy sensible a los curares. La estimulación del
nervio cubital en la muñeca permite evaluar el músculo aductor del pulgar (AP). Se trata de
un músculo periférico muy sensible a la acción de los curares, y sobre todo, a sus efectos
Laura Rodríguez Rubio I. Introducción
13
residuales. Es el músculo que se monitoriza con más frecuencia y sirve como patrón de
comparación. Se utiliza como un sustituto de otros músculos que tienen mayor relevancia
clínica a nivel anestésico como el diafragma o la musculatura aductora de las cuerdas
vocales. Para la práctica se considera que el aductor laríngeo, el diafragma y los rectos del
abdomen son resistentes, mientras que los músculos que intervienen en los procesos de
deglución y protección de la vía aérea son sensibles. La dosis necesaria para producir el
mismo grado de bloqueo en el diafragma y en el AP, es 2 y 1,75 veces mayor
respectivamente. Esto explica porque la dosis recomendada de un BNM-ND para la
intubación es el doble de la DA95 (dosis que causa un bloqueo del 95% en el AP con cada
BNM, según la respuesta evocada al ST). A pesar de su mayor resistencia a los BNM-ND, el
inicio es más rápido, ya que estos músculos reciben una mayor y más temprana
concentración de BNM-ND frente a un bolo, que el AP. Como consecuencia de su mayor
resistencia, la recuperación del diafragma y la musculatura aductora de la laringe precede a
la del AP. Cuando la posición quirúrgica impide el acceso a la mano, la monitorización de la
respuesta flexora del primer dedo del pie (flexor hallucis brevis) tras la estimulación del
nervio tibial en la parte posterior del maléolo interno de la tibia, es una alternativa a la
monitorización del AP (Gutierrez García et al., 2011).
-Modalidades de estimulación y utilidad
La variedad de patrones de estímulos del nervio motor, y la diferencia en la respuesta
evocada en función del músculo elegido obligan a que, a la hora de monitorizar el bloqueo
neuromuscular, sepamos en cada momento del procedimiento anestésico-quirúrgico
(inducción, mantenimiento, despertar) que combinación de patrón de estímulo-respuesta
muscular aporta mayor información (Baillard C, 2011). Las recomendaciones de la Revisión
de Estocolmo (Fuchs-Buder et al., 2007) indican un estímulo de duración 200 mcs y onda
cuadrada para todos los tipos de estímulo.
Estimulación única
Estimulación única (ST, del inglés simple twitch), es una estimulación nerviosa que se
repite cada 10 segundos, con una frecuencia de 0,1 Hz, y duración de 200 mcs (Fuchs-Buder
et al., 2007). La amplitud de la contracción del músculo se determina como un tanto por
ciento del control. Al inyectar un BNM se observa una curva de efecto en función del tiempo
para una dosis determinada, que consiste en una disminución rápida de la respuesta
I. Introducción Laura Rodríguez Rubio
14
registrada en el músculo correspondiente y que puede llegar hasta la desaparición completa,
seguida de una recuperación espontánea con una cinética mucho más lenta.
La respuesta evocada al ST es el estándar para definir las características
farmacodinámicas de los BNM. No es una medida sensible del inicio o de la recuperación de
un bloqueo, ya que deben encontrarse bloqueados al menos el 75% de los receptores
nicotínicos postsinápticos, antes de que la amplitud de la contracción empiece a disminuir.
Sin embargo debe conocerse bien para comprender el concepto de distinta sensibilidad de
los grupos musculares y para entender la estimulación del TOF y del recuento post-tetánico
(PTC, del inglés post-tetanic count).
Tren de cuatro
El tren de cuatro (TOF, del inglés train of four), se compone de cuatro estimulaciones
breves, separadas unas de otras por 1,5 sg y de 2 Hz de amplitud; este estímulo puede
repetirse respetando intervalos de mínimo 12 segundos (Fuchs-Buder et al., 2007). El TOF en
el AP es el que se aplica de forma casi exclusiva y el que recomiendan las referencias
profesionales (Gutierrez García et al., 2011).
A medida que va profundizando el BNM-ND van desapareciendo la cuarta (T4),
tercera (T3), segunda (T2) y finalmente la primera (T1) respuesta. Tras la inyección de un
curare no despolarizante, la 4ª respuesta permanece presente hasta en más o menos el 25-
35% de la estimulación simple, es decir, el grado de bloqueo necesario para que desaparezca
la 4ª respuesta del TOF equivale a una pérdida de altura aproximada del 65-75% respecto a
la respuesta control al ST. La recuperación del bloqueo sigue rigurosamente el camino
inverso, es decir primero reaparece la primera respuesta. El recuento de TOF indica la
profundidad del bloqueo, como regla práctica la reaparición de T1, T2, T3, y T4 se corresponde
aproximadamente con el 5%, 15%, 25% y 35% de la altura del control a la respuesta ST. Con
una frecuencia de 2 Hz la diferencia de las respuestas puede advertirse a simple vista, lo cual
permite una evaluación fácil del número de respuestas. Este concepto simple, práctico y
sólido de la evaluación de la curarización explica el lugar preponderante que ocupa en la
práctica clínica.
La presencia de las cuatro respuestas no indica en modo alguno la recuperación
completa del bloqueo. Cuando las 4 respuestas vuelven a estar presentes, la relación entre
la 4ª y la 1ª, permite cuantificar con precisión la recuperación del bloqueo neuromuscular.
Laura Rodríguez Rubio I. Introducción
15
Una relación T4/T1 (TOFr) superior al 90% permite confirmar la ausencia de curarización
residual.
Recuento postetánico
El PTC es consecutivo a una estimulación de alta frecuencia a 50 Hz de 5 segundos de
duración, precedida por 10-15 y seguida de 3 ST de 1 Hz (Fuchs-Buder et al., 2007). Con esta
frecuencia y en condiciones normales la respuesta muscular se mantiene, mientras que
disminuye en presencia de un curare no despolarizante. En cambio, inmediatamente
después de una estimulación tetánica se observa una facilitación de la respuesta muscular a
la estimulación nerviosa correspondiente. La hipótesis es que la estimulación tetánica actúa
en la placa motora movilizando las vesículas de almacenamiento presináptico de la Ach, lo
cual favorece su liberación en la hendidura sináptica durante estimulaciones posteriores. La
facilitación postetánica solo dura algunos segundos En la práctica el fin de la aplicación de
estimulaciones simples antes de la estimulación tetánica es verificar la falta de respuesta,
pues en el caso contrario, la aplicación del recuento postetánico no tendría valor. Las
estimulaciones simples postetánicas van seguidas de respuestas en un número proporcional
al grado de recuperación del bloqueo neuromuscular. Deben transcurrir más de 5 minutos
para repetirlo. Este modo de estimulación explora las curarizaciones profundas en las
situaciones en que no se observa ninguna respuesta en el TOF, puede ser necesario para
atender a algunos requerimientos quirúrgicos y a las normas de prescripción del nuevo
agente de reversión de los curares esteroideos: el sugammadex.
Estimulación en doble ráfaga
La estimulación en doble ráfaga (DBS o DBS 3/3, del inglés double burst stimulation)
consiste en tres estimulaciones de 50 Hz de 40 milisegundos, separadas entre sí por un
intervalo de 750 milisegundos Hz (Fuchs-Buder et al., 2007). La respuesta muscular esperada
es la presencia de tres contracciones fácilmente observables y equivalentes. Este modo de
estimulación se reserva exclusivamente a la evaluación de la curarización residual. La DBS
revela una curarización residual cuando la segunda o tercera respuesta es táctil o
visualmente más débil que la anterior.
-Valoración objetiva o cuantitativa del bloqueo neuromuscular no despolarizante
La actividad de un músculo como respuesta a una estimulación nerviosa se puede
comprobar de forma visual o táctil. En el caso del TOF o en PTC, las respuestas se aprecian a
simple vista y solo hay que contarlas. Pero esta valoración subjetiva tiene limitaciones
I. Introducción Laura Rodríguez Rubio
16
científicas y clínicas respecto a la valoración de la curarización residual. Esta situación dio
origen a la creación de instrumentos que permitieran registrar el número de respuestas y
calcular la relación entre ellas, lo que se conoce como monitorización objetiva o cuantitativa,
generalmente recomendada (Hemmerling et al., 2007). El método más utilizado es la
aceleromiografía, que describimos continuación brevemente, aunque hay otros como
cinemiografía, electromiografía y mecanomiografía.
Registro de la aceleración muscular
La aceleromiografía mide la aceleración muscular en repuesta a una estimulación
nerviosa, basándose en la segunda Ley de Newton. Un sensor piezoeléctrico colocado en el
segmento de miembro movilizado (en este caso, la cara palmar del pulgar para la
monitorización del AP), registra la respuesta muscular y el número de respuestas. En
presencia de las cuatro respuestas al TOF, la relación entre la 4ª y la 1ª respuesta (T4/T1) se
calcula de forma automática. Las cuatro respuestas pueden estar presentes con un TOFr de
0,4 y no es hasta un cociente mayor o igual de 0,9 cuando se considera revertida la
curarización. Cuando se compara con mecanomiografía y electromiografía, tiende a
sobreestimar el TOFr, y por tanto la recuperación (Campagna et al., 2005).
-Monitorización en la práctica clínica
Particularidad del bloqueo despolarizante
El bloqueo neuromuscular despolarizante se realiza con succinilcolina. En cuanto a la
monitorización, se considera que, al contrario que el BNM-ND, las cuatro respuestas al TOF
disminuyen de forma progresiva y simultánea, mientras que el TOFr se mantiene siempre en
el 100% hasta la desaparición completa de las cuatro respuestas. Durante la recuperación,
las cuatro respuestas reaparecen de forma simultánea, con una intensidad progresivamente
creciente pero siempre idénticas entre sí. En el caso del BNMD, la frecuencia de estimulación
influye de manera variable en la respuesta muscular, y puede observarse un agotamiento en
el TOF.
Esta reconocida la dificultad para reconocer la curarización prolongada o residual tras
succinilocolina. El TOF no es apropiado y solo la comparación entre ST o la 1ª respuesta del
TOF antes y después de la succinilcolina permitiría identificar la curarización. La recuperación
es entonces difícil de evaluar con objetividad.
No obstante es de máxima utilidad poder verificar la recuperación del bloqueo
neuromuscular tras la administración de succinilocolina, ya que no es infrecuente la
Laura Rodríguez Rubio I. Introducción
17
presencia de una deficiencia genética de butirilcolinesterasas, origen de una curarización
prolongada que puede durar horas (Baillard, 2011c).
Bloqueo no despolarizante. Aplicación clínica
Instauración del bloqueo. La dosis recomendada de un BNM-ND para la intubación es
el doble de la DA95, dosis con la que se asume la curarización completa del aductor laríngeo.
Se recomienda la monitorización con TOF del AP y el resultado que se espera es la
desaparición completa de las cuatro respuestas. Sin embargo, la respuesta del AP a la
estimulación del nervio cubital es un indicador pobre y tardío de las condiciones de
intubación orotraqueal (IOT), debido a la diferencia de sensibilidad a los curares entre
grupos musculares. Algunos autores han encontrado que la monitorización del tiempo de
inicio del bloqueo en el masetero predice mejor las condiciones de IOT que la monitorización
del AP. (De Mey et al., 1999; de Rossi et al., 2000).
Mantenimiento del bloqueo. El mantenimiento de la curarización intraoperatoria no
siempre es un requisito fundamental y la mayoría de las veces responde a necesidades
quirúrgicas. Desde el punto de vista anestésico, salvo dificultades de ventilación, la
curarización profunda no es una prioridad, ya que dificulta el control de la curarización
residual al final de la intervención. En la mayoría de los procedimientos suele ser suficiente
un bloqueo moderado (figura 2) con una única respuesta al TOF en el AP. En cualquier caso,
los bolos de repetición o la infusión continua intravenosa deben basarse en una
monitorización neuromuscular adecuada a la situación. Si se precisa BNM-ND profundo, la
estimulación tetánica y posterior PTC en el AP es el patrón estándar.
Figura 2. Características del bloqueo neuromuscular no despolarizante moderado (1-3 respuestas al TOF), profundo (no hay respuesta al TOF y más de una respuesta a la estimulación post-tetánica) e intenso (sin respuesta al TOF ni al PTC). Adaptado de Fuchs Buder et al 2007.
I. Introducción Laura Rodríguez Rubio
18
Recuperación del bloqueo. A pesar de la utilización de BNM-ND de perfil
farmacológico cada vez más seguro y de acción intermedia, siguen apareciendo múltiples
estudios sobre la importancia y la alta incidencia de BNM residual en la práctica clínica que
justifica la monitorización neuromuscular objetiva (cuantitativa) de rutina para evitarla. Con
un TOFr > de 0,4 podemos observar las cuatro respuestas del TOF, incluso el paciente es
capaz de recuperar la ventilación espontánea con un TOFr de 0,2. Es necesaria pues la
monitorización objetiva. En concreto la aceleromiografía ha demostrado disminuir no solo la
curarización residual, sino también la frecuencia de eventos respiratorios graves tales como
la hipoxia y la obstrucción de la vía aérea superior durante el traslado y estancia del paciente
en unidad de recuperación post-anestésica (Murphy et al., 2008). La literatura sobre
reversión de bloqueo toma como referencia la monitorización de la respuesta en el AP,
siendo la referencia para confirmar la reversión un TOFr > de 0,9 (Eriksson, 2003). El bloqueo
neuromuscular residual (BNMR) se puede minimizar con un manejo cuidadoso
intraoperatorio. Emplear las dosis adecuadas de BNM, evitar los de acción larga (Naguib et
al., 2007), respetar los tiempos de acción, emplear preferiblemente en bolos y monitorizar
preferiblemente de forma cuantitativa. Se deben tener en cuenta los antecedentes del
paciente (insuficiencia hepática/renal), toma de medicamentos, prevenir la hipotermia,
conocer la interacción de los BNM con el resto de anestésicos, y emplear adecuadamente la
reversión del bloqueo o en caso de que se decida esperar a la recuperación espontánea del
BNM, se debe monitorizar cuantitativamente esperando a extubar al paciente con un TOFr
de 0,9 a 1 (Alvarez Gomez et al., 2009).
I.1.3.3.2 Reversión del bloqueo neuromuscular
Anticolineterásicos
La reversión farmacológica de la curarización con anticolinesterásicos, difiere del
concepto habitual de antagonismo de los mórficos o benzodiacepinas. Éstos actúan
acelerando la recuperación espontánea del BNM por antagonismo competitivo ya que
aumenta la concentración de Ach en la placa motora, aunque su efecto es lento porque el
curare, después de la inhibición de la aceticolinesterasa, es desplazado de forma progresiva
del receptor nicotínico postsináptico (Baillard, 2011a). Además, la monitorización es
fundamental para decidir en qué momento revertir, ya que los anticolienterásicos no
revierten un bloqueo profundo. La dosificación de neostigmina alcanza un “efecto techo” a
dosis de 0,04-0,07 mg/kg. Por ello hemos de esperar a cierto grado de recuperación
Laura Rodríguez Rubio I. Introducción
19
espontánea (Kopman et al., 2009). Si hay una sola respuesta de TOF se recomienda esperar;
si hay entre dos-tres respuestas, revertir con neostigmina 0,04-0,05 mg/kg; en caso de las
cuatro respuestas del TOF emplear neostigmina 0,015-0,025 mg/kg. Los anticolinesterásicos
se deben administrar por lo menos 15-30 minutos antes de la extubación (Eikermann et al.,
2007; Kopman et al., 2009). La reversión con anticolinésterásicos presenta, además de la
desventaja de no revertir un bloqueo profundo, conocidos efectos colinérgicos sobre el
sistema cardiovascular, musculatura lisa y glándulas exocrinas. Su empleo debe asociarse de
forma simultánea con anticolinérgicos como atropina o glicopirolato. No obstante el uso
adecuado de anticolinesterásicos ha demostrado reducir la incidencia de BNMR (Maybauer
et al., 2007), aunque su utilización rutinaria no garantiza la completa recuperación de la
función neuromuscular, ni debe ser un pretexto para no monitorizar.
Sugammadex
Es un nuevo fármaco de reversión de la curarización de comercialización reciente. Se
trata de un nuevo concepto que se refiere solo a los bloqueos inducidos por los curares
esteroides. Inyectado en la circulación sanguínea, el sugammadex captura las moléculas de
rocuronio y vecuronio, y crea un gradiente de concentración entre la unión neuromuscular y
el plasma que provoca un retorno masivo del curare hacia el plasma y su captura. Este
descenso de la concentración en el sitio de acción provoca la descurarización. El
sugammadex se elimina luego rápidamente por el riñón arrastrando la molécula de BNM y
previniendo una recurarización secundaria. Su novedoso mecanismo de acción permite usar
la misma dosis tanto en adultos como en poblaciones pediátricas y seniles.
El interés del sugammadex reside en su rapidez de acción y en la posibilidad de
revertir el bloqueo profundo, dos características que lo distinguen de los
anticolinesterásicos. La dosis de sugammadex debe ajustarse al grado de curarización que se
pretende abolir. Para un bloqueo intenso (PTC = 0) 16 mg/kg; en bloqueo profundo (PTC ≥ 1)
4 mg/kg, y para bloqueo moderado a partir de 2 respuestas de TOF, 2 mg/kg.
La introducción del sugammadex representa una importante innovación en el
tratamiento de nuestros pacientes. La seguridad que actualmente proporciona el
sugammadex ajustado según profundidad del bloqueo, permite antagonizar los efectos de
los BNM aminoesteroides de acuerdo a las necesidades del procedimiento para el que se
utilicen. Su principal ventaja es la reversión del bloqueo profundo, algo de gran utilidad en
caso de vía aérea difícil si nos planteamos despertar al paciente. También es útil en
I. Introducción Laura Rodríguez Rubio
20
procedimientos de muy corta duración que precisan BNM y en procedimientos en que es
necesario un bloqueo profundo hasta el final de la intervención. La asociación del
sugammadex con la monitorización neuromuscular debería resolver el problema de la
curarización residual postoperatoria (Alvarez-Gomez et al., 2011).
I.1.3.3.3. Guía de práctica clínica
Se trata de un conjunto de guías de práctica clínica, la primera publicada en 1996
(Copenhague) y posteriormente actualizada en 2007 (Revisión de Estocolmo) (Fuchs-Buder
et al., 2007). Propone normas comunes para el desarrollo de investigación clínica con
bloqueantes neuromusculares. Se puede considerar que representa el “estado del arte” en
esta materia, a juzgar por la buena respuesta obtenida en las sociedades científicas
internacionales, como ilustra el alto índice citaciones obtenido. Incluye estándares para la
monitorización neuromuscular con guías para la monitorización con electromiografía y
aceleromiografía, para el desarrollo de estudios dosis-respuesta, para la evaluación de la
duración e inicio del bloqueo y para evaluar las condiciones de intubación.
I.1.3.4 .Adyuvantes anestésicos
Son un conjunto heterogéneo de fármacos que se administran en asociación con
anestésicos para aumentar la eficacia, mejorar los resultados, o disminuir los requerimientos
anestésicos. Se emplean tanto en anestesia neuroaxial y locorrergional como en anestesia
general. Brevemente nombraremos algunos de los más comúnmente empleados durante la
anestesia general.
Ranitidina, cimetidina y famotidina son fármacos de utilidad en pacientes con riesgo
de neumonía por aspiración (Apfelbaum et al., 2011), así como metoclopramida, también
útil como antimético. Es útil realizar profilaxis y/o tratamiento de las náuseas y vómitos
postoperatorios, con distinta indicación según características del paciente y de la
intervención (Wiesmann et al., 2015). Los fármacos más empleados con esta indicación son
ondasetrón y otros bloqueaodores selectivos del receptor de serotonina, dexametasona y
droperidol (Christofaki et al., 2014; Leslie et al., 2006; McKeage et al., 2006). La naloxona
revierte la actividad agonista de los opioides endógenos o exógenos y el flumaznil sirve para
revertir la sedación causada por benzodiacepinas y para el tratamiento de la sobredosis de
estas. Los fármacos anticolinérgicos que bloquean los receptores muscarínicos,
Laura Rodríguez Rubio I. Introducción
21
especialmente la atropina, se emplea por su potente efecto sobre las bradi-arritmias y sobre
las secreciones respiratorias y salivales.
En ocasiones el paciente precisa una protección especial para prevenir la morbilidad
asociada a los cambios hemodinámicos que suceden en la intubación orotraqueal. Con este
objetivo se han empelado múltiples adyuvantes atropina, los anestésicos locales, los
betabloqueantes, la dexmedetomidina, la clonidina y el sulfato de magnesio (Aissaoui et al.,
2012a; Kopman et al., 2001; Kunisawa et al., 2009) , (Moon et al., 2012; Moon et al., 2011;
Qi et al., 2013).
Recientemente se ha estudiado el efecto perioperatorio de varios adyuvantes
durante la anestesia general en términos de consumo anestésico, respuesta hemodinámica
intraoperatoria así como analgesia intra y postoperatoria. Como adyuvantes anestésicos se
han propuesto la clonidina, dexmedetomidina, ketamina, lidocaina o sulfato de magnesio
(Altan et al., 2005; Cardesin et al., 2015; Khafagy et al., 2012; Ray et al., 2010; Saadawy et
al., 2009; Sarkar et al., 2015).
I. Introducción Laura Rodríguez Rubio
22
I.2. Sulfato de magnesio
I.2.1. Generalidades
El catión magnesio es el cuarto ion más abundante del organismo (después de sodio,
potasio y calcio) y el segundo del medio intracelular después del potasio. Tiene tres
propiedades principales a nivel de fisiología celular: juega un papel fundamental como
cofactor de más de 300 reacciones enzimáticas, actúa sobre membranas y participa en la
activación de canales iónicos, y sobre todo tiene efecto calcioantagonista.
El significado del magnesio y su relación con el origen de la vida ha sido trazado
desde la composición de la corteza terrestre y el primitivo océano, ambos ricos en magnesio,
hasta la formación de la clorofila con magnesio en el centro de la molécula y finalmente
hasta su incorporación a la célula animal que contiene adenosin trifosfato (ATP), que
depende del magnesio (Elin, 1987; Elin, 2010).
El organismo humano contiene entre 21 y 28 gr de magnesio (Elin, 1987; Elin, 2010).
De estos, menos del 1% se encuentra en suero y hemoglobina. Por tanto, la estimación del
magnesio sérico puede no ser representativo de su estado en otros compartimentos (Elin,
1994). Las unidades en que se suele expresar el magnesio son mEq, mg o mmol (tabla VII).
Las recomendaciones diarias de magnesio son de 350 mg/día para adultos hombres y de 280
mg/día para mujeres adultas, debiendo incrementar la ingesta a 355 mg/día en embarazo y
lactancia. Fuentes ricas en magnesio incluyen cereales y legumbres. (Saris et al., 2000). Se ha
estimado que la ingesta de magnesio ha caído a la mitad durante el siglo XX (Altura et al.,
1996). Factores que han contribuido a reducir los niveles de magnesio dentro del ecosistema
son el procesamiento moderno de la comida, la agricultura intensiva y la lluvia ácida, que
genera intercambio entre magnesio y aluminio en el suelo (Fawcett et al., 1999).
La valoración de los niveles de magnesio en el ser humano es un área compleja. La
concentración normal está en debate, pero recientemente, “the Pathology Harmoy Group”
ha sugerido que el rango de referencia debería estandarizarse de 0,7 a 1 mmol/L (Ayuk et al.,
2014) Antiguos métodos como la estimación del magnesio sérico han sido criticados ya que
solo el 0,3% del magnesio corporal total está en suero. Además la muestra se puede ver
afectada por el magnesio incluido en los hematíes si ésta se hemoliza, no obstante es la
técnica más frecuentemente utilizada en clínica y tiene su lugar en la situación aguda y en la
monitorización de niveles durante la terapia con el mismo. La concentración de magnesio en
hematíes y células musculares, ha sido estudiada, pero su relación con el magnesio total
Laura Rodríguez Rubio I. Introducción
23
corporal no está resuelta. Otro acercamiento a la valoración de los niveles de magnesio es la
excreción urinaria de magnesio. Una estudio en orina de 24 horas es de utilidad para
identificar excreción renal aberrante, que estima el “rendimiento” de magnesio pero no
informa sobre su estado global. La pérdida diaria urinaria normal es de 3,6 mmol para
mujeres y 4,8 para hombres (Fawcett et al., 1999). Otro estudio más perfeccionado es el test
de retención de magnesio, en el que después de una determinación basal de magnesio en
orina de 24 h se administra una dosis parenteral de magnesio y se vuelve a obtener una
muestra de orina de 24 h. Aunque este test no está estandarizado, una excreción mayor del
60-70% sugiere que la depleción de magnesio es improbable. Áreas en expansión son la
estimación de magnesio ionizado en suero y a nivel intracelular, pruebas fluorescentes y
resonancia nuclear magnética (Altura, 1994; London, 1991).
Tabla VII. Concentración plasmática normal de magnesio y su conversión en distintas unidades. (Adaptada de Alday et al).
Peso molecular = 24; nº moles = masa (g)/Peso molecular; nº equivalentes = nº moles x valencia
1,7-2,3 mg/dl = 0,7-0,96 mmol/l = 1,4-2 mEq/l
1,7 mg/dl = 17 mg/l 17/24 = 0,7 mmol/l 0,7 x 2 = 1,4 mEq/l
2,3 mg/dl = 23 mg/l 23/24 = 0,96 mmol/l 0,96 x 2 = 2 mEq/l
HIPOMAGNESEMIA: El déficit de magnesio es común y a menudo de origen
multifactorial (Ayuk et al., 2014). Se ha demostrado déficit de magnesio en 7-11% de
pacientes hospitalizados. Coexiste hasta en un 40% en caso de pacientes con otras
anomalías electrolíticas, hipopotasemia e hipofosfatemia sobre todo y en menor medida
hiponatremia e hipocalcemia. La relación entre magnesio y calcio es la mejor documentada.
