Elektrosprayionisierungs-Tandem-Massenspektrometrie im Hochdurchsatz-Screening homogener...

Katalysator-Screening

Elektrosprayionisierungs-Tandem-Massenspektrometrieim Hochdurchsatz-Screening homogener KatalysatorenPeter Chen*

AngewandteChemie

Stichw�rter:Hochdurchsatz-Screening · HomogeneKatalyse · KombinatorischeChemie ·Massenspektrometrie ·Organometallchemie

P. ChenAufs�tze

2938 � 2003 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim DOI: 10.1002/ange.200200560 Angew. Chem. 2003, 115, 2938 – 2954

1. Einleitung

In den letzten Jahren wurden die auf dem Screening vonVerbindungsbibliotheken beruhenden Hochdurchsatz-Methoden, ausgehend von ihren Urspr ngen in Biologieund Medizinischer Chemie, auf andere Gebiete von derKatalyse bis hin zu den Materialwissenschaften ausgedehnt.In allen F(llen wurden die neuen Techniken eingef hrt, umdie Entdeckung und Optimierung chemischer Funktionsein-heiten zu beschleunigen. F r Anwendungen der homogenenund heterogenen Katalyse[1] ergeben sich hierbei ausgezeich-nete Perspektiven, wie ein einfacher Vergleich unter Betrach-tung der drei technologiegest tzten Industriezweige Mikro-elektronik, Pharmazeutische Industrie und Nichtpharmazeu-tische Chemie verdeutlichen soll: Intel, Marktf hrer beiMikroprozessoren, erreichte 85% seines Absatzes im Jahre1987 mit Produkten, die im selben Kalenderjahr eingef hrtworden waren.[2] F r die pharmazeutische Industrie kannfestgestellt werden, dass seit 1960 der Zeitraum zwischen derEinf hrung eines „Blockbusters“ und dem Auftauchen desersten Konkurrenzproduktes von einem Jahrzehnt auf weni-ger als ein Jahr geschrumpft ist.[3] Ein hohes Innovations-tempo ist beiden Industriezweigen zu eigen geworden. In derChemiebranche hat eine vergleichbare Beschleunigung ersteingesetzt. Da ber 90% der neuen Verfahren in derChemischen Industrie auf einem katalytischen Prozess beru-hen und der Pilotphase eine typische Forschungs- undEntwicklungsphase von drei bis f nf Jahren vorausgeht,[4]

verspricht eine effizientere und systematischere Methodezur Auffindung undOptimierung von Katalysatoren betr(cht-liche Vorteile. Gerade angesichts mangelnder Vorhersage-modelle in der metallorganischen Katalyse liefern Hoch-durchsatz-Methoden außerdem die MCglichkeit, den Para-meterraum um eine Leitstruktur schneller und – ebensowichtig – umfangreicher zu durchsuchen, um mechanistischeKonzepte zu pr fen und zu verfeinern. In Anbetracht derpotenziellen Vorteile und der betr(chtlichen Forschungsak-

tivit(ten in den vergangenen f nf Jahren sind die Auswirkun-gen des Hochdurchsatz-Screening von Katalysatoren ber-raschend bescheiden geblieben. Dieser Aufsatz behandeltsowohl den Grundgedanken als auch die Techniken, die beimHochdurchsatz-Screening von Katalysatoren angewendetwerden, und versucht die technischen Voraussetzungen aus-zuloten, die f r eine signifikante Beschleunigung der Entde-ckung und Optimierung von Realkatalysatoren notwendigsind.

Das gegenw(rtig praktizierte Hochdurchsatz-Screeningvon Katalysatoren beruht auf der Parallelf hrung von Syn-these und Screening von Kandidaten unter Anwendung einerspezifischen Strategie: der One-Compound-on-one-Bead-,der One-Compound-in-one-Reactor- oder der One-Com-pound-in-one-Well-Strategie.[5] Ein Ziel dieses Aufsatzes istes zu zeigen, dass die spezifischen Herausforderungen durchmetallorganische Katalysatoren eine alternative Screening-Strategie erfordern, die auf Verbindungsbibliotheken, Gemi-

[*] Prof. Dr. P. ChenLaboratorium f%r Organische ChemieETH Z%rich, 8093 Z%rich (Schweiz)Fax: (+41)1-632-1280E-mail: [email protected] Technologies AGTechnoparkstrasse 1, 8005 Z%rich (Schweiz)