El enlace común es la hormona paratiroidea (PTH), que es estimulada por hipocalcemia y
también por hipomagnesemia (Zofkova et al., 1995). Hay dos circunstancias en las que la
hipomagnesemia ha sido ampliamente estudiada. Por un lado, la hipomagnesemia del
paciente crítico que se ha observado en pacientes médicos, quirúrgicos y pediátricos, y llega
hasta más del 50% en algunos estudios que la han relacionado con una mayor morbi-
mortalidad respecto a los pacientes con cifras normales de magnesio (Aglio et al., 1991;
Escuela et al., 2005; Limaye et al., 2011; Munoz et al., 1994; Ryzen, 1989; Safavi et al., 2007).
Otra entidad reciente es la hipomagnesemia inducida por inhibidores de la bomba de
protones (Hess et al., 2012; Kuipers et al., 2009), que parece ser un verdadero efecto de
clase para este grupo de fármacos. La mayoría de los pacientes con hipomagnesemia están
I. Introducción Laura Rodríguez Rubio
24
asintomáticos, dado que la sintomatología no suele aparecer hasta concentraciones séricas
por debajo de 0,5 mmol/L (Agus, 1999). Las principales características clínicas de la
hipomagnesemia vienen recogidas en la tabla VIII.
Tabla VIII. Manifestaciones clínicas de la hipomagnesemia.
Síntomas generales Anorexia, náuseas, vómitos, letargo y debilidad
Neuromusculares
Debilidad muscular, apatía, temblores, parestesia, tetania, nistagmos vertical y signos Trousseau Chvostek
positivos (Nuytten et al., 1991; Topf et al., 2003). Convulsiones, somnolencia, confusión y coma (magnesio
<0,4 mmol / L)
Cardiovasculares
Cambios electrocardiográficos (ondas T aplanadas, ondas U, prolongados del intervalo QT y
ensanchamiento del complejo QRS (Topf et al., 2003))
Arritmias auriculares, ventriculares y “torsade des pointes”
Enfermedad isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva (Agus, 1999; Saris et al., 2000).
Metabólicas Hipopotasemia (hasta en el 60%), hipomagnesemia, acidosis metabólica
HIPERMAGNESEMIA: El riñón tiene una gran capacidad para la excreción de
magnesio, y es capaz de aumentar la excreción fraccional hasta casi el 100% cuando el
umbral renal de magnesio es superado. Una hipermagnesemia clínicamente significativa es
por lo tanto, poco común a menos que el filtrado glomerular caiga por debajo de 30 ml/min
(Musso, 2009; Topf et al., 2003), y haya un excesivo aporte exógeno. En pacientes con
hipermagnesemia leve y la función renal intacta, retirar la terapia de magnesio es a menudo
suficiente para restablecer la concentración normal de magnesio. En hipermagnesemia
sintomática, la administración de calcio de 100 a 200 mg por vía intravenosa durante 5 a 10
minutos, antagoniza los efectos tóxicos de magnesio (Topf et al., 2003). En pacientes con
disfunción renal significativa, diálisis peritoneal o hemodiálisis, la utilización de fluido de
reposición con bajo nivel de magnesio es útil para reducir la concentración sérica de
magnesio de forma rápida y eficaz (Swaminathan, 2003; Topf et al., 2003). La prevalencia de
hipermagnesemia oscila entre 5,7 hasta 9,3% en los pacientes hospitalizados, pero en
muchos casos lo hace sin manifestaciones clínicas (Whang et al., 1990). Generalmente no se
manifiestan signos y síntomas de intoxicación por magnesio hasta que la concentración
sérica excede de 2 mmol/L. Las principales manifestaciones clínicas de la hipermagnesemia
vienen recogidas en la tabla IX.
Laura Rodríguez Rubio I. Introducción
25
Tabla IX. Manifestaciones clínicas de la hipermagnesemia.
I.2.2. Farmacología del Magnesio
I.2.2.1. Farmacocinética.
Absorción: El magnesio llega al organismo por absorción intestinal principalmente en
intestino delgado (Ayuk et al., 2011), vía canales activos transcelulares saturables, y canales
pasivos paracelulares no saturables. Un pequeño recuento se absorbe en el colon. A bajas
concentraciones intraluminales de magnesio, es absorbido principalmente por los
receptores transcelulares, mientras que los canales pasivos paracelulares intervienen
cuando la concentración de magnesio se eleva (Ayuk et al., 2014). Recientemente se han
identificado nuevos transportadores de magnesio que han aclarado la comprensión sobre su
absorción a nivel intestinal. Los transportadores predominantes de magnesio incluyen
TRPM6 y TRPM7 (Nadler et al., 2001; Schlingmann et al., 2002). Estudios recientes han
demostrado que la actividad del canal TRPM7 está regulada por magnesio intracelular. La
función del canal TRPM6 y absorción intestinal de magnesio se ve alterado por una variedad
de hormonas y factores, contribuyendo a la homeostasis (Quamme, 2008). En el ámbito
hospitalario la vía de administración más utilizada es la parenteral. Por vía intravenosa el
sulfato de magnesio alcanza su efecto máximo de forma aproximada a los diez minutos y, en
presencia de una adecuada función renal, desaparece a los treinta minutos. La vía
intramuscular, más errática, retrasa su efecto aproximadamente una hora pero permanece
hasta cuatro horas. Otra vía de administración es la nebulizada que resulta interesante para
el tratamiento del asma, su papel no está definido aunque parece más efectivo en
coadyuvancia con otros inhaladores en casos de asma grave, lo que permite uso de dosis
más bajas con menor incidencia de efectos secundarios (Powell et al., 2012). Más reciente
aún es la utilización por vía intratecal y epidural (Albrecht et al., 2012a; Faiz et al., 2013b;
Ghatak et al., 2010; Jabalameli et al., 2012; Khezri et al., 2012; Morrison et al., 2013; Nath et
Neuromusculares Pérdida de tendinosos profundos reflejos, parálisis flácida, letargo y confusión (Swaminathan, 2003; Topf
et al., 2003)*
Neurológicas Íleo, retención urinaria, depresión respiratoria, coma
Cardiovasculares
Bradicardia e hipotensión.
Si magnesio > 3mmol/l: prolongación del intervalo PR, aumento en la duración del QRS y prolongación del
intervalo QT, bloqueo cardíaco completo o paro cardíaco (Schelling, 2000; Swaminathan, 2003; Topf et al.,
2003)
Otras Náuseas, vómitos, enrojecimiento cutáneo, hipocalcemia, hiperpotasemia
I. Introducción Laura Rodríguez Rubio
26
al., 2012; Ouerghi et al., 2010; Pascual-Ramirez et al., 2013; Shukla et al., 2011; Sun et al.,
2012).
Distribución: El magnesio es principalmente intracelular y se distribuye entre hueso
(53%), compartimento intracelular de músculo (27%) y tejidos blandos (19%). El 90% de este
magnesio intracelular está ligado a matrices orgánicas, moléculas de trifosfato de adenosina
(ATP), del citoesqueleto (núcleo, mitocondrias y retículo), en los nucleótidos, o en complejos
enzimáticos. Hay una pequeña porción de magnesio intracelular en forma libre ionizado
dentro de la célula. Células del músculo cardíaco tienen una alta concentración de magnesio
total (11-17 mmol/L) (Kelepouris et al., 1998; Sanders et al., 1999) El magnesio sérico
representa aproximadamente el 0,3% del total del magnesio corporal y se encuentra en tres
estados: ionizado (62%), unido a proteína, principalmente albúmina (33%) y en complejos
aniónicos como citrato o fosfato (5%). El equilibrio entre los depósitos tisulares se alcanza
lentamente con una vida media para la mayoría del magnesio radio-marcado que varía entre
41 y 181 días.
Eliminación: En el riñón, se filtra a nivel glomerular aproximadamente el 80% del total
del magnesio sérico, siendo reabsorbido más del 95% a lo largo de la nefrona. En
condiciones normales, solo se excreta en la orina del 3-5% del magnesio filtrado.
Aproximadamente el 10-15% del magnesio se reabsorbe en el túbulo contorneado proximal,
mientras que el 60-70% se reabsorbe de forma pasiva en el asa ascendente de Henle. La
reabsorción renal de magnesio varía ampliamente para mantener la homeostasis junto con
la absorción intestinal, reduciéndose a prácticamente cero en caso de hipermagnesemia o
reducción del filtrado glomerular, y elevándose a más del 99% para reducir las pérdidas
urinarias en caso de déficit (Ayuk et al., 2014; Konrad et al., 2004; Romani, 2011). Estímulos
que incrementan la excreción urinaria de magnesio son alta natriuresis, carga osmótica,
acidosis metabólica y agotamiento de fosfato, mientras que la alcalosis metabólica,
parathormona, glucagón, hormona antidiurética y aldosterona, reducen la excreción urinaria
de magnesio (Musso, 2009; Topf et al., 2003).
I.2.2.2. Farmacodinamia
Se ha descrito la participación del magnesio en más de 300 reacciones enzimáticas,
que incluyen metabolismo glucídico, de proteínas, ácidos grasos y en particular participa en
las reacciones enzimáticas que utilizan nucleótidos como co-factores, tales como ATPasas,
Laura Rodríguez Rubio I. Introducción
27
cinasas y ciclasas, además interviene en la oxidación mitocondrial y está unido al ATP dentro
de la célula (figura 3) (Ayuk et al., 2014; Elin, 1987; Vernon, 1988).
El magnesio es considerado un regulador de diferentes canales iónicos. Una
concentración baja de magnesio intracelular lleva al potasio a salir de la célula, alterando la
conducción y el metabolismo celular (Dacey, 2001). Tanto el magnesio intra como el
extracelular estimulan la bomba de sodio-potasio ATPasa a bajas concentraciones y causan
inhibición a altas concentraciones (Fawcett et al., 1999). Interviene en la activación de los
canales de calcio y de sodio-potasio ATPasa que intervienen en el flujo de iones
transmembrana durante las fases de despolarización y repolarización. El déficit de magnesio
impide el funcionamiento de las bombas ATPasa y actúa como un estabilizador de la
membrana celular y de las organelas intracitoplasmáticas.
A nivel intracelular ocurre una interacción fundamental entre el magnesio y otros
iones. La concentración intracelular de calcio se controla dentro de unos márgenes
estrechos, con rápidos incrementos transitorios. La liberación de calcio intracelular juega un
papel fundamental en muchas funciones celulares, tanto básicas (división celular, expresión
genética) como especializadas (excitación, contracción, secreción). Una vía común para la
liberación de calcio intracelular ante estímulos tales como hormonas, factores de
crecimiento o NT es la “activación de C fosforilasa y hidrólisis de fosfatidilinositol 4,5
bifosfonato en inositol 1,4,5-trifosfato (IP3)” . IP3 actúa como ligando para el receptor
transmembrana de IP3, que causa la apertura del canal de calcio que forma parte de la
misma molécula. El magnesio actúa como un inhibidor no competitivo del receptor IP3 del
canal de calcio y del ligando IP3. Por tanto, puede ser considerado como un
calcioantagonista. Puede tener también un papel como calcioantagonista en otros sitios
celulares como el subgrupo “rianodina” de receptores de liberación de calcio en el retículo
sarcoplasmico (Iseri et al., 1984; Volpe et al., 1993).
Figura 3. Papel principal del magnesio.
ENERGIA Mg-ATP, ATPasa
Magnesio
DNA/RNA Síntesis, estabilidad, reparación
BIOQUÍMICA Calcioantagonista,
metabolismo
ENZIMAS Sustrato y activación
MEMBRANAS Adhesión celular, flujo electrolítico
I. Introducción Laura Rodríguez Rubio
28
Se ha sugerido un papel para el magnesio casi en todos los sistemas fisiológicos. Esto
ha llevado al desarrollo de estudios a nivel de sistema nervioso central (Borzeix et al., 1993),
(Khafagy et al., 2012; Olgun et al., 2012; Ray et al., 2010) y periférico (Fawcett et al., 1999;
Krendel, 1990), (Krendel, 1990; Mordes et al., 1977), sistemas cardiovascular, (Oguzhan et
al., 2008; Ray et al., 2010; Seyhan et al., 2006), (Altura et al., 1982), (Teragawa et al., 2000),
(Vigorito et al., 1991), respiratorio (Frakes et al., 1997; Goodacre et al., 2014; Kokotajlo et
al., 2014), endocrino, de hemostasia (Goral et al., 2011; Na et al., 2012), en inmunología
(Monoi et al., 1977), (Liang et al., 2012), en medicina del deporte (Golf et al., 1998), como
protector celular en isquemia y reperfusión de tejidos (Kolte et al., 2014; Reddy et al., 2014;
Saver et al., 2015). Describimos a continuación los efectos clínicos del sulfato de magnesio
de mayor interés en el ámbito anestésico.
Efecto cardiovascular: Estudios in vitro y en animales, han observado un efecto
inotrópico negativo, con prolongación del tiempo de conducción auriculoventricular,
dependiente de la dosis, que se explicó por sus propiedades calcioantagonistas (Kafiluddi et
al., 1989). Además, el sulfato de magnesio tiene un efecto indirecto sobre la contractilidad
miocárdica mediante la inhibición de la absorción mediada por calcio de la troponina C de
los miocitos y de ese modo influye en la contractilidad miocárdica. In vivo, Rasmussen et al.
observaron un moderado efecto inotrópico positivo después de la infusión de sulfato de
magnesio en voluntarios sanos que podría estar relacionados con el efecto vascular del
sulfato de magnesio en la reducción de la resistencia vascular sistémica y pulmonar, como
compensación del ventrículo para mantener la presión arterial (Reinhart, 1991). A nivel
vascular, el sulfato de magnesio tiene efecto vasodilatador, inhibe la liberación de calcio del
retículo sarcoplásmico, desactiva la actividad quinasa de la miosina, y reduce la contracción
del músculo liso (Agus et al., 2001; Altura et al., 1987), (Altura et al., 1971). A partir de
estudios in vitro, se piensa también que el sulfato de magnesio reduce los niveles circulantes
de enzima convertidora de angiotensina (ECA), lo que conduce a una menor activación
endotelial, menor producción de vasopresina, y por tanto a un efecto antihipertensivo
(Goldkrand et al., 1986; James, 2009). En humanos, estudios hemodinámicos han mostrado
un efecto periférico vasodilatador, predominantemente arteriolar (Vigorito et al., 1991).
Después de una infusión rápida de 3 o 4 gramos de sulfato de magnesio, aparece una
disminución en la presión arterial sistólica, en relación con un descenso en la resistencia
vascular sistémica. Estos estudios describen un efecto inotrópico y cronotrópico positivo
Laura Rodríguez Rubio I. Introducción
29
compensador y un aumento del índice cardiaco, mientras que la resistencia vascular
pulmonar permanece inalterada. En el estudio de Vigorito et al., la resistencia vascular
coronaria disminuyó a medida que aumentaba el flujo coronario. Otros ensayos clínicos no
han confirmado el efecto cronotrópico positivo (Altan et al., 2005; Khafagy et al., 2012; Ryu
et al., 2008). El déficit de magnesio también puede desempeñar un papel en la patogénesis
de la variante de angina o espasmo coronario (Goto et al., 1990) y la infusión de sulfato de
magnesio puede producir dilatación coronaria y suprimir el espasmo coronario inducida por
la Ach en pacientes con angina vasoespástica (Teragawa et al., 2000). Las alteraciones en los
movimientos iónicos celulares inducidas por dismagnesemia podrían afectar la excitabilidad
de las células del tejido nodal del corazón, responsables de desórdenes del ritmo cardiaco,
su efecto antiarrítmico se puede explicar por la depresión del NS, prolonga la conducción A-
V, prolonga el período refractario A-V y no altera la función ventricular (DiCarlo et al., 1986).
Musculatura lisa: A partir de este efecto vasodilatador, se ha propuesto su uso como
tocolítico en musculatura uterina (James, 2009), como broncodilatador en asma y a nivel
intestinal, que inhibe la contractilidad, de ahí su uso más antiguo como catártico (Fawcett et
al., 1999).
Músculo estriado, transmisión neuromuscular y nerviosa periférica autonómica: El
calcio y el magnesio tienen efectos opuestos sobre el músculo. Un estado de
hipomagnesemia estimula la contracción, mientras que la hipocalcemia induce a la
relajación. La hipomagnesemia provoca una liberación rápida, pasiva del calcio por el
retículo sarcoplásmico como resultado de la apertura de canales de calcio, mientras que las
altas concentraciones de magnesio bloquean este proceso (Krendel, 1990). La transmisión
neuromuscular es alterada por un efecto presináptico preponderantemente, así como un
efecto postsináptico. El magnesio actúa competitivamente en el bloqueo de la entrada de
calcio en las terminaciones presinápticas, por lo que altas concentraciones reducen la
liberación presináptica de Ach alterando la transmisión neuromuscular (Fawcett et al., 1999;
Krendel, 1990). Además, el magnesio disminuye los efectos de la Ach sobre los receptores
postsinápticos musculares y aumenta el umbral de excitación axonal. La hipomagnesemia
induce hiperexcitabilidad neuromuscular (Saris et al., 2000), mientras que la
hipermagnesemia causa debilidad neuromuscular, así como una reducción o incluso una
abolición de los reflejos tendinosos profundos. Se ha descrito también su papel como
activador de la enzima colinesterasa plasmática, lo que puede influir en su acción sobre la
I. Introducción Laura Rodríguez Rubio
30
placa motora (Hodgson et al., 1998; Kumasaka et al., 1996). El magnesio tiene efecto
depresor sobre la liberación de catecolaminas en las terminaciones nerviosas adrenérgicas,
médula suprarrenal y fibras posganglionares simpáticas adrenérgicas (Krendel, 1990).
Sistema nervioso central: El magnesio tiene efecto depresor sobre las sinapsis y ha
sido empleado como anticonvulsivo. El mecanismo de acción en las sinapsis se relaciona con
el efecto competitivo entre calcio y magnesio en los estímulos para liberación de
transmisores (Borzeix et al., 1993). Es conocida la propiedad del magnesio como un
antagonista de los receptores nerviosos N-metil-D-aspartato (NMDA), subgrupo de
receptores de glutamato, cuya estimulación produce un potencial postsináptico excitatorio
que causa convulsiones. También su efecto calcioantagonista causa vasodilatación arteriolar
central y actúa contra el vasoespasmo. El antagonismo del magnesio sobre los receptores de
NMDA y el aumento de la producción de prostaglandinas vasodilatadoras inducidas por
magnesio podrían explicar la acción anticonvulsiva del sulfato de magnesio. El sulfato de
magnesio se ha empleado con éxito en eclampsia, sin embargo, en otras circunstancias se ha
mostrado como un anticonvulsivo mucho menos efectivo. Otras áreas donde se ha
especulado que el magnesio pueda jugar un papel es en la demencia, en el síndrome de
piernas inquietas y en síndrome de fatiga crónica (Mason et al., 1994), (Lemke, 1993).
También a partir de su efecto antagonista NMDA se le han atribuido propiedades sedantes y
anestésicas que muestran al sulfato de magnesio como un fármaco adyuvante de la
anestesia general, capaz de influir en el consumo total de anestésico en diversos estudios
clínicos (Khafagy et al., 2012; Olgun et al., 2012; Ray et al., 2010).
I.2.2.3. Terapéutica
El sulfato de magnesio se ha empleado como fármaco desde hace varios cientos de
años. Su primer uso fue como catártico, que es para lo que más comúnmente sigue
usándose. Las aguas ricas en magnesio (como las del Spa Epsom), se conocen por sus
propiedades beneficiosas desde principios del siglo XVII. Los daños del aporte excesivo
también son conocidos desde tiempo atrás, con el reconocimiento en 1891 del primer caso
de intoxicación por magnesio, cuando 4 onzas de sal de Epsom causaron parálisis muscular
completa a una mujer de 35 años (Fawcett et al., 1999). Estudios experimentales han
demostrado un efecto beneficioso de la administración sulfato de magnesio en una variedad
de estados patológicos, sin embargo, los resultados de estudios clínicos con frecuencia son
motivo de controversia. El uso de sulfato de magnesio en obstetricia y cardiología gozan de
Laura Rodríguez Rubio I. Introducción
31
la mayor evidencia científica (Fawcett et al., 1999). A continuación se enumeran algunos de
los principales usos clínicos del sulfato de magnesio en medicina, junto con otras áreas en las
que se ha investigado su empleo (tabla X), sin incluir su uso específico en anestesia que
veremos con más profundidad.
Tabla X. Empleo médico del sulfato de magnesio.
ÁREA USO MECANISMO
Obstetricia Preeclampsia-eclamsia (Dennis, 2012b; Lambert et al., 2015), (Lu et al., 2000), (Dean et al., 2012), (Duley et al., 2010), tocolítico (Crowther et al., 2014; Dean et al., 2012), neuroprotección fetal (Doyle et al., 2009a; Doyle et al., 2009b),
-Calcioantagonista,
-NMDA antagonista,
Cardiología Infarto de miocardio (Horner, 1992; Teo et al., 1991), (Gyamlani et al., 2000), (ISIS-4,
1995; Woods et al., 1994; Woods et al., 1992), (Li et al., 2007; Smetana et al., 2003),
arritmias (auriculares, ventriculares por digoxina, torsade des pointes) (Gupta et al.,
2007), (Staikou et al., 2012), (Perticone et al., 1986), (Knudsen et al., 1995; Reisdorff
et al., 1986), parada cardiaca (Fatovich et al., 1997), (Reis et al., 2008; Thel et al.,
1997), situaciones de riesgo hipertensivo
-Vasodilatador, -Inotrópico positivo, -Cardioprotección, -Inhibición liberación de catecolaminas -Antiarrítmico -Posible efecto antitrombótico y antiagregante
Cirugía cardíaca Prevención de fibrilación auricular y arritmias supraventriculares después de cirugía cardiaca (Alghamdi et al., 2005; De Oliveira et al., 2012; Manrique et al., 2009; Miller et al., 2005), (Arsenault et al., 2013), protección miocárdica durante la derivación cardio-pulmonar (Caputo et al., 2011; Duan et al., 2015; Yeatman et al., 2002)
-Antiarrímico -Cardioprotección
Cirugía torácica Prevención fibrilación auricular postoperatoria (Khalil et al., 2012; Riber et al., 2014) -Antiarrítmico
Endocrinología Feocormocitoma (James et al., 2004; Masamune et al., 2002; Pitt-Miller et al., 2000; Sanath Kumar et al., 2014), otros tumores secretores de catecolaminas (Goutcher et al., 2006)
-Vasodilatador -Inhibición liberación de catecolaminas -Antiarrítmico
Neurología Accidente vascular agudo (Muir et al., 2004), (Afshari et al., 2012),, hemorragia subaracnoidea (Dorhout Mees et al., 2012; Suarez, 2011; Veyna et al., 2002; Wong et al., 2010), traumatismo craneoencefálico (Arango et al., 2008), lesión medular (Hwang et al., 2011; Jones et al., 2002),
-Neuroprotección (Chan et al., 2005; Fuchs-Buder et al., 1997; Rinosl et al., 2013; Sherman et al., 2003), -Vasodilatador, -NMDA antagonista
Respiratorio Exacerbación aguda asma en adultos y niños (Albuali, 2013; Kew et al., 2014),
-Broncodilatador, -Calcioantagonista, -Activación adenilato ciclasa
Gastrointestinal Antiácido, laxante (Kim et al., 2014), íleo postoperatorio (Shariat Moharari et al., 2014)
-Neutralizante, -Bloquea transmisión nerviosa autónoma.
Protección celular
Cardioprotección, neuroprotección, soluciones de cardioplejia, trasplantes, autoinjertos (Alday Muñoz et al., 2005)
-Inhibe la entrada de calcio a la célula y conserva el ATP -NMDA antagonista
Inmunología Rinitis, asma (Liang et al., 2012), -Reduce liberación histamina (efecto calcio antagonista) (Carnes et al., 1993)
Medicina del deporte
Incrementa la duración de la resistencia (Golf et al., 1998) -Cofactor producción energía intracelular -Unión a grupos fosfato
Hemostasia Antiagregante, antitrombótico (Ames et al., 1999; Choi et al., 2005; Dabbagh et al., 2010; Goral et al., 2011; James et al., 1995; Na et al., 2012; Na et al., 2014)
-Vasodilatador -Inhibe liberación catecolaminas -Calcioantagonista
Cuidados críticos Tétanos (Mathew et al., 2010; Sikendar et al., 2009; Thwaites et al., 2008), -Inhibe la liberación de Ach
Otros Osteoporosis, síndrome premenstrual (Facchinetti et al., 1991), prevención pérdida auditiva por ruido (Scheibe et al., 2001)
Inhibe la liberación de catecolaminas
I. Introducción Laura Rodríguez Rubio
32
I.2.3. Uso terapéutico del sulfato de magnesio en Anestesiología
El sulfato de magnesio cuenta con una serie de características que hacen de él un
fármaco de utilidad en anestesiología. En el ámbito de la anestesia general, se ha propuesto
su empleo intravenoso como fármaco adyuvante a partir de su efecto modulador de la
respuesta hemodinámica al estrés (vasodilatador, antiarrítmico, inhibición de la liberación
de catecolaminas), su efecto anestésico y analgésico (antagonista de los receptores NMDA a
nivel de SNC, con la disminución de la respuesta de estrés quirúrgico reduciendo la
liberación de catecolaminas (James et al., 1989) ) y su potenciación de los BNM (inhibe la
liberación de Ach en la placa motora terminal (Ghoneim et al., 1970).
Efecto hemodinámico
Cirugía cardiaca y torácica. La fibrilación auricular es una complicación frecuente en
el postoperatorio de cirugía cardiaca y torácica y se asocia con un riesgo elevado de
accidente vascular postoperatorio, prolongación de la estancia en unidades de críticos y
hospitalaria, aumento de costes y mortalidad. La alta tasa de hipomagnesemia después de
cirugía cardiaca está bien establecida (Aglio et al., 1991; Scheinman et al., 1969). Influye la
terapia preexistente con diuréticos en pacientes con insuficiencia cardíaca (Whang et al.,
1984), y sobre todo la derivación cardiopulmonar (Aglio et al., 1991; Alghamdi et al., 2005;
Satur et al., 1994). Niveles bajos de magnesio en suero se han asociado con un incremento
en la incidencia de fibrilación auricular en el postoperatorio de cirugía cardiaca (Alghamdi et
al., 2005; De Oliveira et al., 2012; Manrique et al., 2009; Miller et al., 2005). El efecto de la
administración profiláctica de sulfato de magnesio intravenoso durante el perioperatorio de
cirugía cardiaca ha sido objeto de debate y recomendaciones diversas. Una revisión
sistemática Cochrane de 2014 evalúa el efecto de varias intervenciones farmacológicas y no
farmacológicas en la prevención de fibrilación auricular y arritmias supraventriculares
después de cirugía cardiaca. La profilaxis con sulfato de magnesio perioperatorio
intravenoso se mostró eficaz para reducir la tasa de fibrilación auricular y la estancia
hospitalaria de forma significativa. También se mostró eficaz para reducir la tasa de
accidentes vasculares postoperatorios, aunque no de forma significativa. Ninguna de las
medidas profilácticas evaluadas en esta revisión fue capaz de demostrar efecto sobre
cualquier causa de muerte de origen cardiovascular (Arsenault et al., 2013). Mientras que el
papel del sulfato de magnesio para prevenir las arritmias perioperatorias parece aclarado,
éste se muestra como una parte importante de la protección miocárdica durante la
Laura Rodríguez Rubio I. Introducción
33
derivación cardio-pulmonar. No obstante la adición de sulfato de magnesio a las soluciones
de cardioplejia no ha sido aceptada universalmente (Brown et al., 1991). Diversos estudios
clínicos han estudiado el papel del sulfato de magnesio intravenoso durante cirugía cardica
(Aryana et al., 2014; Bakhsh et al., 2009; Dabbagh et al., 2013; Ferasatkish et al., 2008;
Hamid et al., 2008; Kohno et al., 2005; Roscoe et al., 2003; Wilkes et al., 2002; Zangrillo et
al., 2005). También se ha observado un alta tase de hipomagnesemia en cirugía cardiaca
pediátrica. La administración de sulfato de magnesio intravenoso durante la derivación
cardio-pulmonar y el postoperatorio se ha mostrado eficaz para reducir la tasa de
hipomagnesemia y de taquicardia ectópica de la unión (Manrique et al., 2009). El papel del
sulfato de magnesio como antiarrítmico durante cirugía de resección pulmonar ha sido
estudiado en diversos trabajos (Khalil et al., 2012; Saran et al., 2011). En cuanto a la
presencia de fibrilación auricular después de cirugía torácica, un meta-análisis de 2014
encontró que la terapia profiláctica con sulfato de magnesio era efectiva para prevenir
fibrilación auricular postoperatoria en cirugía pulmonar oncológica, sin causar incremento
de efectos adversos (Riber et al., 2014).
Anestesia obstétrica: pre-eclampsia y eclpamsia. El sulfato de magnesio se ha
empleado para tratar la hipertensión relacionada con el embarazo desde 1906 ( (ACOG),
2006). Actualmente su empleo en pre-eclampsia leve y severa está extendido, aunque su
mecanismo de acción continua siendo incierto (Turner, 2010b). Su efecto antihipertensivo se
ha apoyado en su acción calcioantagonista. La acción anticonvulsiva del sulfato de magnesio
se explica por su antagonismo sobre receptores centrales NMDA. Este antagonismo
incrementa el umbral para la aparición de convulsiones y puede prevenirlas. Además
incrementa la producción de prostaglandinas vasodilatadoras que afectan a la vasodilatación
cerebral (Group, 1995; Lu et al., 2000). El sulfato de magnesio causa vasodilatación de los
vasos intracraneales de pequeño tamaño en pacientes con pre-eclampsia, que puede
contribuir a su efecto anticonvulsivo (Belfort et al., 1992). En la pre-eclampsia leve, el sulfato
de magnesio se pueden administrar profilácticamente o cuando hay evidencia de progresión
de la enfermedad. Ambas estrategias son clínicamente válidas, y por lo tanto la decisión de
utilizar de sulfato de magnesio recae en el médico, con un grado de recomendación B (Dean
et al., 2012). En el caso de pre-eclampsia severa, hay un nivel de evidencia alto con un grado
de recomendación A, que apoya el empleo de sulfato de magnesio inrtavenoso (Dean et al.,
2012). El sulfato de magnesio reduce a más de la mitad el riesgo de eclampsia y
I. Introducción Laura Rodríguez Rubio
34
probablemente reduce la mortalidad materna (Duley et al., 2010). Hay un grado de
recomendación A, con alto nivel de evidencia para apoyar el uso de sulfato de magnesio en
caso de eclampsia para prevenir la reaparición de convulsiones, y es superior a la acción del
diazepam y fenitoina (Dean et al., 2012). Se ha estudiado el papel del sulfato de magnesio en
la hipertensión inducida por el embarazo en diversos estudios clínicos, y se ha observado su
interacción con los BNM empleados durante la anestesia en dichas pacientes (Hodgson et
al., 1998), la atenuación de la respuesta hemodinámica a la intubación orotraqueal
(Alexander et al., 2006; Allen et al., 1991; Ashton et al., 1991; Ehrenberg et al., 2006; Fong et
al., 1995), así como una potenciación de la analgesia (Seyhan et al., 2014).
Feocromocitoma y otros tumores secretores de catecolaminas. El feocromocitoma
es un tumor secretor de catecolaminas neuroendocrino raro. Es fundamental la preparación
preoperatoria, inicialmente con fármacos alfa-bloqueantes, seguidos de beta-bloqueantes.
El manejo anestésico de este tipo de tumor supone un desafío, ya que tiene un curso clínico
impredecible durante la resección quirúrgica. El uso de sulfato de magnesio en cirugía de
feocromocitoma se basa en la disminución de la liberación de catecolaminas por la médula
suprarrenal, con una disminución de la sensibilidad de los receptores adrenérgicos, junto
con un efecto vasodilatador y antiarrítmico. Como se trata de un tumor infrecuente, no hay
estudios controlados prospectivos que evalúen el papel del sulfato de magnesio durante la
cirugía de feocromocitoma. La evidencia disponible en cuanto al empleo de sulfato de
magnesio en la cirugía de feocromocitoma se obtiene a partir de series de casos clínicos
(James et al., 2004; Jankovic et al., 2007; Niruthisard et al., 2002). A partir de estos casos, se
ha evaluado su eficacia para atenuar la elevación de catecolaminas en sangre tras la
intubación y durante la manipulación del tumor. No en todos los casos ha sido útil como
agente único. Por un lado, se ha descrito su uso en cirugía programada de feocromocitoma
en pacientes preparados previamente. En estos casos, su modo de empleo ha sido
heterogéneo, principalmente empleado en perfusión continua durante el intraoperaotrio,
aunque también para el tratamiento de crisis puntual intraoperatoria, y en el preoperaotrio
inmediato (Emerson et al., 2003; Golshevsky et al., 2007; Jankovic et al., 2007; Lim et al.,
2000; Niruthisard et al., 2002; Pitt-Miller et al., 2000; Poopalalingam et al., 2001; Sanath
Kumar et al., 2014). Se ha descrito su empleo en niños (Latendresse et al., 2011), en
gestantes (Agarwal et al., 2012; Bullough et al., 2001; Golshevsky et al., 2007; James et al.,
1988), en pacientes con patología coronaria concomitante (Pivalizza, 1995). También se ha
Laura Rodríguez Rubio I. Introducción
35
empleado en el tratamiento médico de las crisis hipertensivas graves por dicho tumor fuera
del ámbito quirúrgico, como fármaco único y cuando otros antihipertensivos no fueron
eficaces (James et al., 2004). Esta descrito el empleo de sulfato de magnesio intravenoso en
cirugía de tumor de glomus carotideo secretor de catecolaminas (Goutcher et al., 2006). Al
igual que en el caso del feocromocitoma, se busca atenuar la respuesta hemodinámica
secundaria a la liberación de catecolaminas.
Atenuación de la respuesta hemodinámica a la laringoscopia e intubación
orotraqueal, y otras situaciones de riesgo hipertensivo. La intubación orotraqueal somete
al paciente a un estrés que puede verse acompañado de alteraciones en la respuesta
hemodinámica como taquicardia e hipertensión (Barak et al., 2003). Entre los mecanismos
subyacentes a esta respuesta hemodinámica se encuentran el reflejo simpático causado por
estimulación de la vía aérea superior y el incremento en la concentración plasmática de
catecolaminas (Prys-Roberts et al., 1971). El sulfato de magnesio se ha propuesto en
diversos ensayos clínicos como fármaco adyuvante de la intubación, además de por su
acción como modulador de la respuesta hemodinámica, por su efecto relajante muscular
(Durmus et al., 2006; James et al., 1989; Mesbah Kiaee et al., 2014; Park et al., 2013; Shin et
al., 2011; Shu et al., 1995; van den Berg et al., 1997). El resultado de estos trabajos muestra
en la mayoría de los casos que el tratamiento con sulfato de magnesio en el preoperatorio
inmediato mejora las condiciones de intubación, y previene la taquicardia e hipertensión
tras la intubación. A partir de su efecto vasodilatador e inhibidor de la liberación de
catecolaminas, se ha investigado el empleo de sulfato de magnesio para atenuar la
respuesta hemodinámica hipertensiva al neumoperitoneo, con resultados satisfactorios (Jee
et al., 2009; Kalra et al., 2011). También se ha mostrado eficaz para controlar la respuesta
hipertensiva en pacientes de riesgo como hipertensos, en cirugía coronaria o para el control
de crisis hipertensivas en cirugía de cataratas (Nastou et al., 1995; Panda et al., 2013; Puri et
al., 1998). Se ha empleado con el mismo objetivo durante la terapia electroconvulsiva (van
Zijl et al., 2005).
Hipotensión controlada intraoperatoria. La hipotensión controlada es una técnica
que se requiere en determinadas circunstancias para conseguir una disminución de la
pérdida sanguínea intraoperaoria y mejorar las condiciones y resultados quirúrgicos, sobre
todo en cirugía maxilofacial y de otorrinolaringología (de cabeza y cuello). Se han empleado
distintos fármacos hipotensores así como altas dosis anestésicas. Es una técnica
I. Introducción Laura Rodríguez Rubio
36
controvertida no exenta de riesgos, que puede causar isquemia orgánica, sobre todo
miocárdica y cerebral (Sanders et al., 1998). En este contexto, las propiedades
vasodilatadoras y atenuantes de la respuesta hemodinámica del sulfato de magnesio, junto
con su efecto analgésico y posiblemente de protección isquémica neuronal y miocárdica, lo
han propuesto como fármaco de elección para hipotensión controlada en diversos estudios
clínicos con buenos resultados (Elsharnouby et al., 2006; Ghodraty et al., 2014; Ryu et al.,
2009; Sanders et al., 1998; Yosry et al., 2008). Se ha mostrado de utilidad como fármaco
único, con resultados intraoperatorios comparables al nitroprusato sódico y al remifentanilo,
pero con mejores condiciones postoperatorias en cuanto a analgesia y nauseas/vómitos que
este último.
Efecto anestésico y analgésico
A principios del siglo XX, el sulfato de magnesio se propuso como anestésico general
debido a sus efectos depresores sobre el SNC (Peck. et al., 1916). En los años sesenta, se
demostró que su efecto anestésico se podía explicar por causas distintas al efecto central del
magnesio: parálisis periférica, narcosis causada por inadecuada ventilación con hipoxia e
hipercapnia y fallo circulatorio (Somjen et al., 1966). Además, se cuestionó seriamente la
suficiente capacidad del magnesio intravenoso para atravesar la barrera hematoencefálica y
por lo tanto, para ejercer un verdadero efecto en el SNC. Sin embargo, en ratas tratadas con
magnesio, se demostró una reducción del 60% en la concentración alveolar mínima de
halotano, lo que se pensó que era debido al efecto central de este ion (Thompson et al.,
1988). Se ha sugerido en animales un antagonismo competitivo en canales de calcio
presináptico a nivel de hipocampo que regulan la liberación de NT, y que puede ser
responsable de la modificación del efecto anestésico (Sasaki et al., 2002). Estudios previos
habían indicado que la liberación de glutamato mediada por canales de calcio presinápticos
es una de las principales dianas de los anestésicos generales (Maclver et al., 1996; Study,
1994). Los detalles de los mecanismos subyacentes al efecto potenciador de la anestesia del
magnesio siguen siendo desconocidos, aunque el efecto anestésico del sulfato de magnesio
está relacionado con varios mecanismos: como antagonista de los receptores NMDA a nivel
de SNC, con la disminución de la respuesta de estrés quirúrgico reduciendo la liberación de
catecolaminas (James et al., 1989) y al inhibir la liberación de Ach en la placa motora
terminal (Fawcett et al., 1999). Desde finales del siglo XX ha habido un renovado interés por
el efecto anestésico del sulfato de magnesio, con el desarrollo de diversos estudios clínicos
Laura Rodríguez Rubio I. Introducción
37
que evaluaban el efecto adyuvante del sulfato de magnesio para disminuir los
requerimientos anestésicos (Olgun et al., 2012; Ray et al., 2010; Saadawy et al., 2009; Tomak
et al., 2011; Wu et al., 2011). Existen grandes diferencias en los resultados de los ensayos
clínicos sobre las acciones anestésicas del sulfato de magnesio. La mayoría de esos estudios
sugieren que el sulfato de magnesio perioperatorio disminuye los requerimientos
anestésicos intraoperatorios, tanto para fármacos opioides, BNM, como hipnóticos, aunque
con resultados discrepantes entre estudios (Altan et al., 2005; Cizmeci et al., 2007; Choi et
al., 2002; Durmus et al., 2006; Gupta et al., 2006; Khafagy et al., 2012; Khafagy et al., 2007;
Koinig et al., 1998; Lee et al., 2009b; Oguzhan et al., 2008; Olgun et al., 2012; Ray et al.,
2010; Ryu et al., 2008; Saadawy et al., 2009; Seyhan et al., 2006; Telci et al., 2002; Tomak et
al., 2011; Wu et al., 2011). Posibles razones para esta discrepancia incluyen diferencias en la
sincronización y dosis de magnesio (bolo con o sin infusión posterior), diferentes periodos de
infusión, distintas técnicas para evaluar la analgesia e hipnosis intraoperatoria, y el uso de
distintos regímenes analgésicos intraoperatorios. Gracias a sus propiedades sedantes, se ha
propuesto el empleo de sulfato de magnesio para el control de la agitación en el
postoperatorio de amigdalectomía con y sin adenoidectomía, en niños anestesiados con
sevoflurano, con resultados contradictorios (Abdulatif et al., 2013; Apan et al., 2010).
La analgesia perioperatoria, componente importante de la anestesia, es un factor
determinante en el proceso de recuperación postoperatroia. La demostración de una
relación inversa entre la severidad del dolor y la concentración sérica de magnesio ha
conducido a investigaciones adicionales (Bhatia et al., 2004; Kara et al., 2002; Saadawy et al.,
2009). Se ha sugerido como mecanismos anti-nociceptivo para el magnesio, la inhibición del
flujo de calcio, el antagonismo de los receptores NMDA, y la prevención de una
sensibilización central después de una lesión periférica de tejidos o inflamación por la
inhibición de los receptores NMDA del hasta dorsal de la médula (Koinig et al., 1998). Otros
antagonistas NMDA han demostrado potenciar el efecto analgésico de opioides retrasando o
reduciendo el desarrollo de tolerancia aguda (McCarthy et al., 1998). En animales, el sulfato
de magnesio suprime las reacciones adveras y de hipersensibilidad que resultan de lesiones
nerviosas (Woolf et al., 1991). El estudio de Tramer (Tramer et al., 1996) et al, fue el primero
en demostrar que la administración perioperatoria de sulfato de magnesio se asociaba con
menor requerimiento analgésico postoperatorio. Posteriores estudios han observado en su
mayoría una mejora en la analgesia postoperatoria así como en las escalas de dolor
I. Introducción Laura Rodríguez Rubio
38
realizadas a los pacientes, demostrando el papel del sulfato de magnesio para reducir los
requerimientos analgésicos peri y postoperatorios (Albrecht et al., 2012b; Bhatia et al.,
2004; Cizmeci et al., 2007; Choi et al., 2002; Feld et al., 2003; Kara et al., 2002; Kaya et al.,
2009; Kaymak et al., 2007; Khafagy et al., 2012; Khafagy et al., 2007; Kiran et al., 2011; Ko et
al., 2001; Kocman et al., 2014; Kogler, 2009; Koinig et al., 1998; Levaux et al., 2003; Oguzhan
et al., 2008; Ozcan et al., 2007; Rezae et al., 2014; Ryu et al., 2008; Saadawy et al., 2009;
Satsumae et al., 2012; Schulz-Stubner et al., 2001; Seyhan et al., 2006; Song et al., 2011;
Taheri et al., 2015; Tauzin-Fin et al., 2006; Tauzin-Fin et al., 2009; Telci et al., 2002; Tramer et
al., 2007; Tramer et al., 1996; Wilder-Smith et al., 1997; Wilder-Smith et al., 1998). Sin
embargo algunos estudios concluyen que el sulfato de magnesio tiene limitado (Bhatia et al.,
2004) o nulo efecto (Ko et al., 2001; Paech et al., 2006). Estas discrepancias, al igual que las
encontradas en los resultados de los estudios que evalúan el efecto potenciador anestésico
del sulfato de magnesio, se pueden explicar por las diferencias en la administración del
mismo entre estudios. Hay que tener en cuenta que muchos de los estudios que evalúan el
efecto analgésico postoperatorio, son los mismos que estudian el efecto anestésico. En un
meta-análisis de Albrecht et al se estudia la influencia de la administración perioperatoria de
sulfato de magnesio intravenoso en el consumo de morfina. Concluyen que se reduce el
consumo durante las primeras 24 horas postoperatorias. Como analgesia preventiva
perioperatoria no ha podido demostrarse su eficacia (McCartney et al., 2004).
En el ámbito quirúrgico, el efecto analgésico del sulfato de magnesio intravenoso se
ha propuesto para controlar el dolor tras la inyección intravascular de rocuronio (Shin et al.,
2011) y propofol (Agarwal et al., 2004; Rahimzadeh et al., 2015; Singh et al., 2011) . Estudios
clínicos han evaluado el dolor postoperatorio en intervenciones realizadas bajo anestesia
neuroaxial y bajo anestesia regional intravenosa, tras el empleo de sulfato de magnesio
intravenoso periopertorio (Agrawal et al., 2014; Apan et al., 2004; Dabbagh et al., 2009;
Hwang et al., 2009; Kahraman et al., 2014; Mercieri et al., 2012; Mirkheshti et al., 2012;
Narang et al., 2008; Pastore et al., 2013; Tramer et al., 2002). También se ha estudiado el
efecto anti-nociceptivo y potenciador/adyuvante anestésico del sulfato de magnesio,
administrado por vía distinta a la intravenosa. Se ha empleado por vía neuroaxial, tanto
epidural como intradural, en solitario y combinado con anestésicos locales u otros
adyuvantes (Albrecht et al., 2012a; Arcioni et al., 2007; Dayioglu et al., 2009; Faiz et al.,
2013b; Farouk, 2008; Ghatak et al., 2010; Jabalameli et al., 2012; Kathuria et al., 2014; Khezri
Laura Rodríguez Rubio I. Introducción
39
et al., 2012; Kumar et al., 2014; Malleeswaran et al., 2010; Morrison et al., 2013; Nath et al.,
2012; Ouerghi et al., 2010; Ozalevli et al., 2005; Pascual-Ramirez et al., 2013; Shukla et al.,
2011; Sun et al., 2012; Unlugenc et al., 2009; Yousef et al., 2010). Su empleo también se ha
comprobado en anestesia loco-regional (plexo axilar, interescaléinco y femoral) (Choi et al.,
2011; Dogru et al., 2012; Ekmekci et al., 2012; Khalili et al., 2011; Lee et al., 2011a), así como
en infiltración de tejidos del área quirúrgica (Karaaslan et al., 2008; Lee et al., 2011b). Fuera
de quirófano, se ha investigado el efecto del sulfato de magnesio para el tratamiento del
dolor crónico (Kim et al., 2015a; Lee et al., 2012; Tramer et al., 2002; Yousef et al., 2013).
Potenciación de los bloqueantes neuromusculares
Existen varios mecanismos descritos por los que el sulfato de magnesio puede
interferir con el bloqueo neuromuscular, disminuye la liberación de Ach al inhibir los canales
de calcio dependientes de voltaje, reduce la sensibilidad a Ach en la placa motora y atenúa
directamente la excitabilidad de la fibra muscular (Kim et al., 2012a). Numerosos estudios
han estudiado la interacción del sulfato de magnesio intravenoso, administrado en el
periodo perioperatorio, con la farmacodinamia de los BNM-ND (Czarnetzki et al., 2009;
Czarnetzki et al., 2014; Fuchs-Buder et al., 1995; Fuchs-Buder et al., 1999; Ghodraty et al.,
2012; James et al., 1991; Kim et al., 2012a; Kim et al., 2012b; Kussman et al., 1997; Pinard et
al., 2003). En dichos estudios se compara el inicio de acción, duración y/o recuperación del
efecto clínico de los BNM, entre grupos con magnesio y grupos control. Una estrecha
monitorización neuromuscular observa en la mayoría de los estudios una prolongación en la
duración del efecto clínico de los BNM-ND. Se ha observado también en estudios clínicos, la
capacidad del sulfato de magnesio para restablecer un grado significativo de parálisis
neuromuscular en pacientes objetivamente recuperados del bloqueo neuromuscular no
despolarizante intraoperaotrio (Fuchs-Buder et al., 1996; Hans et al., 2011). En uno de estos
estudios se observa una marcada depresión de la función neuromuscular tras administrar un
bolo de sulfato de magnesio de igual dosis al empleado en el preoperatorio, hasta una hora
después de la recuperación del efecto del BNM-ND. Por otro lado, en ausencia de relajantes
musculares y opioides, el sulfato de magnesio parece seguro para mantener función la
respiratoria, aunque se produce cierto grado de depresión de la función neuromuscular,
según los resultados del trabajo realizado por Serita (Serita et al., 2007). Esto se relaciona
con los resultados obtenidos por Aissaoui (Aissaoui et al., 2012b), que estudia el efecto del
sulfato de magnesio como adyuvante para la intubación orotraqueal sin relajante
I. Introducción Laura Rodríguez Rubio
40
neuromuscular y observa un mayor número de buenas condiciones en el grupo que recibió
sulfato de magnesio. Los resultados de estos trabajos nos hacen pensar en el efecto directo
sobre la placa motora, ya que no se potencia ningún relajante neuromuscular. La
administración preoperatoria de sulfato de magnesio se ha mostrado eficaz para reducir la
incidencia de mioclonias provocadas por etomidato (Guler et al., 2005; Un et al., 2012). Se
ha estudiado también su efecto sobre el temblor asociado a anestesia subaracnoidea,
observándose un control del mismo en cirugía de próstata y cesárea, y siendo administrado
por vía intravenosa e intratecal (Faiz et al., 2013a; Gozdemir et al., 2010). El efecto
analgésico del sulfato de magnesio, ligado a su efecto sobre musculatura estriada, ha llevado
a investigar su efecto como fármaco de utilidad para la prevención de laringoespasmo tras
amigdalectomía (Marzban et al., 2014). También se ha mostrado eficaz para reducir la
incidencia de íleo postoperatorio en cirugía mayor abdominal (Shariat Moharari et al., 2014).
El sulfato de magnesio no parece interferir en el inicio ni en la duración del bloqueo inducido
por succinilcolina. Sin embargo, estudios clínicos han observado una reducción en la
incidencia de fasciculaciones, mialgias e hiperpotasemia cuando se administró succinilcolina
combinada con sulfato de magnesio (Chestnutt et al., 1985; Danladi et al., 2007; De Vore et
al., 1980; James et al., 1986; Kumar et al., 2012; Sakuraba et al., 2006; Stacey et al., 1995).
Otros efectos de interés durante Anestesia General y en Reanimación
Se ha estudiado la influencia del sulfato de magnesio en la aparición de coagulopatía
peri-operatorio o en voluntarios sanos, (Ames et al., 1999; Choi et al., 2005; James et al.,
1995; Na et al., 2012; Na et al., 2014) así como en el sangrado intraoperatorio (Dabbagh et
al., 2010; Goral et al., 2011). Puede jugar un papel importante en el ámbito de la
neurocirugía y neurointensivismo (Chan et al., 2005; Fuchs-Buder et al., 1997; Rinosl et al.,
2013; Sherman et al., 2003; Veyna et al., 2002) . Se ha investigado también su empleo en
diversas áreas concernientes a los cuidados críticos: tratamiento del asma (Albuali, 2013;
Kew et al., 2014), infarto miocardio (Horner, 1992; Teo et al., 1991), arritmias (Knudsen et
al., 1995; Reisdorff et al., 1986), parada cardiaca (Reis et al., 2008; Thel et al., 1997), en
tétanos (Mathew et al., 2010; Rodrigo et al., 2012; Sikendar et al., 2009; Thwaites et al.,
2008)).
Laura Rodríguez Rubio I. Introducción
41
I.3. Revisiones sistemáticas
En la década de los ochenta del siglo pasado se acuñó el término “medicina basada
en la evidencia”. Surge de la necesidad de asentar las bases de la práctica clínica sobre las
mejores pruebas que la ciencia nos puede aportar, frente al incremento en la información
científica, imposible de manejar en determinados contenidos (Cano-Cuenca N, 2014).
Una de las herramientas de las que dispone la medicina basada en la evidencia es la
“revisión sistemática”. Ésta se basa en una estrategia de búsqueda bien definida para
encontrar todos los artículos potencialmente relevantes del tema que nos interesa. En
determinadas ocasiones, una revisión sistemática contiene un análisis estadístico, conocido
como “meta-análisis”, que puede aportar un valor numérico que sirve como estimador
cuantitativo global del efecto de la intervención sanitaria que se está revisando.
Mediante el uso de una metodología sistemática, explícita y rigurosa se pretende
reducir la presencia de sesgos en los resultados de la revisión y en su interpretación.