Der Vortitel enth lt eine Illustration von John Tenniel und einenAuszug aus „Alice im Wunderland“ von Lewis Carroll in derAusgabe von 1865. Weil alles im Wunderland der Logik wider-spricht, erkl rt die K+nigin im Prozess gegen Alice: „Zuerst dieStrafe, dann das Urteil!“ Das 3blicherweise praktizierte Hoch-durchsatz-Screening von Katalysatoren beruht auf dem Prinzip„zuerst die Synthese, dann das Screening“, worin, wie in diesemAufsatz diskutiert wird, ebenfalls die Logik umgekehrt ist. Unterden besonderen Zwangsbedingungen f3r metallorganischeKomplexe ist es effizienter, eine selektive Synthese erst dann zuentwickeln, wenn eine bestimmte Struktur der katalytisch aktivsteKandidat unter vielen zu sein scheint. Demzufolge m3ssenScreening-Methoden auch f3r schlecht definierte Mischungengeeignet sein. Die Elektrosprayionisierungs-Tandem-Massen-spektrometrie bietet eine ausgezeichnete technische L+sung f3rdieses Problem.

Aus dem Inhalt

1. Einleitung 2939

2. Welche Nachteile hat das gegenw�rtigpraktizierte Hochdurchsatz-ScreeningvonKatalysatoren? 2940

3. Welche technischen Voraussetzungm"ssen f"r ein Screening vor derSynthese erf"llt sein? 2941

4. Elektrosprayionisierungs-Tandem-Massenspektrometrie als einInstrument zum Screening vonKatalysatoren 2942

5. Fallstudie: Screening vonKatalysatoren in einerL)sungspolymerisation 2945

6. Fallstudie: Olefin-Metathese undROMP mit Hofmann-Carbenen 2946

7. Fallstudie: Single-Site-Ziegler-Natta-Katalysatoren 2948

8. Zusammenfassung 2953

Katalysator-ScreeningAngewandte

Chemie

2939Angew. Chem. 2003, 115, 2938 – 2954 DOI: 10.1002/ange.200200560 � 2003 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

sche also, anwendbar ist, sofern eine taugliche technischeImplementierung konzipiert werden kann.

2. Welche Nachteile hat das gegenw�rtigpraktizierte Hochdurchsatz-Screening vonKatalysatoren?

Das Screening von Katalysatoren ist nichts Neues. Zwi-schen 1909 und 1912 durchsuchten Alwin Mittasch undMitarbeiter 2500 Rezepturen in 6500 Einzelexperimenten,um den optimalen Katalysator f r die Haber-Bosch-Synthesezu finden.[6] Dieses Screening durch Variation der Zusam-mensetzung und der Reaktionsbedingungen m ndete erfolg-reich in ein System, das noch heute in nahezu unver(nderterForm eingesetzt wird. Dies zeigt, dass die damalige Suchenach optimalen Bedingungen hinreichend breit angelegt war.Die moderne Katalysatorforschung profitiert durchaus vonbesseren analytischen Instrumenten und einem verfeinertenVerst(ndnis der Chemie, unver(ndert bleibt aber die grund-legende Strategie: Synthese potenzieller Katalysatoren undnachfolgende Erprobung der Aktivit(t, Selektivit(t, Lebens-dauer und vieler weiterer G tefaktoren. Die Ibertragung dergegenw(rtigen Generation von Hochdurchsatz-Techniken –kombinatorische Bibliotheken, Split/Pool-Synthese, Minia-turisierung, Robotersysteme usw. – aus dem pharmazeuti-schen Bereich versprach eine Beschleunigung der Entwick-lungsprozesse, aber der grundlegende Ansatz blieb dergleiche: Die Synthese von definierten Verbindungen (odervon Zusammensetzungen) geht dem Screening voraus. Umdie Gr nde hierf r zu verstehen, betrachten wir die einzelnenStufen eines verallgemeinerten Verfahrens:* Die einzelnen Elemente einer Verbindungsbibliothek

m ssen zun(chst synthetisiert werden. Die Pr(parationkann konventionell, d.h. verbindungsweise, oder, falls einstufenweiser Aufbau des Katalysators mCglich ist, durchSplit/Pool-Methoden ausgef hrt werden. W(hrend einChemiker ungef(hr eine Verbindung pro Woche (ange-nommen ist eine pharmazeutische Zwischenstufe oder einKatalysator von typischer Komplexit(t) mit einemKostenaufwand von $7500 pro Verbindung synthetisierenkann, lassen sich mithilfe einer automatisierten Ausstat-tung und kombinatorischer Methoden 800 Verbindungenpro Woche zu einem Preis von je $12 herstellen.[7]

Nat rlich ist vorausgesetzt, dass die Verbindungen mitdiesen Methoden berhaupt zug(nglich sind.