Además, mediante el meta-análisis, se genera un estimador del efecto global que resume
numéricamente los resultados de diferentes ensayos clínicos realizados sobre la misma
intervención. Otra de las misiones importantes de las revisiones sistemáticas y meta-análisis
es la identificación de lagunas de conocimiento y el establecimiento de la necesidad o no de
investigación adicional. Los resultados de meta-análisis son importantes para el cálculo de
cuántos pacientes sería necesario incluir en futuros ensayos clínicos sobre el problema
planteado. Además, permiten la identificación de subgrupos de pacientes que pueden
responder de forma diferente ante una determinada intervención, así como la cuantificación
de efectos indeseados.
I.3.1. Etapas en la realización de una revisión sistemática
1º Formulación del problema o pregunta de investigación
La pregunta debe referirse a un aspecto concreto y claramente definido. Idealmente
la pregunta debe formularse de forma que incluya:
• Pacientes en los que se plantea el problema de estudio.
• Intervención que se desea investigar.
• Comparación que se desea realizar entre la intervención objeto de estudio y otra
intervención o ausencia de ella.
• Resultados con los que pretende valorarse la intervención.
I. Introducción Laura Rodríguez Rubio
42
En ocasiones la revisión puede incluir varias preguntas relacionadas sobre la misma
intervención. Por ejemplo, una pregunta de investigación podría ser: “en pacientes ASA I y II
sometidas a anestesia general para cirugía programada (pacientes), ¿influye el tratamiento
con sulfato de magnesio intravenoso perioperatorio (intervención) al compararlo con
placebo (comparación) en: la atenuación de la respuesta hemodinámica y calidad de
intubación orotraqueal?, la farmacodinámica de los bloqueantes neuromusculares? en el
consumo anestésico total (resultados)?.
2º Especificación de los criterios de inclusión y exclusión de los estudios
Los criterios deben referirse al tipo y características de: los estudios, los pacientes
incluidos, caracterización diagnóstica y el tipo de intervención que se desea evaluar.
Idealmente, deben plantearse antes de iniciar la revisión para evitar el sesgo que un cambio
de criterios a posteriori produce.
3º Sistematización del plan de búsqueda
Cuanto más amplia sea la búsqueda aumentará la probabilidad de obtener todos los
estudios relevantes relacionados con nuestra pregunta de investigación. Por ello, debe
realizarse a partir de varias fuentes o bases de datos. La estrategia de búsqueda tiene que
quedar claramente documentada de forma que pueda ser reproducible por otro
investigador. Los términos empleados en la búsqueda, el número y nombre de las bases de
datos utilizadas y la fecha en la que la búsqueda se realizó deben quedar claramente
reflejados en la revisión.
4º Obtención y selección de los estudios
Se realiza siguiendo los criterios de selección y exclusión previamente especificados,
indicando los motivos de exclusión de los estudios recogidos en la búsqueda inicial y que no
se han seleccionado. Debe hacerse mediante un diagrama de flujo. Inicialmente se realiza un
primer “cribado” de los estudios obtenidos mediante la búsqueda usando el resumen y en
caso de duda deberá revisarse el texto completo. En una segunda fase se incluyen aquellos
artículos que no han sido eliminados anteriormente revisando su texto completo. La
selección de los estudios se ha de realizar por dos revisores de forma independiente.
5º Lectura crítica de la calidad de los estudios
Debe realizarse independientemente por dos investigadores, con el objetivo de
lograr que los artículos que incluimos en nuestra revisión tengan un mínimo de calidad que
garantice la validez de los resultados finales de nuestro trabajo. Para ello disponemos de
Laura Rodríguez Rubio I. Introducción
43
varios métodos y escalas, así como la valoración individual de sesgo en cada uno de los
estudios.
6º Combinación de los resultados
Esta fase es a la que podemos llamar propiamente meta-análisis, y tiene como
objetivo lograr una síntesis estadística de los datos de los diferentes estudios seleccionados.
Desde un punto de vista técnico, pueden diferenciarse diferentes métodos estadísticos. Sea
cual sea el método elegido, tras esta fase se obtiene una estimación ponderada cuantitativa
del efecto de una intervención, que puede expresarse como odds ratio, riesgo relativo o
diferencia de riesgo en caso de variables dicotómicas, o como diferencia de medias o
diferencia de medias estandarizadas en el caso de variables continuas. Estos cálculos suelen
presentarse y resumirse en una representación gráfica en la que aparecen los datos de los
estudios, su “peso” en el efecto global, la estimación del efecto global y de la
heterogeneidad.
7º Conclusiones e interpretación de los resultados
Fase en la que se discuten los resultados obtenidos y se debe señalar la aplicabilidad
e implicación de los mismos, ya que la finalidad de una revisión sistemática/meta-análisis es
dar respuesta a un problema concreto aportando las pruebas científicas disponibles.
I.3.2. Ventajas y limitaciones
La realización de un meta-análisis tiene ventajas claras si está correctamente
planteado y realizado. Proporcionan una evidencia científica de mucho peso en el tema que
intenta responder, situándose, en términos de calidad de la “evidencia” aportada sobre una
determinada intervención, en la cúspide entre los posibles tipos de estudios clínicos.
También tienen sus limitaciones ya que la calidad de sus resultados depende de la de los
estudios primarios. La heterogeneidad y la posibilidad de sesgo de selección son
probablemente sus limitaciones principales. La heterogeneidad se puede definir como la
presencia de variabilidad entre los estudios incluidos en un meta-análisis. Existen varias
formas de medir si la variabilidad entre estudios puede ser debida al azar o no. Lo más
importante es que la heterogeneidad hace muy difícil la interpretación de los resultados de
un meta-análisis, y siempre debe intentar explicarse. El sesgo de selección está relacionado
con la posible pérdida de información relevante. Es preciso obtener en las búsquedas toda la
información relevante relacionada con la pregunta de investigación planteada, aunque en
I. Introducción Laura Rodríguez Rubio
44
ocasiones esto no es posible produciéndose este sesgo de selección de estudios. La forma de
evitar este sesgo es extender la búsqueda incluyendo el máximo de información posible.
I.3.3. Calidad en la presentación de una revisión sistemática
En julio de 2009 se publicó la declaración PRISMA (Preferred Reporting Items for
Systematic review and Meta-Analyses) que supone una actualización y ampliación de
QUOROM (Quality Of Reporting Of Meta-analysis) publicada en 1999 con el objetivo de
establecer unas normas para mejorar la calidad de la presentación de los meta-análisis de
ensayos clínicos aleatorizados (Moher et al., 2009a). PRISMA tiene una aplicabilidad más
amplia ya que no se limita solamente a los meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados
sino que también es útil para las revisiones sistemáticas de otro tipo de estudios (como por
ejemplo de estudios diagnósticos). La declaración consta de 27 ítems que toda revisión
sistemática debería contemplar. Esta declaración es asumida cada vez por más publicaciones
en el ámbito de las ciencias de la salud.
Laura Rodríguez Rubio II. Justificación e Hipótesis
45
II. JUSTIFICACIÓN E HIPÓTESIS
Desde finales de siglo XX, el empleo de sulfato de magnesio en la práctica anestésica
ha ido cobrando mayor interés. Hay al menos tres aspectos principales del sulfato de
magnesio que lo convierten en un fármaco de interés durante la anestesia general: potencia
el efecto de los fármacos relajantes neuromusculares no despolarizantes, favorece la
estabilidad hemodinámica del paciente y a su vez potencia la analgesia perioperatoria.
Distintos ensayos clínicos han estudiado el efecto del sulfato de magnesio como un
coadyuvante anestésico capaz de reducir el consumo total de fármacos durante la anestesia
general, de favorecer la estabilidad hemodinámica intraoperatoria y de facilitar la intubación
orotraqueal. También se ha estudiado el efecto del sulfato de magnesio en la
farmacodinámica de los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes. Son por tanto
múltiples y variados los estudios sobre el empleo de sulfato de magnesio intraoperatorio
como coadyuvante anestésico. Sin embargo, los resultados resultan contradictorios y
carecemos de revisiones sistemáticas y meta-análisis al respecto. Por ello es pertinente la
realización de una revisión sistemática que aclare el papel del sulfato de magnesio en este
ámbito.
En este trabajo se analiza las hipótesis siguiente: “La administración de una dosis de
sulfato de magnesio intravenosa en el preoperatorio inmediato o durante la inducción
anestésica de pacientes ASA I y II sometidos a anestesia general para cirugía programada,
actúa como coadyuvante anestésico comparado con placebo, a tres niveles: favorece la
estabilidad hemodinámica durante la intubación orotraqueal y facilita sus condiciones;
potencia el efecto de los relajantes neuromusculares no despolarizantes, acortando el
tiempo de inicio de acción, alargando la duración clínica y la recuperación de su efecto;
disminuye el requerimiento total anestésico de hipnóticos, opioides y bloqueantes
neuromusculares”.
Laura Rodríguez Rubio III. Objetivos
47
III. OBJETIVOS
Los objetivos principales, tomando como punto de partida los estudios sobre
pacientes ASA I y II en anestesia general, son:
1. Estudiar el efecto del sulfato de magnesio intravenoso en las condiciones de
intubación
2. Estudiar el efecto del sulfato de magnesio intravenoso en la respuesta
hemodinámica desencadenada tras la intubación orotraqueal.
3. Evaluar la interacción del sulfato de magnesio en la farmacodinámica de los
bloqueantes neuromusculares y su repercusión clínica.
4. Estudiar la influencia del sulfato de magnesio en la dosis total administrada de
anestésicos (hipnóticos, opioides y bloqueantes neuromusculares) durante la
anestesia general.
Otros objetivos secundarios:
5. Obtener información respecto a las dosis, momento de administración y modo de
empleo del sulfato de magnesio en los estudios seleccionados.
6. Estudiar la aparición de efectos adversos en los estudios seleccionados.
Laura Rodríguez Rubio IV. Métodos
49
IV. MÉTODOS
Hemos realizado una revisión sistemática y meta-analisis sobre el papel del sulfato de
magnesio en las condiciones de intubación (tanto en mejora de las mismas, como en el
mantenimiento de la estabilidad hemodinámica), se ha estudiado también el efecto del
sulfato de magnesio sobre los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes y su
influencia en el consumo de anestésicos intravenosos durante la anestesia general. Para ello
hemos seguido las recomendaciones publicadas por la declaración PRISMA (Preferred
Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) (Moher et al., 2009b).
IV.1. Estrategia de búsqueda
En septiembre de 2015 se realizó una búsqueda bibliográfica electrónica en PubMed
que incluía las palabras "anaesthesia" y "magnesium sulfate". También se realizó una
búsqueda en la Base de Datos Cochrane de Ensayos Controlados (CENTRAL) con la estrategia
de búsqueda ((general anaesthesia) o (general anesthesia)) y ((magnesium sulfate) o
(magnesium sulphate)). No se utilizó límite de tiempo para estas búsquedas.
IV.2. Criterios de elegibilidad y selección de los estudios
Dos de nuestros investigadores (LRR), (JSGP) revisaron de forma independiente los
títulos y el resumen de los estudios cribados, y se seleccionaron aquellos relativos a
anestesia general en cirugía electiva, que emplearan sulfato de magnesio por vía intravenosa
en el período preoperatorio inmediato o durante la inducción de la anestesia. En busca de
más estudios no identificados en la búsqueda original, también revisamos la bibliografía
proporcionada por cada uno de los estudios que fueron seleccionados. Todos los hallazgos
relevantes fueron añadidos al grupo de estudios seleccionados. Los estudios seleccionados
se guardaron para ser leídos más adelante. Tras su lectura, se seleccionaron los ensayos
clínicos aleatorios doble ciego que comparaban con placebo. Se excluyeron los siguientes
reportes: los que utilizan sulfato de magnesio como parte de una estrategia terapéutica de
cualquier otra patología (por ejemplo: la preeclampsia), los relativos a pacientes críticos,
mujeres embarazadas, pacientes ASA III o superior, los que reportaron una cirugía no
programada. Por último, fueron también excluidos los estudios publicados en idiomas
distintos del inglés o español.
IV. Métodos Laura Rodríguez Rubio
50
IV.3. Extracción de los datos y lista de datos
Dos de nuestros investigadores (LRR), (JSGP), revisaron y midieron cada estudio,
extrayendo los siguientes datos para analizar. Las discrepancias fueron anotadas, discutidas
y resueltas por consenso con un tercer autor (JJ).
Los principales datos extraídos de los artículos son los siguientes:
Diseño,
Tamaño muestra (abandonos si hay),
Criterios de exclusión
Tipo de cirugía
Datos demográficos de los pacientes (edad, peso, país, altura, sexo, ASA)
Dosis de sulfato de magnesio, momento de administración e infusión si se usa
Anestésicos usados (premedicación, inducción, mantenimiento) y dosis total cuando
se aporte
Dosis de relajante neuromuscular en la inducción y dosis total de relajante
neuromuscular
Reversión del bloqueo neuromuscular (si se emplea, dosis y momento)
Monitorización neuromuscular (método y parámetros registrados)
Otra monitorización intraoperatoria (BIS, temperatura, CO2 espirado)
Variables hemodinámicas basales e intraoperatorias
Niveles sanguíneos de magnesio (basales, intra y post-operatorios cuando lo
informen)
Otros iones (sodio, potasio)
Calidad de intubación (según escala de Estocolmo)
Efectos adversos (número, tipo y gravedad)
IV.4. Riesgo de sesgo
La calidad metodológica de cada ensayo aleatorizados se midió usando la escala de
Jadad, asignado desde un mínimo de 1 punto a un máximo de 5 puntos (Moher et al., 1996).
También se evaluó la probabilidad de sesgos en los estudios individuales siguiendo las
indicaciones del “Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions” Version 5.1.0
(Collaboration, 2011). Dos autores independientes revisaron y midieron cada ensayo usando
Laura Rodríguez Rubio IV. Métodos
51
este método y extrayendo datos para análisis. Las discrepancias fueron anotadas, discutidas
y resueltas por consenso.
IV.5. Medición de resultados
Los principales parámetros que queremos obtener de la evaluación de los artículos,
para su posterior análisis estadístico son los siguientes:
Objetivo 1 y 2:
RESPUESTA HEMODINÁMICA: Que se valora según los parámetros frecuencia
cardiaca, presión arterial sistólica, diastólica y/o media.
CALIDAD DE INTUBACIÓN OROTRAQUEAL: Se mide según la tabla para evaluar las
condiciones de intubación publicada en “Good clinical research practice in pharmacodynamic
studies of neuromuscular blocking agents II: the Stockholm revisión (Fuchs-Buder et al., 2007)
(Adaptada en la tabla XI)
Tabla XI. Evaluación de las condiciones de intubación*
Variable evaluada Clínicamente aceptable Clínicamente no aceptable
Excelentes Buenas Pobres
Laringoscopia† Fácil Aceptable Difícil
Posición de las cuerdas vocales
Abducción Intermedias/movimiento Cerradas
Reacción a la inserción del tubo y al inflado del balón
(movimiento diafragmático/tos)
Ninguna Leve‡ Vigoroso/mantenido§
*Condiciones de intubación Excelentes: todas las variables son excelentes Buenas: todas las variables son excelentes o buenas Pobres: la presencia de una sola variable evaluada como pobre †Laringoscopia Fácil: mandíbula relajada, sin resistencia a la inserción del tubo Aceptable: mandíbula no completamente relajada, leve resistencia a la inserción del tubo Difícil: pobre relajación mandibular, resistencia active del paciente a la laringoscopia. ‡Una o dos contracciones débiles o movimientos de menos de 5 s. §Más de dos contracciones débiles o movimientos más largos de 5 s.
Objetivo 3:
ONSET TIME (OT): Tiempo transcurrido desde la administración del BNM hasta
obtener una depresión en la respuesta motora monitorizada de entre el 80-100%, con el
patrón de estímulo ST, PTC o T1 de TOF
DURACIÓN CLÍNICA (DUR 25%): Es el tiempo transcurrido desde la inyección del BNM
hasta que se recupera el 25% de la respuesta motora. Se mide como T1 de TOF > 25% o ST >
25%
IV. Métodos Laura Rodríguez Rubio
52
RECOVERY INDEX (RI 25-75): Tiempo transcurrido entre la recuperación del 25% y el
75% del T1 del TOF.
Objetivo 4:
CONSUMO TOTAL DE RELAJANTE NEUROMUSCULAR (RNM): Dosis total de RNM
consumida, en la inducción y/o mantenimiento, en cada grupo de pacientes.
CONSUMO TOTAL DE OPIOIDE: Dosis total de opioide consumida, en la inducción y/o
mantenimiento, en cada grupo de pacientes.
CONSUMO TOTAL DE HIPNÓTICO: Dosis total de hipnótico consumida, en la
inducción y/o mantenimiento, en cada grupo de pacientes.
IV.6. Análisis y síntesis de los datos
Las variables cuantitativas se expresarán como media y su desviación estándar o su
intervalo de confianza. Las variables cualitativas se expresarán como n (%). En la
combinación estadística de los resultados obtenidos en los diferentes estudios se utilizará
como medida del efecto la diferencia de medias o la diferencia de medias estandarizada con
su intervalo de confianza al 95% (95%IC) en el caso de variables cuantitativas, y el odds ratio
(OR) o el riesgo relativo (RR) con su intervalo de confianza al 95% (95%IC) en el caso de
variables dicotómicas. En el caso de que los valores se reflejaran en los estudios primarios en
forma de figura, se intentó contactar con los autores para obtener el dato numérico original,
y de no obtenerse, se calculó a partir de las figuras publicadas en los ensayos. Se ha usado
un modelo de efectos fijos, usándose un modelo de efectos aleatorios en el caso de detectar
heterogeneidad entre los estudios. Si se comprueba la presencia de heterogeneidad entre
los estudios se empleará un modelo de efectos aleatorios. Los resultados se presentarán por
medio de un diagrama de bosque (“forest plot”).
Para medir la heterogeneidad se usará el estadístico Q de Cochran (que sigue una
distribución χ2), y la I2 de inconsistencia. En el caso de presencia de heterogenieidad
significativa se analizarán las características de los estudios realizándose si es posible un
análisis de subgrupos. Como nivel de significación se ha tomado p < 0,05. Para la realización
de los cálculos se ha empleado el programa Rev Man versión 5.
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
53
V. RESULTADOS
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
54
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
55
Magnesium sulphate as an adjuvant in tracheal intubation. A systematic review of
the haemodynamic responses and intubating conditions.
Laura Rodríguez-Rubio1,2, Julian Solis Garcia del Pozo1,3, Joaquín Jordán1,4
1 Grupo de Neurofarmacología. Instituto de Investigación en Discapacidades Neurológicas-UCLM.
Albacete. España.
2 Servicio de Anestesia y Reanimación. Hospital de Almansa. Albacete. España.
3 Servicio de Medicina Interna. Hospital General de Villarrobledo. Albacete. España.
4 Departamento de Ciencias Médicas. Facultad de Medicina de Albacete. Universidad de Castilla-
La Mancha (UCLM). España.
* Author for correspondence:
Joaquín Jordán
Grupo Neurofarmacología. Departamento de Ciencias Médicas. Facultad de Medicina de
Albacete. Universidad de Castilla-La Mancha. Calle Almansa, 14. Albacete-02008. Spain.
Telephone. +34-967599200, Fax+34-967599327. e-mail: [email protected]
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
56
ABSTRACT
Background: Magnesium sulphate is known to have both anti-adrenergic and
antinociceptive actions and it also modulates neuromuscular function. These properties
support its use during general anaesthesia as an adjuvant drug, but the results from clinical
trials are contradictory
Objectives: To ascertain whether intravascular administration of magnesium
sulphate improves intubation conditions and haemodynamic responses after tracheal
intubation.
Design: A systematic review of randomized controlled trials was performed by means
of meta-analysis.
Data sources: An electronic bibliography search in MEDLINE and in the Cochrane
Database of Controlled trials (CENTRAL) up to 2015
Eligibility criteria: Randomized, double-blind clinical trials related to general
anesthesia in elective surgery using magnesium sulphate, and reporting on haemodynamic
response and intubating conditions
Results: Twelve clinical trials comparing patients treated and untreated (control) with
magnesium sulphate were selected to cuantitative synthesis. Four of these trials reported
that magnesium sulphate reduced unacceptable intubation conditions of the patients (RR
0.20; confidence interval 95% 0.12-0.34; p < 0.001). Ten clinical trials reported basal and
post-intubation mean arterial pressure (MAP). At baseline, there were no differences
between magnesium and control groups, with a difference in MAP between groups of -2.10
mmHg (-4.37, 0.18), IC 95% (p = 0.07) lower in the magnesium group. But during post-
intubation, magnesium sulphate decreased mean blood pressure as compared to the control
group, -7.76 mmHg (-13.65, -1.87), IC 95%, (p = 0.01). Ten clinical trials reported the heart
rate at baseline and during post-intubation. Regarding heart rate, no differences between
groups were found at baseline, 0.79 bpm (-0.97, 2.56) (p = 0.38), but this haemodynamic
parameter was also reduced in patients treated with magnesium sulphate after intubation as
compared to the control group, -5.83 (-9.44, -2.22), IC 95%, (p = 0.002).
Conclusions: The perioperative administration of magnesium sulphate improves
intubation conditions and is effective to prevent post-intubation tachycardia and
hypertension.
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
57
INTRODUCTION
The induction of general anesthesia is associated with pharyngeal collapse, closing of
the glottis entry, and attenuation of defensive reflexes. Thus, proper managing of intubation
is essential for safe anaesthesia (Durbin et al., 2014). Tracheal intubation exposes the patient
to stress, which may be accompanied by changes in haemodynamic responses, such as
tachycardia and hypertension (Barak et al., 2003). Sympathetic reflexes caused by
stimulation of the upper airways and the accompanying increase plasma catecholamine
concentration underlie these haemodynamic responses (Prys-Roberts et al., 1971).
Drug combinations most frequently used and recommended for optimal intubation
conditions are based on hypnotics, opioid analgesics, and neuromuscular relaxants (NMBAs).
In order to improve intubating conditions and attenuate the hemodynamic responses, these
drugs are occasionally associated with adjuvants such as atropine, local anesthetics, beta-
blockers, dexmedetomidine, clonidine, and magnesium sulphate (Aissaoui et al., 2012;
Kopman et al., 2001; Kunisawa et al., 2009; Moon et al., 2012).
Magnesium is the fourth most abundant ion in the entire body and the second within
the intracellular environment. It is a cofactor of numerous enzymatic reactions. Magnesium
is involved in the regulation of the activity of the Na+-K+-ATPase, K+ channels and Ca2+ and
NMDA glutamate receptors (Fawcett et al., 1999). In the clinical practice, magnesium
sulphate has been observed to modulate haemodynamic responses (Khalil et al., 2013) and
to possess muscle relaxant effects (Dube et al., 2003; Fawcett et al., 1999). Moreover,
magnesium sulphate inhibits the release of adrenaline in peripheral sympathetic nerves and
the adrenal glands (Douglas et al., 1963; Lishajko, 1970) and the release of acetylcholine at
the neuromuscular junction (Dube et al., 2003). The use of magnesium sulphate is indicated
in the surgery of pheochromocytoma (Bajwa et al., 2011; James et al., 2004; Jankovic et al.,
2007; Lord et al., 2012) the treatment of eclampsia and preeclampsia (Dean et al., 2013;
Dyer et al., 2007; Turner, 2009; Van Braeckel et al., 2009), and the management of tetanus
(Mathew et al., 2010; Sikendar et al., 2009) and asthma (Hegde et al., 1999; Malleeswaran et
al., 2010; Mazzeo et al., 2004; Sikendar et al., 2009) .
The aim of this work is to evaluate the effect of magnesium sulfate treatment on
intubation conditions and on the haemodynamic responses to intubation manoeuvres. We
have focused on ASA I y II category patients undergoing general anaesthesia.
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
58
METHODS
The investigators followed the recommendations of the “Preferred Reporting Items
for Systematic Reviews and Meta-Analyses” (PRISMA) statement(Moher et al., 2009).
Search and information sources
On September 2015 an electronic bibliography search in MEDLINE that included the
words "anesthesia" and "magnesium sulphate" was performed. Also a search was conducted
in the Cochrane Database of Controlled trials (CENTRAL) with the search strategy ((general
anesthesia) or (general anaesthesia)) and ((magnesium sulfate) or (magnesium sulphate)).
Was not used time limit for these searches.
Eligibility criteria. Study selection
Two of our investigators (LRR), (JSGP) independently reviewed the titles and abstract
of the screening studies, and randomized double-blind clinical trials, relating to general
anesthesia in electivesurgery using magnesium sulphate intravenously, were selected. In
search of more studies not identified in the original search, we also reviewed the literature
provided by each of the papers that were selected. All relevant findings were added to the
selected pool. These studies were selectionned to be read further. We specifically selected
publications reporting on haemodynamic responses (heart rate (HR), systolic blood pressure
(SBP), diastolic blood pressure (DBP), or mean (MAP)) and on intubating conditions. The
scale reported by Fuchs-Buded et al in the “Stockholm revision" was was followed (Fuchs-
Buder et al., 2007). This scale assesses three parameters: jaw relaxation compared to
laryngoscopy, the position of the vocal cords and the presence or absence of stimulation
upon insertion of the tube enotraqueal. According to the scoring obtained with this scale,
the conditions of intubation of the different trials were classified as clinically acceptable or
unacceptable.
Trials employing magnesium sulphate as part of a treatment strategy of other pathologies, in
this sense, pregnant women with preeclampsia, critically ill patients, ASA III or higher,
pregnant women under elective surgery, clinical trials using succinylcholine as a muscle
relaxant, were excluded. Publications written in a language other than English or Spanish
were also excluded.
Data collection process. Data items
Two investigators independently reviewed and measured each trial using this
method and extracting data for analysis (LRR, JSGdP). Discrepancies were noted, discussed
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
59
and resolved by consensus with a third author (JJ). The following data concerning the study
were systematically collected: author, year of publication, Jadad scale, number of patients,
dose of magnesium sulphate, administration time, perfusion regimen if applicable,
anaesthetics used and whether or nor opioids were administered, quality of intubation and
haemodynamic parameters.
Risk of bias in individual studies.
The methodological quality of each randomized trial has been measured using the
Jadad scale, which assigns from a minimum of 1 point to a maximum of 5 points (Moher et
al., 1996). The risk of bias of each study was determined by identifying the posible following
biases: a) Selection bias: we can distinguish bias in random sequence generation and bias in
allocation concealment. b) Performance bias: blinding of participants and personnel. c)
Detection bias: concealment or blinding in the evaluation of results. d) Bias due to
incomplete outcome data. e) Bias due to selective reporting. Each of these potential biases
has been graded one of the following three categories: low risk of bias, high risk of bias or
unclear risk of bias. This grading was pwerformed according to the instructions of the
Cochrane Handbook for Sistematic Reviews of Intervenntions Version 5.1.0 (Cochrane,
2011).
Summary measures. Synthesis of results
Qualitative variables are expressed as n (%) and their differences as relative risk with
confidence intervals at 95% (95% CI). Quantitative variables are expressed as mean (+/-
standard deviation) and mean differences with confidence interval (95% CI). Whenever the
data of the selected trials was reported solely as part of a figure, attempts were made to
contact the authors to obtain the original numerical data. For this, one of us (LRR) contacted
the author for correspondence. In the cases in which this attempt failed, data were
extracted from the figures published in the trials. A fixed-effect model was used except in
the case of detecting heterogeneity between studies in which a random-effect model was
applied. Chi2, for heterogeneity, and I2, for inconsistency, were used to measure
heterogeneity between studies. Statistical analyses were performed using RevMan version 5
program. In all analyses, a significance level of p < 0.05 was used.
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
60
RESULTS
The flowchart of our search shows that only fourtenn publications met the inclusion
criteria (Figure 1). Table I summarizes the characteristics of the selected studies. Two
studies were excluded for quantitative analysis because they used lower magnesium doses
than the other studies included(Kiraci et al., ; Rahimzadeh et al.). In short, for the studies
included in the metanalysis, magnesium sulphate was used preoperatively in slow infusion
over 10-15 minutes at a dose ranging between 30 and 50 mg/kg (Altan et al., 2005; Cizmeci
et al., 2007; Seyhan et al., 2006; Göral et al.,2011; Aissaoui et al., 2012; Khafagy et al., 2012;
Kim et al., 2012; Kim et al., 2015; Park et al., 2013; Ray et al., 2010; Ryu et al., 2008) before
induction, except Oguzhan´s work that administered magnesium for 10 minutos after
anesthetic induction but befor orotrcheal intubation (Oguzhan et al., 2008;). All clinical trials
scored within the limits of the Jadad scale (≥3),
Magnesium sulphate improves tracheal intubation conditions
Four clinical trials documented on the conditions of intubation (Aissaoui et al., 2012;
Kim et al., 2012; Park et al., 2013; Kim et al., 2015) Orotracheal intubation was performed in
an interval time of 40 to 60 seconds after induction of anaethesia. Figure 2 shows the meta-
analysis of these trials. We noted that magnesium sulphate significantly reduced
unacceptable conditions of intubation with a relative risk of 0.20 (p < 0.001) as compared
with the control group.
Magnesium sulphate improves haemodynamic response to tracheal intubation
Table I displays the specifications of the twelve trials reporting on post-intubation
haemodynamic variables measured (MAP, SBP, DBP and / or HR). Because of the nature of
the data offered by the authors of the clinical trials, we analyzed the values of
haemodynamic variables at baseline and post-intubation (Figures 3 and 4).
Figure 3 shows the resulting meta-analysis of ten clinical trials reporting the MAP
variable both, in basal and post-intubation conditions (Table I). In basal conditions, the
control and magnesium sulphate groups did not differ, with a difference in MAP between
groups of -2.10 mmHg (-4.37, 0.18), IC 95% (p = 0.07). In contrast, administration of
magnesium sulphate decreased MAP values post-intubation as compared to the control
group, -7.76 mmHg (-13.65, -1.87), IC 95%, (p = 0.01). Statistical analysis of basal and post-
intubation conditions did not reveal a different behavior between the control and
magnesium sulphate groups (p = 0.08) (Fig 3). However, these results are biased by those of
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
61
the study by Goral et al whose patients do show differences in baseline MAP between the
control and the magnesium groups. When this clinical trial is removed, clear differences
between baseline and post-intubation MAP values emerge (p < 0.001).
Ten clinical trials included HR values of their patients (Table I). Our meta-analysis
shows that in basal conditions there were no differences in HR between the control group
and magnesium sulphate, 0.79 bpm (-0.97, 2.56) (p = 0.38). However, during post-
intubation, HR values were decreased in patients treated with magnesium sulphate
compared to the control group -5.83 (-9.44, -2.22), IC 95%,(p = 0.002). Furthermore, our
study shows that there is a different behaviour between the control and the magnesium
sulphate groups from baseline to post-intubation conditions (p = 0.001).
Regarding the study of the SBP and DBP variables, conducting a meta-analysis was
not possible because only one clinical trial reporting on SBP (Park et al., 2013) was found and
DBP was not reported at all in any of the selected publications (Table I).
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
62
DISCUSSION
Summary of evidence
We have performed a systematic review and meta-analysis of the existing clinical
evidences in the scientific literature in order to evaluate the effect of magnesium sulphate as
an adjuvant drug in tracheal intubation. We have analyzed the doses of magnesium sulphate
used intravenously, the route of administration and the effects on intubating conditions and
haemodynamic responses in the selected trials.
The dose used in the chosen trials was in the range of 30-50 mg / kg. This range is
comparable to that found in different studies focused in other perioperative indications of
magnesium sulphate, such as postoperative pain (Harris, 2013), management of eclampsia
(Albrecht et al., 2013; Dennis, 2012; Turner, 2010; Turner, 2009) and arrhythmias (Bakhsh et
al., 2009; Khalil et al., 2013; Saran et al., 2011; Soave et al., 2009), or in the maintainance of
respiratory function (Serita et al., 2007).
Magnesium sulphate was always administered preoperatively, 10-15 minutes before
induction of anesthesia, except Oguzhan´s work (Oguzhan et al., 2008;). We did not detect
any dose-related difference in the results reported in the analyzed trials, neither related to
the onset and / or duration of infusion of magnesium.
Our review reveals that magnesium sulphate may be an effective drug as an adjunct
to induction of anesthesia. Three studies include data on the intubation conditions and our
meta-analysis reveals that magnesium sulphate improves these conditions. The relevance of
these findings is highlighted by the fact that neuromuscular relaxants, being the gold
standard of anaesthesia, are contraindicated in certain circumstances, such as allergy,
difficult airway. Different procedures have been tried in order to ease tracheal intubation in
the absence of NMBAs. For example, propofol, which has depressant effects on laryngeal
reflexes, in combination with high doses of a rapidly acting opioid, has been used in some
occasions (Demirkaya et al., 2012; Gulhas et al., 2013). However, over certain doses, opioids
may cause haemodynamic adverse events such as hypotension or bradycardia. In this
regard, our results also suggest that magnesium sulphate improves MAP and HR values.
Thus, it can be used as an effective adjuvant agent to control the haemodynamic response
triggered by laryngoscopy and tracheal intubation. This supports the beneficial use of
magnesium sulphate in the case of cardiovascular risk, such as stroke patients, in which it is
highly desirable to prevent fluctuations in blood pressure and/or heart rate during and after
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
63
intubation, especially in a rapid sequence induction of anaesthesia. In addition, patients who
wish to avoid opioids during induction of anaesthesia can benefit from magnesium sulphate
to reduce the hemodynamic response as well (Khan et al., 2013; Oguzhan et al., 2008).
The use of adjuvant drugs in anaesthesia has been recently reviewed by Khan et al.
These authors examined the effectiveness of different drugs in reducing the morbidity and
mortality associated with the haemodynamic changes triggered by laryngoscopy and
intubation. This review includes a single clinical trial in which magnesium sulphate was used
exclusively in patients with coronary disease and concluded that in terms of attenuation of
haemodynamic responses, magnesium sulphate is superior to lidocaine (Khan et al., 2013).
It has also been studied the effect of magnesium sulfate on rapid sequence induction
with succinylcholine, however we decided to exclude studies using succinylcholine since
rapid sequence induction is associated with greater hemodynamic alterations (Qi et al.,
2013; Sakuraba et al., 2006; Stacey et al., 1995; Yap et al., 1994)
Limitations
One limitation of the present meta analysis is the heterogeneity of data display in the
different trials. While handling the data when numerical values are shown in the trials is
relatively easy, data extraction from graphs or other displays is, in some occasions, awkward.
Still, the majority of authors kindly provided us with the original numerical data. Only four
studies measure intubation conditions, Aissaoui not used NMBAs, while Park, Kim 2012 an
2015 used a dose of rocuronium 0.6 mg / kg, but makes tracheal intubation at 60-40
seconds, despite not being a prescribed dose for rapid sequence intubation. This
discordance between the dose of NMBAs used and the time to tracheal intubation, could
explain the high rate of unacceptable tracheal intubation conditions in the control group. In
addition, this situation can also affect post hemodynamic changes intubation. Of the
remaining studies, only three specified time after a suitable intubation guided by monitoring
neuromuscular blockade (Altan et al., 2005; Cizmeci et al., 2007; Seyhan et al., 2006).
Conclusions
In summary, our results show that treatment with magnesium sulphate during
immediate preoperative intubation can facilitate intubating conditions during intravenous
induction of anaesthesia. Moreover, magnesium sulphate can act as an adjuvant that
promotes hemodynamic stability during intubation, our results suggests tahat magnesium
sulfate is effective to prevent post-intubation tachycardia and hypertension.
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
64
Authors' contributions
LRR, JSGdP and JJ devised the protocol, made decisions on study inclusion, extracted
data and wrote the paper. LRR and JSGdP performed the systematic review and meta-
analysis. All authors read and approved the final manuscript.
References
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Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
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V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
68
Figure 1. Flow Chart outling the search strategy and records excluded throughout the different steps.
525 records identified through MEDLINE search
419 records excluded:
- Revisions (76), - Animal or laboratory
experimentation (93),
- Clinical cases (96), - Letters editor (22), - Not related to anesthesia and
magnesium sulfate (13) - Language other than English
or Spanish (24) - Critically ill patients (7) - They refer not to use
intravenous magnesium sulfate and / or general anesthesia (88)
127 records assessed for
elegibility
- No measured blood presuere and / or heart rate following intubation and / or intubation conditions by scale Stockholm (93)
- Succinylcholine (4) - ASA III (2) - No double blind (8) - Magnesium sulfate
administered after induction (1)
- Do not use placebo (1) - Pregnant (1) - Incomplete data (1)
- Baseline hemodynamic variables unsuitable (1)
- Study not achieved (1)
14 trials included in the qualitative
review
12 trials included in the quantitative
synthesis
546 records screened
Iden
tifi
cati
on
Sc
ree
nin
g El
igib
ility
In
clu
ded
2 records identified through other sources
75 records identified through COCHRANE
search
546 records after duplicates removed
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
69
Figure 2. Effect of magnesium sulphate in reducing unacceptable intubating conditions according to the Stockholm scale.
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
70
Figure 3. Comparison of the mean arterial blood pressure at baseline and post-intubation in patients with or without magnesium sulphate treatment.
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
71
Figure 4: Comparison of heart rate at baseline and post-intubation in patients with or without magnesium sulphate treatment.
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
72
Table I. Main characteristics of the clinical trials included in this meta-analysis. 1 Number of patients in the
Magnesium (Mg) and Control (CT) groups. 2 Initial dose of magnesium administered (milligram per kilogram).
3, Administration time of magnesium before induction (minutes). 4, continuous infusion of magnesium
sulphate (milligram per kilogram per hour). 5, Neuromuscular blocking agents. 6, Post intubation mean
arterial pressure. 7, Post intubation systolic blood pressure. 8, Post intubation diastolic blood pressure. 9,
Post intubation heart rate. 10. It was not used the drug. 11. Not described. 12. It was used the drug or
measured the effect. *Seyhan et al: Compares 80 patients in 4 groups of 20.
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
73
TABLE II. Risk of bias of the studies included in the review
Study (ref) Random
sequence generation
Allocation concealment
Blinding of participants
and personnel
Blinding of outcome
assessment
Incomplete outcome
data
Selective reporting
Kim et al 2015
Low Low Low Low Low Low
Rahimzadeh et al,
Low Low Low Low Low Low
Kiraci et al 2014
Unclear Low Low Low Low Low
Park et al Low Low Low Low Low Low
Aissaoui et al
Low Low Low Low Low Low
Kim et al 2012
Low Low Low Low Low Low
Khafagy et al, 2012
Low Low Low Low Low Low
Göral et al Low Low Low Low Low Low
Ray et al Unclear Low Low Low Low Unclear
Oguzan et al
Low Low Low Low Low Low
Ryu et al Low Low Low Low Low Low
Cizmeci et al
Low Unclear Low Unclear Low Low
Seyhan et al Low Low Low Unclear Low Unclear
Altan et al Unclear Low Low Unclear Low Low
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
74
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
75
Interaction between magnesium sulphate and neuromuscular blockers during the
perioperative period. A systematic review and meta-analysis.
Laura Rodríguez-Rubio1,2, Julian Solis Garcia del Pozo1,3, Eduardo Nava4 Joaquín Jordán1,4
1 Grupo de Neurofarmacología. Instituto de Investigación en Discapacidades Neurológicas-UCLM.
Albacete. España.
2 Servicio de Anestesia y Reanimación. Hospital de Almansa. Albacete. España.
3 Servicio de Medicina Interna. Hospital General de Villarrobledo. Albacete. España.
4 Departamento de Ciencias Médicas. Facultad de Medicina de Albacete. Universidad de Castilla-
La Mancha. España.
* Author for correspondence:
Joaquín Jordán
Universidad de Castilla-La Mancha. Departamento de Ciencias Médicas. Facultad de Medicina de
Albacete. Calle Almansa, 14. Albacete-02008. Spain. Telephone. +34-967599200, Fax+34-
967599327. e-mail: [email protected]
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
76
ABSTRACT
Background: Magnesium sulphate is used as an anaesthetic adjuvant during general
anaesthesia. This drug interacts with neuromuscular blocking agents, but results from
existing clinical trials that assess this interaction are contradictory.
Objectives: To evaluate the influence of magnesium sulphate in the
pharmacodynamics of neuromuscular blockers (NMB) during general anaesthesia.
Design: A systematic review of randomised controlled trials by means of meta-
analyses.
Data sources: An electronic bibliography search in MEDLINE and in the Cochrane
Database of Controlled trials (CENTRAL) up to 2015
Study eligibility criteria, participants, and interventions: Randomized, double-blind
clinical trials relating to general anaesthesia in elective surgery using intravenous magnesium
sulphate, and reporting information on the pharmacodynamics of neuromuscular blocking,
in ASA I and II patients.
Results: Twelve clinical trials that evaluated the pharmacodynamics of neuromuscular
blocking during general anaesthesia were selected. All of them assessed “onset time”
variable and, according to the standard mean difference they report, which was -1.09, IC
95% (-1.53, -0.66) and p < 0.001, concluded that magnesium shortens the onset time of
NMB. Eight of the trials measured “clinical duration” variable and observed a standard mean
difference of 1.88 minutes, IC 95% (1.13, 2.63), and p < 0.001 in favour of the notion that the
placebo group presents a shorter time effect. Five studies checked the “recovery index”
variable and found a significant standard mean difference of 1.42, IC 95% (0.41, 2.43) with
p = 0.006 towards the placebo group, indicating a faster recovery in this group.
Conclusions: The administration of magnesium sulphate during the perioperative
period alters NMB pharmacodynamics causing a shortening of the on-set time, and extends
the clinical duration as well as the recovery time of these drugs.
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
77
INTRODUCTION
Neuromuscular blocking is a commonly used procedure in anaesthesiology practice,
resuscitation and care of critical patients. Neuromuscular blocking agents (NMB) are mainly
used to facilitate orotraqueal intubation, to obtain optimal relaxing conditions for surgery, to
allow a controlled ventilation as well as in various different emergency medicine procedures
(Alvarez Gomez et al., 2009).
NMB pharmacodynamics depends on numerous factors, the most relevant being age,
sex, body weight, physical conditions, associated diseases, anaesthetic procedures as well as
body temperature. Possibly, one of the most relevant is the simultaneous administration of
NMB and other drugs, especially volatile anaesthetics, antibacterial drugs (procainamide,
quinidine), calcium antagonists, phenytoin, lithium and magnesium (Cammu, 2001; Feldman
et al., 1996).
Magnesium is the fourth most abundant body ion and the second within the
intracellular compartment. It is a cofactor of numerous enzyme reactions and has been
implicated in nearly every biological system mostly as a calcium antagonist (Dube et al.,
2003; Fawcett et al., 1999). Various mechanisms by which magnesium sulphate can interfere
with neuromuscular blockade have been described. Magnesium lowers acetylcholine release
due to inhibition of calcium-dependent channels, reduces the sensitivity to acetylcholine in
the motor plate and directly attenuates the excitability of the muscle fibre (Kim et al.,
2012a).
In the general clinics, magnesium sulphate is broadly used for the treatment of
preeclampsia-eclampsia, asthma and for the management of certain arrhythmias and acute
myocardial infarction (Alday Munoz et al., 2005; Dube et al., 2003; Fawcett et al., 1999). In
the surgery wards, and due to its haemodynamic effects, magnesium is employed in
cardiothoracic surgery and during the surgery of pheochromocytoma (Alday Munoz et al.,
2005; Dube et al., 2003; Fawcett et al., 1999). Because of the actions of magnesium on
NMDA receptors, it has been utilized also as a surgery adjuvant to handle intra- and
postoperative pain. Literature has reported cases which relate the administration of
magnesium sulphate with a delay in patients’ recovery of anaesthesia (Chan et al., 2005;
Feng et al., 2013; Olivieri et al., 2005). There are also contradictory clinical studies reporting
the interaction of magnesium sulphate with NMB during general anaesthesia (Czarnetzki et
al., 2009; Gupta et al., 2006; Khafagy et al., 2012; Kussman et al., 1997).
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
78
The aim of the present work is to evaluate the influence of magnesium sulphate in
the pharmacodynamics of NMB during general anaesthesia in ASA I and ASA II category
patients. To this, we have analysed parameters measuring the commencement of the NMB
effect (onset time), the duration of the NMB effect (Dur 25%) and parameters related with
the recovery from the NMB effects (Recovery index).
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
79
METHODS
The investigators followed the recommendations of the “Preferred Reporting Items
for Systematic Reviews and Meta-Analyses” (PRISMA) statement (Czarnetzki et al., 2009;
Gupta et al., 2006; Khafagy et al., 2012; Kussman et al., 1997)
Search and information sources.
On September 2015 an electronic bibliography search in MEDLINE that included the
words "anesthesia" and "magnesium sulphate" was performed. Also a search was conducted
in the Cochrane Database of Controlled trials (CENTRAL) with the search strategy ((general
anesthesia) or (general anaesthesia)) and ((magnesium sulfate) or (magnesium sulphate)).
Was not used time limit for these searchs.
Eligibility criteria. Study selection.
Two of our investigators (LRR), (JSGP) independently reviewed the titles and abstract
of the screening studies, and those relating to general anesthesia in elective surgery using
magnesium sulphate intravenously in the immediate preoperative period or during the
induction of anaesthesia, were selected. In search of more studies not identified in the
original search, we also reviewed the literature provided by each of the papers that were
selected. All relevant findings were added to the selected pool. These studies were
selectionned to be read further. We selected double-blind randomized clinical trials
compared with a placebo group, which NMB pharmacodynamics had been measured. We
excluded the following reports: those that used magnesium sulphate as part of a therapeutic
strategy of any other pathology (e.g.: preeclampsia), reports on critical patients, pregnant
women, ASA III patients or higher, those reporting non-programmed surgery, or using
succinylcholine-induced muscle relaxation. Finally, studies published in languages other than
English or Spanish.
Data collection process. Data items.
Two investigators independently reviewed and measured each trial using this method
and extracting data for analysis (LRR, JSGdP). Discrepancies were noted, discussed and
resolved by consensus with a third author (JJ)
We collected the following data concerning all the included studies in a
questionnaire: Demographic information of patients included in the study, health condition
of the patients according to the ASA scale, anaesthetics employed for induction and
maintenance of general anaesthesia, method used for neuromuscular monitoring,
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
80
parameters recorded during neuromuscular monitoring as well as any other kind of
monitoring performed during surgery such as body temperature recordings and expired CO2.
We collected also specific data regarding the quantification of the influence of magnesium
sulphate on the pharmacodynamics of NMB: commencement of the NMB effect “onset
time”, duration of the NMB effect “Duration 25% or clinical duration” and recovery from the
NMB effects “recovery index”.
“Onset time” (OT) is defined by the time elapsed from NMB administration until 80-
100% motor response is recorded using an ST (single twitch), PTC (post-tetanic count) or TOF
(train of four) stimulation patterns. If a published study reports “Onset time” values without
specifying which time period was measured, the standard definition of the “Stockholm guide
for clinical practice” was followed (Fuchs-Buder et al., 2007). We refer to “Clinical duration
or Dur 25%” as the time elapsed from NMB administration until 25% motor response (TOF’s
T1 or ST) is recovered. “Recovery index or RI 25-75 “, is the time the patient requires to
recover from 25% to 75% TOF’s T1.
Risk of bias in individual studies.
The quality of the trial was assessed by means of the Jaddad Scale, which assigns
from a minimum of 1 point to a maximum of 5 points (Fuchs-Buder et al., 2007). The risk of
bias of each study was determined by identifying the posible following biases: a) Selection
bias: we can distinguish bias in random sequence generation and bias in allocation
concealment. b) Performance bias: blinding of participants and personnel. c) Detection bias:
concealment or blinding in the evaluation of results. d) Bias due to incomplete outcome
data. e) Bias due to selective reporting. Each of these potential biases has been graded one
of the following three categories: low risk of bias, high risk of bias or unclear risk of bias. This
grading was performed according to the instructions of the Cochrane Handbook for
Sistematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 (The Cochrane Collaboration 2011) (Fuchs-
Buder et al., 2007).
Summary measures. Synthesis of results.
A subgroup analysis for each phamacodynamic parameter was carried out according
to the class of NMB employed. Additionally, in the case of the OT variable, a subgroup
analysis was performed according to the moment of administration of magnesium sulphate
and, in the case of the duration variable, a subgroup analysis was done depending on
whether a continuous perfusion of magnesium sulphate was started after the initial bolus.
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
81
All the variables included are quantitative, an all the variables are expressed as standard
mean differences with the interval of confidence (95%IC), because different scales are used
to assess the same variable in the case of the OT and Dur 25% parameters. A fixed-effect
model was used except in the case of detecting heterogeneity between studies in which a
random-effect model was applied. Chi2, for heterogeneity, and I2, for inconsistency, were
used to measure heterogeneity between studies. Statistical analyses were performed using
RevMan version 5 program. In all analyses, a significance level of p < 0.05 was used.
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
82
RESULTS
Figure 1 displays a flowchart outlining our systematic search strategy. This yielded 12
publications complying with the inclusion criteria. Tables I and II summarize the physical
features (age, sex, body weight and height) of the 661 patients included as well as the
duration of the surgery and anaesthesia. Every study included scored 3 in the Jadad scale
(Table I). The dosage of magnesium sulphate used in the various studies was between 25
and 62.5 mg/kg. This was administered between 15 min before induction and immediately
after anaesthesia was induced and in 5 of the studies was followed by an 8 to 15 mg/kg/h
continuous perfusion until the end of surgery (Cizmeci et al., 2007; Gupta et al., 2006;
Khafagy et al., 2012; Ray et al., 2010). The NMBs used were rocuronium (Czarnetzki et al.,
2009; Gupta et al., 2006; Khafagy et al., 2012; Kim et al., 2012a; Kim et al., 2015; Kussman et
al., 1997), vecuronium (Cizmeci et al., 2007; Fuchs-Buder et al., 1999; Khafagy et al., 2007),
atracurium (Lamp et al., 1993) and cisatracurium (Ghodraty et al., 2012). In every study, a
dose of the NMB was administered for 2DE95 induction (Martinez Torrente, 2011), except
for the trial by Lampl et al. who use a lower dose. In 4 of the studies, the blocker was
readministered according to the neuromuscular monitoring conditions (Cizmeci et al., 2007;
Gupta et al., 2006; Khafagy et al., 2012). During the maintenance period of anaesthesia,
inhaled anaesthesia was administered in 3 of the studies (Fuchs-Buder et al., 1999; Gupta et
al., 2006; Kussman et al., 1997), and halogenated anaesthesia (Fuchs-Buder et al., 1999;
Kussman et al., 1997). Temperature was recorded in 6 of the trials (Czarnetzki et al., 2009;
Fuchs-Buder et al., 1999; Gupta et al., 2006; Khafagy et al., 2012; Kim et al., 2012a; Kussman
et al., 1997), and expired CO2 in 8 trials (Cizmeci et al., 2007; Czarnetzki et al., 2009; Fuchs-
Buder et al., 1999; Ghodraty et al., 2012; Gupta et al., 2006; Khafagy et al., 2012; Kim et al.,
2012a). Neuromuscular blockade reverted after surgery in 6 of the studies (Cizmeci et al.,
2007; Fuchs-Buder et al., 1999; Gupta et al., 2006; Kalra et al., 2011; Kaya et al., 2009;
Khafagy et al., 2012; Khafagy et al., 2007; Mavrommati et al., 2004; Olgun et al., 2012; Ray et
al., 2010; Seyhan et al., 2006). The risk of bias is sumerized in table III.
“Onset time”: The twelve clinical trials measured “Onset time” by monitoring
neuromusclular responses (Table I) and used magnesium sulphate (10-60 mg/kg;
administered between 15 min before and 1 min after induction). We detected that four
different NMBs were used, namely rocuronium, cistracurium, vecuronium and atracurium. In
the case of rocuronium (Czarnetzki et al., 2009; Gupta et al., 2006; Khafagy et al., 2012; Kim
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
83
et al., 2012a; Kim et al., 2015; Kussman et al., 1997), cistracurium (Ghodraty et al., 2012) and
vecuronium (Ahmed et al., 2007; Fuchs-Buder et al., 1999) dosage was fixed at 2DE95. In the
case of atracurium the dose used was 0.2 mg/kg (Lamp et al., 1993). Figure 2 displays the
meta-analysis of the data. This figure shows that standard mean differences between the
magnesium group and the control group is -1.09, IC 95% (-1.53, -0.66), with a p value <0.001,
heterogeneity 84%, in favour of the hypothesis that magnesium shortens the
commencement time of the NMB effects. The heterogeneity between groups could not be
explained by the moment of administration of magnesium. We excluded from the meta-
analysis studies that administered magnesium sulphate after induction, 1 minute before or
did not indicate the time of administration, but did not improve the heterogeneity of our
results (-1.28, IC 95% (-1.74, -0.82), p < 0.001, heterogeneity 82%), although the only two
groups that do not show significant differences between groups administer magnesium one
minute prior (Ghodraty et al., 2012) to induction in one case and, in another case, the
precise moment is not specified (Ghodraty et al., 2012). The heterogeneity not explained by
the type of BNM employed (table IV).
“Duration 25% or clinical duration”: Duration 25% or clinical duration was
determined in 405 patients out of 8 clinical trials using TOF or ST as a stimulation pattern
(Cizmeci et al., 2007; Czarnetzki et al., 2009; Fuchs-Buder et al., 1999; Khafagy et al., 2012;
Khafagy et al., 2007; Kussman et al., 1997) in patients treated or not with magnesium
sulphate (25-60 mg/kg) administered during a perioperative period ranging between 15 min
prior to induction and 1 min after this induction. A continuous perfusion was used in 4 of the
trials (Cizmeci et al., 2007; Khafagy et al., 2012; Khafagy et al., 2007). The NMB used was
rocuronium (Czarnetzki et al., 2009; Khafagy et al., 2012; Kussman et al., 1997) and
vecuronium (Cizmeci et al., 2007; Fuchs-Buder et al., 1999; Khafagy et al., 2007) at a 2DE95
dosage and Atacurium (0,2 mg/kg) (Lamp et al., 1993). Kussman and Fuch Buder (Fuchs-
Buder et al., 1999; Kussman et al., 1997) employed halogenated anaesthesia. Figure 3
displays the meta-analysis of the data. A statistically significant standard mean difference of
1.88, IC 95% (1.13, 2.63), p < 0.001, heterogeneity 89%, in favour of the placebo group can
be observed. Thus, the duration of the NMB effect is shorter in the placebo group compared
to the magnesium group. The heterogeneity existing between groups not disappears when
the data is assorted according to the class of NMB, and if data are analyzed according to
whether or not perfusion is carried out after the initial bolus (table IV).
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
84
“Recovery index”: This parameter is assessed in 5 of the studies, totalizing 255
patients (Czarnetzki et al., 2009; Fuchs-Buder et al., 1999; Khafagy et al., 2012; Khafagy et
al., 2007). In all of the studies, magnesium sulphate was administered at a dose ranging 10-
60 mg/Kg, 15 min before surgery, except for the study carried out by Lampl in which the
adjuvant was given 1 min after induction (Lamp et al., 1993). In the trials reported by
Kafhagy (2012 and 2007), a continuous perfusion of magnesium sulphate is additionally
provided during surgery. NMBs employed were rocuronium (Czarnetzki et al., 2009; Khafagy
et al., 2012), vecuronium (Fuchs-Buder et al., 1999; Khafagy et al., 2007) and atracurium
(Lamp et al., 1993). Fuch Buder also describes the usage of halogenated compounds for the
maintenance of anaesthesia (Fuchs-Buder et al., 1999). Figure 4 shows the meta-analysis of
the data described. A statistically significant standard mean difference of 1.42, IC 95% (0.41,
2.43), p = 0.006, heterogeneity 90%, in favour of the placebo group is detected.
Consequently, recovery is faster in the placebo group. The inter-group heterogeneity can be
easily explained when partially analysing the data according to the class of NMB (table IV).
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
85
DISCUSSION
To our knowledge, this the first systematic review and literature meta-analysis on the
influence of magnesium sulphate in the pharmacodynamics of NMBs. According to our
results, the administration of magnesium sulphate during the perioperative period do alter
these pharmacodynamics causing a shortening of the onset time of anaesthesia, prolonging
the clinical duration and the recovery time of the NMBs. The interest of these results is
further highlighted by the fact that the use of magnesium sulphate as an adjuvant for
anaesthesia is becoming widespread, especially for the control of hemodynamic and the
modulation of the nociceptive responses during surgery as well as in the critical care units
(Aissaoui et al., 2012; Dabbagh et al., 2013; Kaya et al., 2009; Khafagy et al., 2012; Khalil et
al., 2012; Olgun et al., 2012; Panda et al., 2013; Saadawy et al., 2009; Sikendar et al., 2009;
Thwaites et al., 2008; Yousef et al., 2013).
The present results demonstrate that the administration of magnesium sulphate in a
dose ranging 25 to 62.5 mg/kg within the period between 15 min prior to induction of
anaesthesia and 1 min after, followed or not by a continuous perfusion in a dose ranging 8-
10 mg/kg/h, influences the action of NMBs. Kussman and Gupta (Gupta et al., 2006;
Kussman et al., 1997) did not find a shortening in the onset time, but a prolongation in the
neuromuscular blockade induced by rocuronium. In this trials, magnesium sulphate was
administered in a single bolus 1 min prior to induction, in contrast to the rest of the studies
that do detect a shortening in the onset time when injecting the adjuvant 10 to 15 min prior
to induction. In view of this, it has been hypothesized that 10-15 min is the period of time
required for magnesium ion to reach enough concentration in the motor plate (Kim et al.,
2012b; Serita et al., 2007). On the other hand, a study included in this review (Cizmeci et al.,
2007), administer magnesium sulphate after induction and before administration NMB, and
a shortening of the onset time as well as an extension in the clinical duration is reported.
Thus, we cannot conclude on the relevance of the moment of administration of the initial
bolus of magnesium sulphate. All the trials included show a prolongation in the clinical
duration of NMBs in the magnesium-treated group, whether or not accompanied by a
perfusion of the adjuvant during the whole surgical intervention. Only Lamp’s work shows a
similar rate of recovery between the magnesium and control groups (Lamp et al., 1993). This
group does not provide their patients with a continuous perfusion of magnesium. However,
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
86
other studies included in this meta-analysis, which do not perfuse the adjuvant, do observe
significant differences in the recovery rate between the control and magnesium groups.
The effects of the initial bolus of magnesium sulphate seem to be dose-dependent.
Ghodraty’s work (Ghodraty et al., 2012), which is included in the present review, compares
two different magnesium regimes: 25 and 50 mg/kg, 10 min before induction. The lower
dose did not significantly shorten the onset time in this particular study. It is important to
emphasize that lowering onset times can be critical when a quick and complete relaxation is
required for intubation. For example, stomach repletion or brain aneurysm.
Despite the reported extension in the duration and recovery time of the NMBs, none
of the studies included in our meta-analysis find significant differences in the surgery time
between the control and magnesium groups (Cizmeci et al., 2007; Czarnetzki et al., 2009;
Khafagy et al., 2012; Kim et al., 2012a). This is probably due to the careful neuromuscular
monitoring practiced in all the studies that allows to properly adjust NMB readministration
during the intraoperative period (Ryu et al., 2008).
The administration of a sub-paralizing dose of NMB, known as precurarization or
priming, allows to partially bind acetylcholine receptors and reduces the time required for
the complete dose to occupy the remaining receptors. One of the studies included in this
review compares precurarization with and without magnesium and reports a further
shortening of the onset time in the magnesium-precurarization group (Kim et al., 2012a).
Reverting residual neuromuscular blockade is of extreme interest for daily clinical
practice. Some of the studies included here use anticholinesterase drugs to revert blockade
after surgery. None of these studies compares the effects of these drugs between the
control and magnesium groups. One of the trials analyses the dose-effect relationship of
neostigmine´s antagonizing ability of the vecuronium effects in patients with or without
magnesium (Fuchs-Buder et al., 1999). To perform this analysis, they measure the so called
assisted recovery rate which is the difference between spontaneous recovery and that
obtained with anticholinesterase drugs. It was concluded that the neostigmine-induced
recovery was attenuated in patients treated with magnesium sulphate mainly because of a
weaker spontaneous recovery rather than a lower response to the anticholinesterase. A
failure in the patients’ ability to recover from neuromuscular blockade is more likely to occur
in those treated with magnesium because of the slower recovery of this blockade and thus,
would require the use of anticholinesterase drugs. However, according to the results offered
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
87
by Fuchs-Buder (Fuchs-Buder et al., 1999), the response to neostigmine is not diminished
possibly because of the properties of magnesium sulphate as an enzyme cofactor able to
potentiate the effect of plasma cholinesterase (Baraka et al., 1987; Hodgson et al., 1998).
The levels of blood magnesium were strictly within the physiological range in all the
studies in which this parameter was recorded. Urinary magnesium excretion is rapid and
linearly related to the plasma concentration. Thus, if renal function is normal, no
hypermagnesemia should occur. (Chesley, 1979; Gupta et al., 2006)
The main limitation of this study is the heterogeneity obtained with some of the
results, although, this is partially avoided when the analysis is performed by subgroups.
Another limitation is the fact that the effects of NMBs can be influenced by numerous
circumstances such as the use of halogenated anaesthetics, body temperature, etc.
In conclusion, the use of magnesium sulphate as an adjuvant anesthetic drug,
prolongs the clinical duration of NMBs. Although the interactions of NMBs are well known,
anaesthesiologists should be aware that these interactions can lead to an unpredictable
blockade. Thus, neuromuscular monitoring should be a standard of anaesthesiology practice.
If this neuromuscular monitoring is carried out in a precise manner and solely in healthy
patients, magnesium sulphate can be used as an anaesthetic adjuvant. Thus, it should be
employed only in patients with an adequate renal function, with no neuromuscular
pathology and in the absence of associated drugs, which can interfere with the NMBs. In
addition, magnesium should be avoided also in patients who have been recently treated
with NMBs, even if fully recovered from blockade (Fuchs-Buder et al., 1996; Hans et al.,
2011).
Authors' contributions
LRR, JSGdP and JJ devised the protocol, made decisions on study inclusion, extracted
data and wrote the paper. LRR and JSGdP performed the systematic review and meta-
analysis. All authors read and approved the final manuscript.
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Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
91
Figure 1. Flow Chart outling the search strategy and records excluded throughout the different steps.
525 records identified through MEDLINE search
419 records excluded:
Revisions (76), Animal or laboratory experimentation (93), Clinical cases (96), Letters editor (22), Not related to anesthesia and magnesium sulfate (13) Language other than English or Spanish (24) Critically ill patients (7) They refer not to use intravenous magnesium sulfate and / or general anesthesia (88)
131 records assessed for
elegibility
-No pharmacodynamic parameters measured (Onset time, duration 25%, recovery index) (106) -No double blind (6) -No control-magnesium (1) -Use succinylcholine (4) -Preoperative use magnesium (1) - Study not achieved (1)
12 trials included in the qualitative and
cuantitative review
550 records screened
Iden
tifi
cati
on
Sc
ree
nin
g El
igib
ility
In
clu
ded
6 records identified through other sources
75 records identified through COCHRANE
search
550 records after duplicates removed
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
92
Figure 2. Effect of magnesium sulfate in the onset time.
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
93
Figure 3. Effect of magnesium sulfate in the clinical duration.
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
94
Figure 4. Effect of magnesium sulfate in the recovery index.
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
95
Table I. Main characteristics of the clinical trials included in this meta-analysis, sorted by neuromuscular blocking agents type and dose of magnesium. 1, Number of patients in group Magnesium and Control. 2, Sex (male, female). 3, Onset time. 4, Duration 25% = Clinical duration. 5, Recovery index. 6, Not described
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
96
Table II. Continuation of table I. 1, Magnesium initial dose administered (milligram per kilogram). 2,
Administration time of magnesium before induction (minutes) or before or after induction. 3, Continuous
perfusión of magnesium sulphate (milligram per kilogram per hour). 4, Neuromuscular blocking agents. 5,
Carbon dioxide at the end of espiration. 6, Neuromuscular monitoring place. 7, Neuromuscular monitoring
pattern. 8, Supramaximal stimulus prior to neuromuscular monitoring. 9, Reversal of neuromuscular
blockade. 10, Train of four. 11, Not described. 12, Single twitch. 13, Post-tetanic count
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
97
Table III. Risk of bias of the studies included in the review
Study (ref) Random
sequence generation
Allocation concealment
Blinding of participants
and personnel
Blinding of outcome
assessment
Incomplete outcome
data
Selective reporting
Kim et al 2015
Low Low Low Low Low Low
Czarnetzki et al
Low Low Low Low Low Low
Kussman et al
Unclear Unclear Unclear Unclear Low Low
Khafagy et al
Low Low Low Low Low Low
Kim et al 2012
Low Low Low Low Low Low
Gupta et al Unclear Low Low Unclear Low Low
Ghodraty et al
Low Low Low Unclear Low Low
Khafagy et al, 2007
Low Low Low Unclear Low Low
Cizmeci et al
Low Unclear Low Unclear Low Low
Usmani et al
Low Low Low Unclear Low low
Fuch-Buder et al
Unclear Low Low Unclear Low Low
Lampl et al Unclear Low Low Unclear Low Unclear
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
98
Table IV. A summary of the subgroup analysis
Variable Number of
studies Srtandardized mean difference (95% CI)
P-value I2
OT magnesium sulphate 10-15 minutes before
induction 8 -1.28 (-1.74, -0.82) <0.000 82%
OT Rocuronium 6 -0.86 (-1.41, -0.31) <0.001 80%
OT Vecuronium 4 -1.56 (-2.63, -0.48) 0.004 91%
Dur 25% magnesium sulphate continuous
perfusion 4 2.22 (0.82, 3.61) 0.002 94%
Dur 25% not magnesium sulphate continuous
perfusion 4 1.51 (0.75, 2.27) 0.000 74%
Dur 25% Rocuronium 3 1.72 (0.68, 2.76) 0.001 86%
Dur 25% Vecuronium 4 2.34 (0.82, 3.86) 0.003 94%
RI 25-75 Rocuronium 2 0.74 (0.22, 1.26) 0.005 53%
RI 25-75 Vecuronium 2 3.04 (1.86, 4.23) 0.000 54%
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
99
Influence of perioperative use of magnesium sulfate in the total dose of
anesthetics during general anesthesia. Systematic review and meta-analysis
Laura Rodríguez-Rubio1,2, Julian Solis Garcia del Pozo1,3, Eduardo Nava4 Joaquín Jordán1,4
1 Grupo de Neurofarmacología. Instituto de Investigación en Discapacidades Neurológicas-UCLM.
Albacete. España.
2 Servicio de Anestesia y Reanimación. Hospital de Almansa. Albacete. España.
3 Servicio de Medicina Interna. Hospital General de Villarrobledo. Albacete. España.
4 Departamento de Ciencias Médicas. Facultad de Medicina de Albacete. Universidad de Castilla-
La Mancha. España.
* Author for correspondence:
Joaquín Jordán
Universidad de Castilla-La Mancha. Departamento de Ciencias Médicas. Facultad de Medicina de
Albacete. Calle Almansa, 14. Albacete-02008. Spain. Telephone. +34-967599200, Fax+34-
967599327. e-mail: [email protected]
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
100
ABSTRACT
Antecedentes: El magnesio cuenta con una serie de características que hacen de él
un fármaco de utilidad en anestesiología (antagonista de los receptores NMDA,
vasodilatador, antiarrítmico, inhibición de la liberación de catecolaminas y de acetilcolina en
la placa motora terminal). Recientemente se ha propuesto su empleo perioperatorio, como
fármaco adyuvante capaz de disminuir la dosis requerida de anestésicos.
Objetivos: Evaluar la influencia del sulfato de magnesio intravenoso, durante
anestesia general, en la dosis requerida de anestésicos.
Diseño: Revisión sistemática de ensayos randomizados controlados y meta-análisis
Fuentes de datos: Búsqueda bibliográfica electronica en PubMed y en la Base de
Datos Cochrane de Ensayos Controlados (CENTRAL)
Criterios de elegibilidad de los estudios, participantes, e intervenciones: Ensayos
clínicos randomizados, doble ciego, refrentes a anestesia general en cirugía electiva que
empleen sulfato de magnesio intravenoso, y que informen sobre los requerimientos
anestésicos en pacientes ASA I y II.
Resultados: 20 estudios fueron seleccionados para el análisis cualitativo y 19 para el
cuantitativo. El empleo de sulfato de magnesio intravenosos perioperatorio reduce el
requermiento anestésico de propofol en la inducción -28,52 mg (IC 95% -35,22 -1,82), p <
0,001 y en el mantenimiento -213,56 mg (IC 95% -322,93, -104,18), p < 0,001. Reduce el
requerimiento de BNMND -2,99 mg (IC 95% -4,47, -1,99), p < 0,001. Por último reduce el
consumo intraoperatorio de fentanilo -53,57 mcg (IC 95% -75,01, -32,12), p < 0,001.
Conclusiones: Podemos concluir, en término generales, que el sulfato de magnesio
actúa como fármaco coadyuvante capaz de reducir los requerimientos anestésicos.
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
101
INTRODUCCIÓN
Los adyuvantes anestésicos son un conjunto heterogéneo de fármacos que se
administran en asociación con anestésicos para aumentar la eficacia, mejorar los resultados,
o disminuir la dosis requerida de anestésicos. Recientemente se ha estudiado el efecto
perioperatorio de varios adyuvantes durante la anestesia general en términos de dosis
requerida de anestésico (Khafagy et al., 2012; Olgun et al., 2012; Tomak et al., 2011; Wu et
al., 2011), respuesta hemodinámica intraoperatoria (Aissaoui et al., 2012; Kalra et al., 2011;
Panda et al., 2013; Shin et al., 2011), así como analgesia intra y post-operatoria. (Kara et al.,
2002; Koinig et al., 1998; Levaux et al., 2003) Como adyuvantes anestésicos se han
propuesto la clonidina, dexmedetomidina, ketamina o sulfato de magnesio (Altan et al.,
2005; Gupta et al., 2015; Gupta et al., 2013; Khafagy et al., 2012; Lee et al., 2012; Telci et al.,
2002).
El ion magnesio es el cuarto más abundante del organismo y el segundo del medio
intracelular. Es cofactor de numerosas enzimas que participan en múltiples reacciones
bioquímicas durante el metabolismo energético y la síntesis de proteinas (Dube et al., 2003;
Fawcett et al., 1999) Estudios experimentales han demostrado un efecto beneficioso de la
administración magnesio en una variedad de estados patológicos, sin embargo, los
resultados de estudios clínicos con frecuencia son motivo de controversia. El uso de
magnesio en obstetricia y cardiología gozan de la mayor evidencia científica (Arsenault et al.,
2013; De Oliveira et al., 2012; Fawcett et al., 1999; James, 2009; Riber et al., 2014). A
principios del siglo XX, el magnesio se propuso como anestésico general debido a sus efectos
depresores sobre el sistema nervioso central. Sin embargo, con el paso de los años, no
apareció en la literatura ninguna confirmación de estas observaciones. En los años 60 se
concluyó que con altas dosis de magnesio aparecía depresión central, pero se podían
explicar por causas distintas al efecto del magnesio en sí: parálisis periférica, narcosis
causada por inadecuada ventilación, con hipoxia, hipercapnia y fallo circulatorio (Aldrete et
al., 1968; Somjen et al., 1966). No fue hasta finales de los 80, cuando Thompson demostró
una reducción del 60% en la concentración alveolar mínima de halotano, en ratas tratadas
con magnesio. Este efecto no era atribuible a depresión cardiovascular, respiratoria o
neuromuscular, por lo que se pensó que era debido al efecto central de este ion (Thompson
et al., 1988).
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
102
El magnesio cuenta con una serie de características que hacen de él un fármaco de
utilidad en anestesiología: efecto modulador de la respuesta hemodinámica al estrés
(vasodilatador, antiarrítmico, inhibición de la liberación de catecolaminas), su efecto
anestésico y analgésico (antagonista de los receptores NMDA a nivel de SNC, con la
disminución de la respuesta de estrés quirúrgico reduciendo la liberación de catecolaminas
(James et al., 1989) ) y su potenciación de los BNM (inhibie la liberación de acetilcolina en la
placa motora terminal (Ghoneim et al., 1970)).
El objetivo de este estudio es evaluar la influencia del sulfato de magnesio
intravenoso, durante anestesia general, en la dosis requerida de anestésicos, reflejado en un
menor consumo intraoperatorio de hipnóticos, opioides y bloqueantes neuromusculares.
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
103
MÉTODOS
Los investigadores han seguido las recomendaciones establecidas por la declaración
“PRISMA” (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses statement).
Búsqueda y fuentes de información
Se realizó una búsqueda bibliográfica electrónica en PubMed en mayo 2015, que
incluía las palabras "anestesia" y "sulfato de magnesio". También se realizó una búsqueda en
la Base de Datos Cochrane de Ensayos Controlados (CENTRAL) con la estrategia de búsqueda
((anestesia general) o (anestesia general)) y ((sulfato de magnesio) o (sulfato de magnesio)).
No se utilizó límite temporal para estas búsquedas.
Criterios de eligibilidad. Selección de estudios
Dos de nuestros investigadores (LRR), (JSGP) revisaron de forma independiente los
títulos y el resumen de los estudios cribados, y se seleccionaron aquellos relativos a la
anestesia general en cirugía electiva con sulfato de magnesio por vía intravenosa en el
período preoperatorio inmediato o durante la inducción de la anestesia. En busca de más
estudios no identificados en la búsqueda original, también revisamos la literatura
proporcionada por cada uno de los documentos que fueron seleccionados. Todos los
hallazgos relevantes fueron añadidos al total de los seleccionados, pare ser leidos más
adelante. Se seleccionaron los ensayos clínicos aleatorios doble ciego que comparaban con
un grupo placebo, y que informaran de la dosis administrada de anestésicos intravenosos
(hipnótico, opioide o NMB). Se excluyeron los siguientes estudsio: los que utilizan sulfato de
magnesio como parte de una estrategia terapéutica de cualquier otra patología (por
ejemplo: preeclampsia), los basados en pacientes críticos, mujeres embarazadas, pacientes
ASA III o superior, los que reportaron una cirugía no programada, así como aquellos estudios
que no informaban del peso y tiempo quirúrgico medio cuando fraccionaban las dosis de
anestésicos por tiempo o peso. Finalmente también se excluyeron otros estudios en lengua
no inglesa o española.
Proceso de extracción de datos. Lista de datos
Dos investigadores revisaron de forma independiente y midieron cada ensayo
mediante este método y extrajeron los datos para el posterior análisis (LRR, JSGdP). Se
observaron discrepancias, discutieron y resolvieron por consenso con un tercer autor (JJ).
Hemos recogido en un formulario las principales características de los estudios
incluidos: autor, año, tamaño de la muestra, peso medio, duración media del procedimiento
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
104
quirúrgico, tipo de procedimiento quirúrgico, intensidad del dolor según el procedimiento
quirúrgico, dosis de sulfato de magnesio (bolo inicial y perfusión continua), momento de
administración de la misma, fármacos empleados para la anestesia (anestésicos,
bloqueantes neuromusculares y opioides) y efectos adversos. Como datos específicos para
valorar los requerimientos anestésicos, se buscó en los estudios seleccionados la dosis
administrada de hiponóticos, opioides y bloqueantes neuromusculares durante la inducción
y/o mantenimiento anestésico. A partir del tiempo quirúrgico y el peso de cada grupo, se
calculó la dosis total de cada fármaco, en caso de que ésta apareciera fraccionada por
tiempo y/o peso; todas las dosis se convirtieron a unidad de peso absoluta (miligramos para
opioides y BNM; microgramos para opioides). Se consideraron para el metanálisis aquellas
dosis de fármacos que se administraron guiadas por un objetivo como por ejemplo, guiadas
por BIS en el caso del propofol, guiadas por parámetros hemodinámicos en caso de opioides
y guiadas por monitorización neuromuscular para bloqueantes neuromusculares. No se
incluyeron las dosis fijas administradas de forma equivalente en los grupos control y
placebo. Se clasificaron las intervenciones por tipo de dolor atendiendo a la clasificación de
la Sociedad Española del Dolor.
Riesgo de sesgo en estudios individuales.
La calidad del ensayo se evaluó por medio del Jaddad Escala, que asigna desde un
mínimo de 1 punto hasta un máximo de 5 puntos (Moher et al., 1996). El riesgo de sesgo de
cada estudio se determinó mediante la identificación de los posibles siguientes sesgos: a)
Sesgo de selección: podemos distinguir sesgo en la generación de la secuencia aleatoria y
sesgo en ocultación de la asignación. b) Sesgo de realización: cegamiento de los
participantes y el personal. c) Sesgo de detección: ocultación o cegamiento en la evaluación
de los resultados. d) El sesgo debido a los datos de resultado incompletos. e) El sesgo debido
al informe selectivo. Cada uno de estos posibles sesgos se ha clasificado en una de las tres
categorías siguientes: riesgo de sesgo bajo, alto riesgo de sesgo o riesgo de sesgo incierto.
Esta clasificación se ha realizado de acuerdo con las instrucciones del Manual Cochrane para
las Revisiones sistemática de Intervenntions Versión 5.1.0 (The Cochrane Collaboration,
2011).
Medidas de resumen. Síntesis de los resultados
Todas las variables incluidas son cuantitativas, y se expresan como media (desviación
estándar) y sus diferencias como resta de medias con su intervalo de confianza (95%IC). Se
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
105
ha usado un modelo de efectos fijos, usándose un modelo de efectos aleatorios en el caso
de detectar heterogeneidad entre los estudios. La Chi2 de heterogeneidad y la I2 de
inconsistencia fueron usadas para medir la heterogeneidad entre los estudios. En todos los
análisis se ha usado como nivel de significación estadística p < 0,05. Los análisis fueron
realizados mediante el programa RevMan versión 5.
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
106
RESULTADOS
La figura 1 muestra el diagrama de flujo de nuestra búsqueda realizada, donde revela
que 20 publicaciones cumplen los criterios de inclusión. Se incluyeron también estudios a
partir de otras fuentes bibliográficas (Kara et al., 2002; Ko et al., 2001). La tabla I resume las
principales características de los estudios incluidos (número de pacientes, procedimiento
quirúrgico, intensidad del dolor, peso medio, duración media de la intervención, dosis inicial
de magnesio, memento de administración de la misma, si se administró perfusión de
magnesio, fármacos anestésicos empleados, y puntuación en la escala de Jadad). Se
incluyeron un total de 991 pacientes; la dosis de magnesio empleada en el bolo inicial está
comprendida entre 30-50 mg/k, administrada entre 15 minutos antes e inmediatamente
posterior a la inducción anestésica, y se continua de perfusión continua en todos los casos a
dosis comprendidas entre 6-25 mg/k/h, excepto en el trabajo de Tramer, que emplea dosis
única de 3 g seguida de perfusión a 0,5 g/h, y el de Kara et al que emplea perfusión a 0,5 g/h;
Todos los estudios incluidos presentan una puntuación mayor o igual a 3 en la escala de
Jadad. El estudio de Kara et al se descartó pare el análisis cuantitativo por no especificar el
tamaño muestral de cada grupo.
Hipnóticos
Siete estudios cumplen nuestros criterios de inclusión (Altan et al., 2005; Cizmeci et
al., 2007; Khafagy et al., 2012; Khafagy et al., 2007; Olgun et al., 2012; Ray et al., 2010;
Seyhan et al., 2006). Seis trabajos con un total de 320 pacientes, miden la dosis administrada
de propofol para la inducción anestésica (Altan et al., 2005; Cizmeci et al., 2007; Gupta et al.,
2006; Khafagy et al., 2012; Olgun et al., 2012; Ray et al., 2010). En todos los estudios se
administra el magnesio al menos 10 minutos antes de la inducción, a dosis comprendidas
entre 30-50 mg/k. El resultado de nuestro meta-análisis muestra una diferencia media de -
28,52 mg (IC 95% -35,22, -21,82), p < 0,001, a favor del grupo magnesio (figura 2). Es decir, el
empleo de sulfato de magnesio reduce el requerimiento de propofol en la inducción. En
cuanto al mantenimiento anestésico con propofol, cinco estudios con un total de 295
pacientes miden la dosis de propofol requerida para mantener la anestesia (Cizmeci et al.,
2007; Khafagy et al., 2012; Khafagy et al., 2007; Ray et al., 2010; Seyhan et al., 2006). En
todos los estudios se administra una dosis inicial de magnesio de entre 30-50 mg/k, previa a
la inducción anestésica. Se continua de perfusión posterior a dosis comprendidas entre 8-20
mg/kg excepto en un grupo estudiado en el trabajo de Seyhan que no se administra
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
107
perfusión. El meta-análisis de estos datos muestra un resultado de -213,56 mg (IC 95% -
322,93, -104,18), p < 0,001, a favor del grupo magnesio (figura 3). Es decir, el empleo de
sulfato de magnesio reduce el requerimiento de propofol en el mantenimiento anestésico.
El trabajo de Ryu et al se descartó para el meta-análisis del “propofol inducción” y de
“propofol mantenimiento” por ser el único que aporta la dosis total de propofol, sin
diferenciar entre dosis de inducción y de mantenimiento. El trabajo de Gupta no se incluyó
para el meta-análisis de “propofol mantenimiento” por presentar datos incompletos para
calcular la dosis total.
Bloqueantes neuromusculares
Once estudios, con un total de 619 pacientes, cumplen nuestros criterios de inclusión
y miden el consumo intraoperatorio de bloqueantes neuromusculares no despolarizantes
(BNMND) (Bhatia et al., 2004; Elsharnouby et al., 2006; Khafagy et al., 2012; Khafagy et al.,
2007; Oguzhan et al., 2008; Ryu et al., 2008; Saadawy et al., 2009; Seyhan et al., 2006;
Tramer et al., 1996). La dosis de magnesio empleada fue de entre 30-50 mg/kg seguida de
perfusión entre 6-25 excepto el estudio de Tramer que empleó una dosis estándar de 3 g
seguida de 0,5 g/h y excepto en un grupo estudiado en el trabajo de Seyhan que no se
administra perfusión. Dicha dosis fue administrada entre los 15 minutos previos a la
inducción e inmediatamente posterior. El BNMND empleado fue rocuronio (Khafagy et al.,
2012; Ryu et al., 2008), cisatracurio (Saadawy et al., 2009), atracurio (Oguzhan et al., 2008;
Seyhan et al., 2006), vecuronio (Bhatia et al., 2004; Elsharnouby et al., 2006; Khafagy et al.,
2007; Tramer et al., 1996). En todos los casos se administra una dosis estándar de BNM en la
inducción, seguida de una dosis de mantenimiento ajustada por monitorización
neuromuscular. El meta-análisis de estos datos muestra un resultado global de -2,99 mg (IC
95% -4,47, -1,99), p < 0,001, a favor de un menor consumo de todos los tipos de BNMND en
el grupo que recibe sulfato de magnesio (figura 4). Se realizó un estudio de subgrupos por
tipo de BNMND para intentar resolver la heterogeneidad, que solo se resolvió de forma
parcial (figura 4).
Opioides
Trece estudios, incluyendo 694 pacientes, cumplen nuestros criterios de inclusión y
miden el consumo intraoperatorio de opioides. Ocho emplean fentanilo (Elsharnouby et al.,
2006; Khafagy et al., 2012; Ray et al., 2010; Saadawy et al., 2009; Seyhan et al., 2006; Shariat
Moharari et al., 2014; Tramer et al., 1996), tres remifentanilo (Cizmeci et al., 2007; Oguzhan
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
108
et al., 2008; Ryu et al., 2008), uno cloruro mórfico (Bhatia et al., 2004) y uno alfentanilo. La
dosis de magnesio empleada fue de entre 30-50 mg/kg seguida de perfusión entre 6-25,
excepto el estudio de Tramer que empleó una dosis estándar de 3 g seguida de 0,5 g/h y
excepto en un grupo estudiado en el trabajo de Seyhan que no se administra perfusión.
Hemos realizado el meta-anális de los datos atendiendo al tipo de opioide. El mata-análisis
para el consumo de fentanilo muestra un resultado de -53,57 mcg (IC 95% -75,01, -32,12), p
< 0,001 a favor del grupo que recibe sulfato de magnesio (figura 5). Es decir, que el consumo
de fentanilo es menor en el grupo que recibe sulfato de magnesio. Se realizó estudio de
subgrupos para intentar explicar la heterogenidad, clasificando las intervenciones por
intensidad de dolor. De esta forma, desaparece la heterogeneidad, con un consumo de -
28,46 mcg (IC 95% -44,72, -12,20 ), p < 0,001 para las intervenciones consideradas de dolor
severo.
El meta-análisis para consumo de remifentanilo muestra un resultado de -112,55 mcg
(IC 95% -327,81, 102,71), no significativo (p = 0,31).
La duración quirúrgica no muestra diferencia significativa entre grupos control y
magnesio: -1,16 minutos (IC 95% -6,41, 4,10), p = 0,67
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
109
DISCUSIÓN
Esta es la primera revisión sistemática y meta-análisis de la literatura sobre la
influencia del sulfato de magnesio en la necesidad de anestésicos intravenosos durante
anestesia general. Según los resultados que hemos obtenido, la administración de sulfato de
magnesio perioperatorio reduce los requerimientos de propofol tanto en la inducción como
en el mantenimiento anestésico, así como el requerimiento de bloqueantes
neuromusculares no despolarizantes y de opioides intraoperatorios.
En cuanto al propofol, todos los estudios incluidos muestran una menor dosis
requrida tanto en inducción como en mantenimiento en el grupo magnesio, tras recibir una
dosis perioperatoria inicial de entre 30-50 mg/k. La dosis de infusión continua varía desde 0
a 20 mg/k/h. Hay dos trabajos que comparan distintas dosis de perfusión. Por un lado el de
Khafagy 2007, compara perfusión de magnesio a 8 y 16 mg/k, encontrando diferencia
significativa en el requerimiento de propofol, con un menor consumo en los dos grupos
magnesio respecto al grupo control, sin embargo no describe diferencias significativas entre
los grupos magnesio. Este resultado también se observa para el consumo de vecuronio y de
fentanilo. Por otro lado Seyhan et al compara tres grupos magnesio: sin perfusión, con 10 y
con 20 mg/k/h respecto a grupo control. En los tres grupos magnesio se observa menor
consumo de propofol, con diferencia estadísticamente significativa respecto a grupo control.
Para el propofol la diferencia es mayor en los grupos que reciben perfusión, siendo ésta
diferencia significativa respecto al grupo magnesio que no recibe perfusión. Concluyen que
el incremento de 10 a 20 no aporta diferencia en consumo de propofol y sí influye
negativamente en la aparición de eventos adversos hemodinámicos. Este resultado también
se observa para el consumo de atracurio. Los datos obtenidos a partir de las dosis empleadas
en los estudios incluidos en el meta-análisis, aunque no permiten sacar conclusiones,
sugieren que es favorable emplear una perfusión de magnesio como adyuvante anestésico,
con dosis inferior a 20 mg/k/h. La dosis ideal no está definida y cada estudio basa la elección
de la dosis en las empleadas en investigaciones previas. El trabajo de Ryu, excluido del meta-
análisis para el propofol por ser el único que no diferencia dosis de inducción y de
mantenimiento, no observa una disminución en los requerimientos del mismo, y concluyen
que este resultado puede deberse al empleo de infusión de propofol por “objetivo de
concentración” mediante aparato TCI (target controlled infusions).
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
110
De los estudios incluidos que miden requerimiento de BNMND, solo dos de ellos no
encuentran diferencias entre grupos control y magnesio (Bhatia et al., 2004). EL trabajo de
Mavrommati, no observa una reducción en el requerimiento de BNMND, mientras que sí
describe una reducción en el consumo de opioides. Sugieren que la reducida dosis que
emplean para el bolo y la perfusión de magnesio (30 mg/k y 8 mg/k/h respectivamente),
permite beneficiarse del efecto analgésico evitando la potenciación de los BNMND. El otro
trabajo no justifica el resultado en la discusión. En el caso de los BNMND tampoco está
definida la dosis de magnesio que produce potenciación de los mismos.
Cuatro de los estudios incluidos en la revisión no encuetran difrencias en el consumo
intraoperatorio de opiopides (Cizmeci et al., 2007; Ryu et al., 2008; Seyhan et al., 2006). El
estudio de Ryu et al lo justifica por el empleo intraoperaotrio de anestesia guiada por
objetivo de concentración para la administración de remifentanilo. El trabajo de Bhatia
tampoco observa diferencias entre grupos en el consumo intraoperatorio de morfina y
justifican esta ausencia de diferencias por tratarse de pacientes sometidos a colecistectomía
abierta, procedimiento que requiere incisión abdominal alta, más dolorosa que los
procedimientos descritos en otros estudios. No obstante, los trabajos de Shariat Moharari et
al y Khafagy 2012 et al incluyen pacientes sometidos a colecistectomía abierta y cirugía
gastrointestinal mayor, mostrando en los dos estudios una disminución en el requerimiento
de opioides en el grupo magnesio. Por otro lado, Cizmeci et al emplea perfusión de
remifentanilo ajustada según parámetros hemodinámicos establecidos, que definen como
analgesia inadecuada, y Seyhan et al emplea fentanilo en bolo según parámetros
hemodinámicos y no observa diferencias entre grupos, aunque en este estudio, no precisa
repetir dosis de opioide tras la inducción en ningún paciente. Se han descartado para el
meta-análisis 2 estudios que no emplean opioides durante la intervención (Choi et al., 2002;
Ko et al., 2001), ya que el consumo de propofol y BNM podría verse enmascarado por una
analgesia inadecuada.
El tiempo quirúrgico no muestra diferencias significativas entre los grupos control y
magnesio. Desde nuestro punto de vista, este dato sugiere que a pesar de la potenciación
del efecto anestésico, no hay una sobredosificación ya que se ajustan las dosis anestésicas a
partir de monitoirización clínica e instrumental. El empleo de sulfato de magnesio en
pacientes sometidos a anestesia general puede acarrear dos problemas principales:
potenciar el efecto de los BNMND y reducir la resistencia vascular. No hay descritos efectos
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
111
adversos graves a nivel hemodinámico a las dosis empleadas, en los estudios incluidos, salvo
en dos estudios que describen casos puntuales de hipotensión y bradicardia intraoperatorias
resultas con atropina y efedrina (Seyhan et al., 2006; Tramer et al., 1996). El estudio de Bilge
Olgun describe una tasa de reintubación de 4 pacientes en el grupo magnesio, por depresión
respiratoria en el postperatorio. No se describe otra complicación respiratoria en ningún
otro estudio.
Aunque el objetivo de nuestra revisión era evaluar el efecto del magnesio
intravenoso como coadyuvante junto a anestesia intravenosa, éste también parece tener un
papel relevante cuando se administra anestesia inhalatoria (Tomak et al., 2011) y neuroaxial
(Pastore et al., 2013); así como también admnistrado por vía parenteral (local,
intraperitoneal, neuroaxial, plexo…) (Ekmekci et al., 2012; Khezri et al., 2012; Lee et al.,
2011; Levaux et al., 2003; Shukla et al., 2011).
Los detalles de los mecanismos subyacentes al efecto potenciador de la anestesia del
magnesio siguen siendo desconocidos, aunque el efecto anestésico del magnesio está
relacionado con varios mecanismos: como antagonista de los receptores NMDA a nivel de
SNC, con la disminución de la respuesta de estrés quirúrgico reduciendo la liberación de
catecolaminas (James et al., 1989) y al inhibir la liberación de acetilcolina en la placa motora
terminal (Dube et al., 2003). El mecanismo exacto de la interacción entre el receptor de
NMDA y opioide no ha sido completamente aclarada, si bien el aporte de magnesio potencia
el efecto analgésico de opioides y retrasa el desarrollo de la tolerancia. Ninguno de los
estudios incluidos en esta revisisón midió la concentración de magnesio en el LCR,
suponiendo que el magnesio administrado por vía intravenosa bloquea el receptor de NMDA
en la médula espinal. El estudio de Seong-Hoon et al (Ko et al., 2001), concluye que la
administración intravenosa perioperatoria de sulfato de magnesio no aumentó la
concentración de magnesio en LCR y no tuvo efectos sobre el dolor postoperatorio. Nosotros
pensamos que quizá los resultados estén influidos por la ausencia de opioides
intraoperaotrios. Como hemos visto en la revisión, existen diferencias en los resultados de
los ensayos clínicos sobre la acción anestésica de magnesio. La mayoría de los estudios
incluidos sugieren que el magnesio perioperatorio disminuye los requerimientos anestésicos
intraoperatorios, tanto para fármacos opioides, BNM, como hipnóticos, aunque los
resultados muestran una marcada heterogeneidad entre estudios (Altan et al., 2005; Cizmeci
et al., 2007; Choi et al., 2002; Durmus et al., 2006; Gupta et al., 2006; Khafagy et al., 2012;
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
112
Khafagy et al., 2007; Koinig et al., 1998; Lee et al., 2009; Oguzhan et al., 2008; Olgun et al.,
2012; Ray et al., 2010; Ryu et al., 2008; Saadawy et al., 2009; Seyhan et al., 2006; Telci et al.,
2002; Tomak et al., 2011; Wu et al., 2011). Posibles razones para esta
discrepancia/heterogeneidad incluyen diferencias en la sincronización y dosis de magenesio
(bolo con o sin infusión posterior), diferentes periodos de infusión, distintas técnicas para
evaluar la analgesia, hipnosis y relajación muscular intraoperatoria, diferencias en la técnica
anestéscia (empleo de anestesia inhalatoria frente a intravenosa), el uso de distintos
regímenes analgésicos intraoperatorios y por supuesto la intensidad de dolor de los
diferentes procedimentos quirúrgicos.
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
113
CONCLUSIONES
Podemos concluir, en término generales, que el sulfato de magnesio actúa como
fármaco coadyuvante que reduce los requerimientos anestésicos. Se puede plantear su
empleo intraoperatorio con este objetivo, como parte de una anestesia general, aunque
además hay una serie de efectos potenciales atribuidos al magnesio que han sido
investigados en diversos estudios clínicos. Destacamos su potencial para mejorar la analgesia
postoperatoria (Kara et al., 2002; Tauzin-Fin et al., 2006), para favorecer la estabilidad
hemodinámica en cirugía cardiaca y torácica (Aryana et al., 2014; Bakhsh et al., 2009;
Dabbagh et al., 2013; Ferasatkish et al., 2008; Hamid et al., 2008; Kohno et al., 2005; Prielipp
et al., 1991; Roscoe et al., 2003; Speziale et al., 2000; Wilkes et al., 2002; Zangrillo et al.,
2005), en feocromocitoma y otros tumores secretores de catecolaminas (James et al., 2004;
Masamune et al., 2002; Pitt-Miller et al., 2000; Sanath Kumar et al., 2014), para atenuar la
respuesta hemodinámica a la laringoscopia e intubación orotraqueal y otras situaciones de
riesgo hipertensivo (Durmus et al., 2006; James et al., 1989; Mesbah Kiaee et al., 2014; Park
et al., 2013; Shin et al., 2011; Shu et al., 1995; van den Berg et al., 1997), para conseguir
hipotensión controlada intraoperatoria (Elsharnouby et al., 2006; Ghodraty et al., 2014; Ryu
et al., 2009; Sanders et al., 1998; Yosry et al., 2008).
Siempre que se administre sulfato de magnesio durante la anestesia general debe
emplearse monitorización clínica e instrumental para guiar la dosificación farmacológica de
propofol, opioides y bloqueantes neuromusculares ya que la dosis requerida de los mismos
se puede ver disminuida. Estudios futuros deben dirigirse a buscar la dosis adecuada de
sulfato de magnesio, así como momento de administración, para que se minimicen los
efectos adversos.
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Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
119
Figura 1. Diagrama de flujo que muestra la estrategia de búsqueda y los estudios excluidos en cada paso.
515 estudios identificados a través
de la búsqueda MEDLINE
411 estudios excluidos:
Revisiones (73), Estudios con animales o de experimentación (92), Casos clínicos (95), Cartas al editor (22), No relativos a anestesia y sulfato de magnesio (13) En otras lenguas distintas a ingles o español (24) Estudios en pacientes críticos (7) No referentes al empleo de sulfato de magnesio intravenoso y / o anestesia general (85)
128 estudios seleccionados para
ser evaluados
- No miden el consumo de
anestésicos intravenosos (94) - No doble ciego (4) - No control-Magnesio (1) - Embarazadas (1) - ASA III incluidos o ASA no
descrito (3) - Emplean magnesio dsepués de
20 minutos de intervención (1) - No aportan información del
peso y / o tiempo quirúrgico (1)
- Estudio no conseguido (1) - No emplean opioides (2)
20 ensayos incluidos en la revisión cualitaiva
19 ensayos incluidos en el análisis cuantitativo
539 estudios cribados
Iden
tifi
caci
ón
C
rib
ado
Se
lecc
ion
ado
s In
clu
ido
s
6 estudios identificados a través de otras
búsquedas
73 estudios identificados a través
de la búsqueda COCHRANE
539 estudios después de excluir duplicados
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
120
Figura 2. Meta-anaálisis del consumo de propofol en la inducción
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
121
Figura 3. Meta-análisis del consumo de propofol durante el mantenimiento anestésico.
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
122
Figura 4. Meta-análisis del consumo de bloqueante neuromuscular no despolarizante global y por subgrupos según el tipo de bloqueante.
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
123
Figura 5. Meta-análisis para el consumo de fantanilo global y por subgrupos según intensidad de dolor de la cirugía.
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
124
Tabla I. Principales características de los estudios incluidos en el meta-análisis. Ordenada cronológicamente. 1, Número de pacientes en grupo magnesio y control. 2, Dosis inicial de magnesio (milligramos por kilogramo). 3, Momento de administración de magnesio antes de la inducción (minutos) o antes o después. 4, Perfusión continua de sulfato de magnesio (milligramo por kilogramo por hora).
Autor, Año,
Nº pacientes, Mg/CT1
Procedimiento / intensidad dolor
Peso (Kg) Mg/CT
Duración de la cirugía (min)
Dosis Mg mg/kg2
Adm Mg (min)3
PC Mg mg/kg/h 4
Anestésicos (inducción/ mantenimiento)
BNM-ND Opioides Jadad
Shariat Moharari et al 2014
16/16
Laparotomía para cirugía mayor gastrointestinal DOLOR SEVERO
69,36 (11,41) 67,94 (6,36)
180,30 (23,22) 173,75 (25,17)
40 15 10 Propofol/ Isoflurano
Atracurio Fentanilo 4
Khafagy et al 2012
30/30 Colecistectomía abierta DOLOR SEVERO
81.5 (8.8) 82 (6.9)
129.3 (21.7) 122.2 (17.6)
50 15 8 Propofol/ Propofol
Rocuronio Fentanilo 5
Bilge Olgun et al 2012
30/30 Colecistectomía laparoscópica DOLOR LEVE
76 (12,7) 75,9 (13)
64,1 (20,8) 70,6 (16,5)
40 15 10 Propofl/ Desflurano
Vecuronio Remi-fentanilo
4
Göral et al 2011
20/20 Discectomía lumbar MODERADO
- 67 (13) 77 (19)
50 10 20 Propofol/ Sevoflurano + N2O
Vecuronio Fentanilo 5
Ray et al 2010
25/25 Extremidades superiores SEVERO
66.92 (10.78) 64.88 (10.8)
111.28 (13.3) 116,32 (11,56)
30 15 10 Propofol/ Propofol + N2O
Vecuronio Fentanilo 5
Saadawy et al 2010
40/40 Colecistectomía laparoscópica LEVE
78.2 (11.3) 77.9 (10.3)
86.2 (14.2) 79.5 (16.8)
50 15 25 Propofol/ Sevoflurano
Cisatracurio Fentanilo 5
Nihal Oguzhan et al 2008
25/25 Cirugía espinal SEVERO
73 (68-78) 74 (68-79)
134 (119-149) 139 (123-155)
30 10 10 Propofol/ Sevoflurano + N2O
Atracurio Remi-fentanilo
5
Ryu et al 2008
25/25 Histerectomía total abdominal SEVERO
57.4 (5.9) 57,5 (8)
169.2 (32.3) 162.6 (33.7)
50 10 15 Propofol/ Propofol
Rocuromio Remi-fentanilo
5
Kafhagy et al 2007
15/15/15 Herniorrafia MODERADO
66.3 (9.9) 69.0 (11.5) 68.0 (8.4)
167.8 (8.5) 170.2 (7.9) 163.5 (9.7)
50 15 8/16 Propofol/ Propofol
Vecuronio Fentanilo 5
Cizmeci et al 2007
30/30 Septorinoplastia MODERADO
59.6 (7.8) 60.4 (11.5)
64.8 (18.2) 60.5 (19.6)
50 10 8 Propofol/ Propofol
Vecuronio Remi-fentanilo
5
Usmani et al 2007
30/30 Ciugía abdominal SEVERO
47 (10) 54 (10)
58 (22) 60 (24)
50 15 15 Propofol/ Propofol + N2O
Vecuronio Fentanilo 5
Elsharnouby et al 2006
30/30 Endoscopia sinusal MODERADO
74,7 (10,6) 72,1 (11.3)
88 (10) 68 (15)
40 10 15 Propofol/ Sevoflurane + N2O
Vecuronio Fentanilo 5
Gupta et al 2006
25/25 Cirugía espinal SEVERO
65.76 (12.02) 70.00 (10.91)
ND 30 Antes 10 Propofol/ Propofol
Rocuronio Fentanilo 3
Seyhan et al 2005
20/20/20/20
Histerectomía SEVERO
75.2 (13.1) 71.5 (12.4) 73.9 (12.5) 72.7 (11.9)
114.4 (17.9) 117.6 (20.3) 120.1 (17.7) 120.9 (18.3)
40 15 0/10/20 Propofol/ Propofol + N2O
Atracurio Fentanilo 5
Ayoglu et al 2005
20-20 Colecistectomía laparoscópica LEVE
76.4 (3.2) 72.4 (2.9)
58.2 (2.8) 61.4 (3.7)
50 Des-pués
8 Midazolam tiopental/Isoflurano
Rocuromio Alfentanilo 5
Altan et al 2005
20/20 Cirugía espinal MODERADO
68.65 (10.0) 75.80 (10.18)
105.65 (27.46) 117.10 (30.98)
30 15 10 Propofol/ Propofol
Cisatracurio Fentanilo 4
Mavrommati et al 2004
21/21 Herniopladtia abdominal MODERADO
68 (12) 65 (13)
75 (18) 72 (21)
30 Des-pués
6 Propofol/ Sevoflurane
Rocuronio Fentanilo 5
Anuj Bhatia et al 2003
25/25 Colecistectomía abierta SEVERO
59.4 (10.8) 54.2 (10.8)
77.33 (17.61) 76.24 (15.16)
50 15 15 Tiopental/ Halothano + N2O
Vecuronio Morfina 5
Kara et al 2002
12/12 HIsterectomía abdominal SEVERO
65.25 (5.75) 66.00 (6.80)
135.08 (29.2) 122.25 (27.25)
30 Des-pués
Sí Tiopental/ Isoflurano + N2O
Vecuronio Fentanilo 3
Tramer et al 1996
21/21 HIsterectomía abdominal SEVERO
63 (11) 66 (11)
88 (21) 108 (34)
3 gramos
Des-pués
0.5 gramos por hora
Tiopental/ Isoflurano + N2O
Vecuronio Fentanilo 5
Laura Rodríguez Rubio V. Resultados
125
Tabla II. Riesgo de sesgo de los estudios incluidos en la revisión.
Autor del estudio
Generación secuencia de
aleatorización
Ocultamieno de la
asignación
Ciego de participantes
y personal
Ciego de la evaluación
de resultados
Datos incompletos
de los resultados
Información selectiva
Shariat Moharari et
al Bajo Bajo Bajo Incierto Bajo Bajo
Khafagy et al, 2012
Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo
Bilge Olgun et al
Bajo Bajo Bajo Incierto Bajo Bajo
Göral et al Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo
Ray et al Incierto Bajo Bajo Bajo Bajo Incierto
Saadawy et al
Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo
Oguzan et al Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo
Ryu et al Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo
Khafagy et al, 2007
Bajo Bajo Bajo Incierto Bajo Bajo
Cizmeci et al Bajo Incierto Bajo Incierto Bajo Bajo
Usmani et al Bajo Bajo Bajo Incierto Bajo Bajo
Elsharnouby et al
Bajo Bajo Bajo Incierto Bajo Bajo
Gupta et al Incierto Bajo Bajo Incierto Bajo Bajo
Seyhan et al Bajo Bajo Bajo Incierto Bajo Incierto
Ayoglu et al Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo
Altan et al 2005
Incierto Bajo Bajo Incierto Bajo Bajo
Mavrommati et al 2004
Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo
Anuj Bhatia et al
Bajo Bajo Incierto Incierto Bajo Bajo
Kara et al Incierto Bajo Bajo Incierto Incierto Bajo
Tramer et al Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo
V. Resultados Laura Rodríguez Rubio
126
Laura Rodríguez Rubio VI. Discusión
127
VI. DISCUSIÓN
El conjunto de las tres revisiones sistemáticas y meta-análisis incluidas en esta tesis
doctoral evalúan el efecto adyuvante del sulfato de magnesio administrado de forma
intravenosa en el perioperatorio, en pacientes ASA I y II, durante la anestesia general, frente
a placebo. El estudio “Magnesium sulphate as an adjuvant in tracheal intubation. A
systematic review of the haemodynamic responses and intubating conditions” revela que el
empleo de sulfato de magnesio disminuye las condiciones de intubación inaceptables con un
riesgo relativo de 0,20 (p < 0,001). Además atenúa la respuesta hemodinámica a la
intubación orotraqueal, obteniendo un valor de tensión arterial media y de frecuencia
cardiaca post-intubación menor, de forma significativa, en el grupo que recibe sulfato de
magnesio frente al grupo placebo, -7.76 mmHg, IC 95% (-13.65, -1.87; p = 0.01) y -5.83
latidos por minuto, IC 95% (-9.44, -2.22; p = 0,002) respectivamente. El segundo de nuestros
estudios “Interaction between magnesium sulphate and neuromuscular blockers during the
perioperative period. A systematic review and meta-analysis” muestra un acortamiento
significativo en el inicio de acción, con una diferencia de medias estandarizada de -1.09, (IC
95% -1.53, -0.66; p < 0.001), así como un incremento significativo en la duración de acción y
la recuperación, con una diferencia de medias estandarizada respectivamente de 1,88, (IC
95% 1,13, 2,63; p < 0,001) y 1,42, (IC 95% 0,41, 2,43; p = 0,006), en el grupo que emplea
magnesio respecto al grupo control. En último lugar, el estudio “Influence of perioperative
use of magnesium sulfate in the total dose of anesthetics during general anesthesia.
Systematic review and meta-analysis” revela que el empleo de sulfato de magnesio
intravenosos perioperatorio reduce el requerimiento anestésico de propofol en la inducción
-28.52 mg (IC 95% -35,22 -1,82; p < 0,001) y en el mantenimiento -213,56 mg (IC 95%
-322,93, -104,18; p < 0,001); reduce el requerimiento de BNMND -2,99 mg (IC 95% -4,47,
-1,99; p < 0,001); y por último reduce el consumo intraoperatorio de fentanilo -53,57 mcg (IC
95% -75,01, -32,12; p < 0,001).
Los tres meta-análisis incluyen un total de 26 estudios, en los que se emplea sulfato
de magnesio intravenoso a una dosis comprendida entre 25 y 62,5 mg/kg para el bolo inicial,
excepto el trabajo de Tramer que administra una pauta fija de 3 gramos. El momento de
administración de dicha dosis varía entre 15 minutos antes de la inducción anestésica hasta
inmediatamente posterior a la misma. 19 de los estudios incluidos se acompañan además de
VI. Discusión Laura Rodríguez Rubio
128
una perfusión continua de sulfato de magnesio que se inicia tras la dosis inicial de entre 8-25
mg/k/h.
El intervalo de dosis empleado para el bolo inicial es comparable a las dosis recogidas
en otro meta-análisis que estudia la influencia del sulfato de magnesio perioperatorio en
dolor postoperatorio (Albrecht et al., 2013) y equiparables a los regímenes indicados en el
tratamiento de la eclampsia (Turner, 2009, 2010a; Dennis, 2012a) y de las arritmias (Bakhsh
et al., 2009; Saran et al., 2011; Soave et al., 2009).Los estudios incluidos en nuestras
revisiones basan la elección de la dosis de sulfato de magnesio en otros investigaciones
previas. Solo un estudio (Ghodraty et al., 2012) compara dos dosis distintas de sulfato de
magnesio frente a placebo, para medir el inicio de acción del BNM (OT), obteniendo un
resultado menor de forma significativa con 50 mg/kg y no con 25 mg/kg. Podemos pensar
que la variable OT es dosis dependiente. No obstante, para el resto de variables estudiadas
no hemos encontrado diferencias en los resultados obtenidos según la dosis inicial de sulfato
de magnesio.
En cuanto al momento de administración del bolo inicial de sulfato de magnesio, éste
se realizó entre 10-15 minutos preoperatorios, para todos los estudios incluidos en el
estudio 1. En el estudio 2, llama la atención que los 2 únicos trabajos que no observan un
acortamiento en el tiempo de inicio de acción (OT) (Gupta et al., 2006; Kussman et al., 1997),
administran el sulfato de magnesio 1 minuto previo a la inducción en un caso y en otro caso
no especifican el momento preoperatorio. Ambos estudios observan una prolongación en la
duración de acción. De esta forma, se ha hipotetizado sobre la necesidad de dejar que
transcurra un intervalo de tiempo de entre 10-15 minutos entre la administración del
magnesio y el BNM para dejar que aumente la concentración de dicho ion en la placa
motora. Las variables evaluadas en el estudio 3 no parecen dependientes del momento de
administración del sulfato de magnesio.
La respuesta hemodinámica a la intubación y las condiciones de intubación, variables
medidas en el estudio 1, no se ven afectadas por el inicio o no de perfusión de sulfato de
magnesio. Tampoco parece influir en el inicio de acción de los BNM, sin embargo podemos
pensar en una relación con el resto de variables estudiadas en el estudio 2, aunque todos los
trabajos incluidos presentan una prolongación en la duración clínica y recuperación de los
BNM en el grupo magnesio, se acompañe o no de perfusión de sulfato de magnesio durante
el resto de la intervención quirúrgica. Pensamos que el consumo intraoperatorio de
Laura Rodríguez Rubio VI. Discusión
129
fármacos anestésicos si puede verse influido por el inicio o no de perfusión, ya que la
excreción de magnesio, administrado en bolo intravenoso único y en presencia de una
adecuada función renal, es rápida. Solo 2 estudios comparan distintas dosis de perfusión.
Por un lado, Khafagy, compara perfusión de sulfato de magnesio a 8 y 16 mg/k, encontrando
diferencia significativa en el requerimiento de propofol, vecuronio y fentanilo con un menor
consumo en los dos grupos magnesio respecto al grupo control, sin embargo no describe
diferencias significativas entre los grupos magnesio (Khafagy et al., 2007). Por otro lado
Seyhan et al compara tres grupos magnesio: sin perfusión, con 10 y con 20 mg/k/h respecto
a grupo control (Seyhan et al., 2006). En los tres grupos magnesio se observa menor
consumo de propofol y atracurio, con diferencia estadísticamente significativa respecto a
grupo control. Para el propofol la diferencia es mayor en los grupos que reciben perfusión,
siendo ésta diferencia significativa respecto al grupo magnesio que no recibe perfusión.
Concluyen que el incremento de 10 a 20 no aporta diferencia en consumo de propofol y sí
influye negativamente en la aparición de eventos adversos hemodinámicos.
En resumen, los datos obtenidos a partir de las dosis empleadas en los estudios
incluidos en los meta-análisis, aunque no permiten sacar conclusiones, sugieren que es
favorable emplear una dosis de al menos 25 mg/kg y hasta 60 mg/kg, seguida de perfusión
de sulfato de magnesio como adyuvante anestésico, con dosis inferior a 20 mg/kg/h. El
momento de administración del bolo inicial debe ser unos 10-15 minutos preoperatorios
para obtener el mayor beneficio del sulfato de magnesio en la inducción. La dosis ideal no
está definida y cada estudio basa la elección de la dosis en la dosis empleada en
investigaciones previas.
Es destacable que ninguno de los estudios incluidos describe una diferencia
significativa en el tiempo quirúrgico entre los grupos control y magnesio. Este hecho se
puede explicar por la estrecha monitorización clínica e instrumental empleada en los
estudios, gracias a la que se puede ajustar la readministración intraoperatoia de BNM,
opioides y la perfusión de propofol. Cuatro de los estudios incluidos miden el tiempo
transcurrido desde que se suspenden los anestésicos hasta que el paciente recupera un valor
de BIS > de 70-80 (Altan et al., 2005; Olgun et al., 2012; Ray et al., 2010; Seyhan et al., 2006),
dos de ellos encuentran un tiempo más prolongado de forma significativa en el grupo
magnesio, que no parece interferir en la duración final de la intervención.
VI. Discusión Laura Rodríguez Rubio
130
En cuanto a los efectos adversos, se describe en varios de los estudios incluidos
sensación de dolor en el brazo de la inyección y calor, sudor o enrojecimiento de todo el
grupo en el grupo que recibe sulfato de magnesio. Este dolor se describe como tolerable y
en ninguno caso de los descritos precisa tratamiento (Ghodraty et al., 2012; Goral et al.,
2011; Kim et al., 2012a; Park et al., 2013). Solo el estudio de Saadaway observa una mayor
sedación residual en los pacientes del grupo magnesio. Se ha sugerido una menor incidencia
de nauseas y/o vómitos en el grupo magnesio aunque el resultado global en los estudios
incluidos es contradictorio (Oguzhan et al., 2008; Saadawy et al., 2009). No hay efectos
adversos hemodinámicos graves descritos en ninguno de los estudios incluidos. Hay
descritos casos aislados de bradicardia e hipotensión que respondieron adecuadamente a
atropina y/o efedrina, considerados como efectos secundarios menores. Destacamos el
estudio de Seyhan et al 2006, que describe una mayor tasa de bradicardia en el grupo que
recibe perfusión de sulfato de magnesio de 20 mg/k/h, respecto al que recibe la perfusión de
10 mg/k/h. También el estudio de Ghodarty et al 2012 observa una mayor incidencia de
extrasístoles ventriculares en el grupo que recibe 50 mg/kg de sulfato de magnesio respecto
al que recibe 50. Únicamente describe eventos respiratorios graves el estudio de Olgun et al
2012. Este trabajo reporta una tasa de reintubación de 4 pacientes de los 30 incluidos en el
grupo magnesio, dato llamativo y difícil de explicar ya que dicho estudio comparte
características con el resto de estudios incluidos. Obviando este resultado, podemos concluir
que el sulfato de magnesio a las dosis empleadas y en los pacientes seleccionados es un
fármaco seguro.
Todos los pacientes incluidos en las tres revisiones son ASA I y II. Es importante
destacar que un criterio de exclusión extendido en los estudios incluidos es la presencia de
enfermedad neuromuscular y el consumo de fármacos que interfieran con los BNM como
calcioantagonistas. Los niveles de magnesio en sangre, en todos los casos en que fueron
registrados, se mantuvieron dentro del rango normal fisiológico a pesar del incremento en el
grupo magnesio. La excreción urinaria de magnesio es muy rápida y es una función lineal de
la concentración plasmática. Por tanto, en presencia de una adecuada función renal, no se
produce hipermagnesemia.
Si bien, el estudio del mecanismo de acción que media en los efectos aquí recogidos
no es objetivo de nuestro estudio, podemos postular que, el efecto más importante
relacionado con el sulfato de magnesio y que puede contribuir a explicarlos cambios en la
Laura Rodríguez Rubio VI. Discusión
131
farmacodinámica de los BNM y la mejor relajación de la musculatura laríngea y faríngea (y
por tanto la mejora en las condiciones de IOT) es, probablemente, el efecto sobre la unión
neuromuscular (Del Castillo et al., 1954a; Del Castillo et al., 1954b; Herroeder et al., 2011;
Iseri et al., 1984). La tendencia a una menor TAM y FC en el grupo magnesio puede ser
explicada por la vasodilatación que provoca el bloqueo de canales de calcio (Dube et al.,
2003), a su efecto analgésico (Albrecht et al., 2012b; Berczi et al., 1991; Kara et al., 2002;
Lysakowski et al., 2007; Tramer et al., 2007), y a la inhibición de la liberación de
catecolaminas (Derbyshire et al., 1983; Prys-Roberts et al., 1998; Shribman et al., 1987).
Estas propiedades también podrían explicar su efecto anestésico, aunque éste no está
aclarado (Khafagy et al., 2012; Olgun et al., 2012; Ray et al., 2010; Saadawy et al., 2009;
Tomak et al., 2011; Wu et al., 2011).
Meta-análisis 1: Nuestros resultados muestran que el sulfato de magnesio puede ser
empleado como un fármaco adyuvante efectivo para controlar la respuesta hemodinámica
desencadenada por la laringoscopia e intubación orotraqueal, y capaz de mejorar las
condiciones de intubación. Estos resultados también se observan en los estudios de Aissaoui
et al 2012 y Oguzhan et al 2008, que no emplean BNM ni opioides respectivamente. Este
hallazgo resulta de interés, ya que a pesar de que la intubación con relajantes
neuromusculares y opioides es el gold estándar, éstos están contraindicados en
determinadas circunstancia. Se ha estudiado también el efecto del sulfato de magnesio para
atenuar la respuesta hemodinámica a la intubación en pacientes hipertensos y con patología
coronaria, con mejores resultados que lidocaína intravenosa (Khan et al., 2013; Panda et al.,
2013). También ha sido investigado el efecto del sulfato de magnesio en inducción de
secuencia rápida con succinilcolina, no obstante decidimos excluir los estudios que usaban
succinilcolina, ya que este tipo de inducción se acompaña de mayores alteraciones
hemodinámicas (Juhi et al., 2006; Kumar et al., 2012; Sakuraba et al., 2006; Stacey et al.,
1995; Yap et al., 1994).
Meta-análisis 2: Según los resultados que hemos obtenido, la administración de
sulfato de magnesio perioperatorio afecta a la farmacodinámica de los BNM provocando un
acortamiento en el tiempo de inicio, prolongando su duración clínica y el tiempo hasta su
recuperación. Estos resultados son de interés si tenemos en cuenta que el sulfato de
magnesio es un adyuvante anestésico cada vez más generalizado, sobre todo para control
hemodinámico y modulación de la respuesta nociceptiva, y también en pacientes críticos
VI. Discusión Laura Rodríguez Rubio
132
(preeclampsia grave, hemorragia subaracnoidea). Un estudio incluido en esta revisión
compara precuraruzación (empleo de una dosis sub-paralizante de BNM que ocupa
parcialmente los receptores de Ach y que reduce el tiempo necesario para que la dosis total
ocupe el resto de receptores) con y sin sulfato de magnesio, obteniendo el mayor
acortamiento en el tiempo de inicio de acción en el grupo precurarización-magnesio (Kim et
al., 2012a).
Solo un trabajo de esta revisión (Fuchs-Buder et al., 1999) investiga la relación dosis-
efecto de neostigmina para antagonizar vecuronio, en pacientes con y sin sulfato de
magnesio. Concluye que la recuperación inducida por neostigmina era atenuada en
pacientes tratados con sulfato de magnesio, pero debida principalmente a una recuperación
espontánea más débil no debido a menor respuesta a neostigmina. Ningún trabajo incluido
en esta revisión emplea reversión de BNM aminoesteroides sugammadex. A partir de los
resultados publicados en la literatura, no parece haber interferencia sobre el efecto del
sugammadex cuando se emplea rocuronio de forma concomitante con sulfato de magnesio
(Czarnetzki et al., 2014; Germano Filho et al., 2015; Sakurai et al., 2014).
Meta-análisis 3: Según los resultados que hemos obtenido, la administración de
sulfato de magnesio perioperatorio reduce los requerimientos de propofol tanto en la
inducción como en el mantenimiento anestésico, así como el requerimiento de bloqueantes
neuromusculares no despolarizantes y de fentanilo intraoperatorios. Se han descartado para
el meta-análisis dos estudios que no emplean opioides durante la intervención (Choi et al.,
2002; Ko. et al., 2001b), ya que el consumo de propofol BNM podría verse enmascarado por
una analgesia inadecuada. El trabajo de Ryu et al, excluido del meta-análisis para el propofol
por ser el único que no diferencia dosis de inducción y de mantenimiento, no observa una
disminución en los requerimientos del mismo, y concluyen que este resultado puede
deberse al empleo de infusión de propofol por “objetivo de concentración” mediante
aparato TCI (target controlled infusions). EL trabajo de Mavrommati, es el único que no
observa una reducción en el requerimiento de BNMND, mientras que sí describe una
reducción en el consumo de opioides. Sugieren que la reducida dosis que emplean para el
bolo y la perfusión de magnesio (30 mg/kg y 8 mg/kg/h respectivamente), permite
beneficiarse del efecto analgésico evitando la potenciación de los BNMND.Cuatro de los
estudios incluidos en la revisión no encuentran diferencias en el consumo intraoperatorio de
opioides (Bhatia et al., 2004; Cizmeci et al., 2007; Ryu et al., 2008; Seyhan et al., 2006). El
Laura Rodríguez Rubio VI. Discusión
133
estudio de Ryu et al lo justifica por el empleo intraoperaotrio de anestesia guiada por
“objetivo de concentración” para la administración de remifentanilo mediante aparato TCI
(target controlled infusions). El trabajo de Bhatia tampoco observa diferencias entre grupos
en el consumo intraoperatorio de morfina y justifican esta ausencia de diferencias por
tratarse de pacientes sometidos a colecistectomía abierta, procedimiento que requiere
incisión abdominal alta, más dolorosa que los procedimientos descritos en otros estudios.
No obstante, los trabajos de Shariat Moharari et al y Khafagy 2012 et al incluyen pacientes
sometidos a colecistectomía abierta y cirugía gastrointestinal mayor, mostrando en los dos
estudios una disminución en el requerimiento de opioides en el grupo magnesio. Aunque el
objetivo de nuestra revisión era evaluar el efecto del sulfato de magnesio intravenoso como
coadyuvante junto a anestesia intravenosa, éste también parece tener un papel relevante
cuando se administra anestesia inhalatoria y neuroaxial; así como también administrado por
vía parenteral (local, intraperitoneal, neuroaxial, plexo…).
Una posible limitación general de los 3 estudios es, como todo meta-análisis, que
está basado en la publicación de estudios y por tanto es susceptible del llamado sesgo de
publicación. Quiere decir que estudios con resultados positivos tienen más posibilidad de
estar publicados que estudios con resultados negativos. El trabajo también es susceptible de
sesgo de selección. En nuestro caso se amplió la búsqueda a las dos principales bases de
datos (MEDLINE y CENTRAL) y se descartaron estudios en lengua distinta a inglesa o
española. Nos fue imposible conseguir un estudio (Turhanoglu et al., 1999). Todos los
estudios incluidos presentan una puntuación en la escala de Jadad mayor o igual a 3. 7
estudios incluidos en los meta-análisis, no especifican método de aleatorización. No
obstante en todos los estudios incluidos en los 3 meta-análisis la aleatorización fue eficaz y
las características basales de los pacientes en ambos brazos de tratamiento fueron similares.
Una limitación que aparece de forma constante en los 3 meta-análisis es la
heterogeneidad de los resultados. En el estudio 1, la heterogeneidad disminuyó al excluir el
trabajo de Göral, ya que éste observaba diferencias basales en la TAM y FC entre los grupo
control y magnesio. Si bien el manejo de los datos cuando se muestran los valores numéricos
en los ensayos es relativamente fácil, la extracción de datos a partir de gráficos puede dar
lugar a imprecisión. Sólo cuatro estudios miden condiciones de intubación: Aissaoui, que no
utilizan BNM-ND, mientras que Park, Kim 2012a y Kim 2015b utilizaron una dosis de
rocuronio 0,6 mg/kg. Dicha dosis equivale a 2DA 95%, adecuada para un procedimiento
VI. Discusión Laura Rodríguez Rubio
134
programado, y que proporciona un tiempo de inicio de acción de 90 (35) segundos (Martinez
Torrente, 2011). En dichos estudios se procede a la intubación orotraqueal a los 60, 50 y 40
segundos, respectivamente, a pesar de no emplear en ningún caso una dosis de BNM para
intubación de secuencia rápida. Esta discordancia entre la dosis de BNM utilizados y el
tiempo a la intubación traqueal, podría explicar el alto índice de condiciones de intubación
traqueal inaceptables en el grupo control. Además, esta situación también puede afectar a
los cambios hemodinámicos tras la intubación. De los estudios restantes, sólo tres
especifican el momento adecuado para la intubación, guiado por bloqueo neuromuscular
(Cizmeci et al., 2007; Khafagy et al., 2012; Seyhan et al., 2006). Esta imprecisión en la
definición del momento para la intubación también puede afectar a los resultados. El
estudio por subgrupos mejora de forma parcial la heterogeneidad en el estudio 2, aunque no
pudo resolverse por completo. Para la variable OT, la heterogeneidad no se explica por el
momento de administración de sulfato de magnesio, a pesar de que los dos únicos estudios
que no muestran diferencias significativas entre grupos administran el sulfato de magnesio
un minuto antes de la inducción en un caso, y en el otro no especifican el momento exacto.
Para Dur 25%, la heterogeneidad solo desaparece parcialmente al analizar los datos según
inicien o no perfusión de sulfato de magnesio tras el bolo inicial, y al analizar por tipo de
BNM. La heterogeneidad entre grupos se explica de forma parcial al analizar los datos por
tipo de BNM para la variable RI 25-75. Hay que tener en cuenta para los resultados
obtenidos en este trabajo que los BNM pueden verse influidos por múltiples factores
(anestésicos halogenados, temperatura del paciente, etc.). A pesar de ello pensamos que
nuestros resultados finales mantienen su validez. En nuestro tercer estudio, la
heterogeneidad solo se resolvió parcialmente para los BNMND al analizarlos por tipo de
fármaco. Posibles razones para esta heterogeneidad incluyen diferencias en la sincronización
y dosis de magnesio (bolo con o sin infusión posterior), diferentes periodos de infusión,
distintas técnicas para evaluar la analgesia, hipnosis y relajación muscular intraoperatoria,
diferencias en la técnica anestésica (empleo de anestesia inhalatoria frente a intravenosa), el
uso de distintos regímenes analgésicos intraoperatorios y por supuesto la intensidad de
dolor de los diferentes procedimientos quirúrgicos. Ninguno de los estudios incluidos en el
meta-análisis 3 midió la concentración de magnesio en el LCR, suponiendo que el sulfato de
magnesio administrado por vía intravenosa bloquea el receptor de NMDA en la médula
espinal. Estudios que sí han realizado dicha medición, sugieren un escaso paso del sulfato de
Laura Rodríguez Rubio VI. Discusión
135
magnesio a través de la barrera hematoencefálica (Ko. et al., 2001a; Mercieri et al., 2012). A
la vista de los resultados que hemos obtenido, pensamos que sí hay un efecto a nivel central
del sulfato de magnesio.
El sulfato de magnesio es un fármaco antiguo, con un alto índice terapéutico y coste-
efectiva. Presenta múltiples características que lo hace útil para el anestesiólogo. Cuando se
usa apropiadamente en el paciente quirúrgico como coadyuvante anestésico, puede
contribuir a mejorar los resultados en estos pacientes, favoreciendo la estabilidad
hemodinámica en la inducción, facilitando la intubación y reduciendo la necesidad de
anestésicos intraoperaotrios. El margen de dosis empleado en los estudios incluidos parce
seguro, aunque estudios futuros deberían dirigirse hacia la búsqueda de la menor dosis
eficaz. Quizá también sería interesante explorar estos posibles beneficios en grupos
especiales de pacientes.
Laura Rodríguez Rubio VII. Conclusiones
137
VII. CONCLUSIONES
El conjunto de revisiones sistemáticas y meta-análisis llevado a cabo sobre el empleo
de sulfato de magnesio intravenoso como fármaco adyuvante durante anestesia general,
permite concluir:
1. El tratamiento con sulfato de magnesio preoperatorio puede facilitar las condiciones
de intubación, durante la inducción de la anestesia intravenosa, con o sin
bloqueantes neuromusculares no despolarizantes.
2. El sulfato de magnesio puede favorecer la estabilidad hemodinámica durante la
intubación, siendo eficaz para prevenir la taquicardia y la hipertensión post-
intubación.
3. El empleo de sulfato de magnesio junto con BNM interfiere en la farmacodinámica de
los mismos. Acorta su inicio de acción, prolonga su duración clínica, así como el
índice de recuperación de los mismos.
4. El sulfato de magnesio actúa como fármaco coadyuvante que reduce los
requerimientos de anestésicos intravenosos (propofol, BNM y opioides).
5. El sulfato de magnesio actúa como coadyuvante anestésico a dosis de entre 25-60
mg/kg, seguido o no de perfusión continua a dosis comprendidas entre 8 y 25
mg/kg/h, administrado entre 15 minutos antes e inmediatamente posterior a la
inducción anestésica. Siempre que se administre durante la anestesia general debe
emplearse monitorización clínica e instrumental estándar, más monitorización de la
profundidad anestésica y de la función neuromuscular. Su empleo ha de relegarse a
pacientes con adecuada función renal, sin patología neuromuscular y en ausencia de
fármacos concomitantes que afecten el curso de los BNM.
6. El sulfato de magnesio, a las dosis empleadas en los estudios recogidos en esta
revisión, parece seguro en cuanto a aparición de efectos adversos graves.
Laura Rodríguez Rubio VIII. Bibliografía
139
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