* Die Identit(t jeder Verbindung muss codiert werden,wobei die meisten Methoden auf einem r(umlich auf-lCsenden Codierungsprozess beruhen.[5] Das bedeutet, dieVerbindungen unterscheiden sich voneinander, indem aneinem bestimmten Ort nur eine bestimmte Verbindungvorliegt. Konkreter ausgedr ckt: In jeder Vertiefung einerMikrotiterplatte, in jedem Mikroreaktor oder auf jedemK gelchen befindet sich nur ein potenzieller Katalysator.

* Ein analytisches Verfahren muss angewendet werden, umG tefaktoren jedes Elements der Bibliothek zu bestim-men. Diese Vorgehensweise ist der PharmazeutischenIndustrie entlehnt, wo solche Methoden routinem(ßigeingesetzt werden. Um die GrCßenordnung der techni-schen Herausforderung anhand bloßer Zahlen zu ver-deutlichen, soll ein Beispiel aus dem Pharmaziebereichbetrachtet werden: Eine Bibliothek von 37791360 Hexa-peptiden wurde hinsichtlich eines wachtumshemmendenEffekts auf f nf Gram-positive Bakterienst(mme durch-sucht. Das Bibliothek enthielt 41 Treffer (definiert durchIC50< 50 mgmL�1), die f r die weitere Entwicklung alspotenzielle Antibiotika infrage kamen.[8] Dank Miniatu-risierung und Automation wurde der f r eine hinrei-chende Messung benCtigte Zeitraum soweit verringert,dass im Prinzip tausende Proben pro Tag verarbeitetwerden kCnnen. Allerdings beschr(nkt sich die Anwen-dung von Robotersystemen auf relativ einfache Mess-prinzipien, was bedeutet, dass der Informationsgehalteines Screens recht begrenzt sein kann. Dies f hrte in derPraxis zur Aufteilung von Screeningprozessen in prim(reund sekund(re Stufen; auf der sekund(ren Stufe sindhierbei ausgefeiltere Tests mit kleinen Untergruppen derBibliothek ausf hrbar. In einigen wenigen Beispielenwird auf alternative Ans(tze zur Signalisierung katalyti-scher Umsetzungen zur ckgegriffen. Ebenfalls demonst-riert wurde in Spezialf(llen die Anwendbarkeit vonmassenspektrometrischen[9] und Fluoreszenzverfahren,[10]

bei denen das Produkt der katalytischen Reaktion einenMarker des Katalysators aufnimmt.

Den Bibliotheken sind durch die verf gbaren Screeningme-thoden enge Grenzen gesetzt. Insbesondere wegen dernormalerweise winzigen Katalysatormengen – einige mgoder weniger – detektieren die analytischen Verfahren beimHochdurchsatz-Screening blicherweise ein Produkt derkatalytischen Reaktion, d.h. entweder das chemische Produktselbst oder eine physikalische Eigenschaft, z.B.W(rme, derenGrCße proportional zum Umsatz ist. Die Strategie ist ein-sichtig, denn ein mehrfacher Umsatz – das inh(rente Merk-mal einer Katalyse – kann ein Signal um GrCßenordnungengegen ber einem vergleichbaren Signal, das auf der direktenDetektion des Katalysators beruht, verst(rken. Aus diesemexperimentellen Design folgen notwendigerweise Beschr(n-kungen: Wenn ein Screening auf der Detektion des Produktesberuht, m ssen die Katalysatoren der Bibliothek r(umlichgetrennt werden, weil jedes Element der Bibliothek prinzipi-ell das gleiche Produkt erzeugen kann. Die daraus zwangs-l(ufig resultierenden One-Compound-in-one-Reactor- oderOne-Compound-on-one-Bead-Ans(tze erfordern, dass jeder

Peter Chen, geboren 1960 in Salt Lake City,promovierte 1987 an der Yale Universityunter gemeinsamer Anleitung von J. A.Berson, S. D. Colson und W. A. Chupka miteiner Dissertation +ber Laser-Spektroskopieorganischer Radikale. Nach einem Postdoc-Aufenthalt bei J. B. Fenn in Yale wurde erAssistant Professor und danach AssociateProfessor in Harvard. Seit 1994 ist er Profes-sor f+r Physikalisch-Organische Chemie ander ETH Z+rich. Er erhielt zahlreiche Preiseund Auszeichnungen, darunter den Camilleand Henry Dreyfus Teacher-Scholar Awardund die Alfred P. Sloan Fellowship. 1999gr+ndete er die Firma Thales Technologies.

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2940 � 2003 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim www.angewandte.de Angew. Chem. 2003, 115, 2938 – 2954

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potenzielle Katalysator einer Bibliothek im voraus und,wichtiger noch, in reiner Form synthetisiert wird, um dienotwendige r(umliche Trennung zu erreichen. Die mit derPr(paration metallorganischer Verbindungen verkn pftenProbleme, z.B. hinsichtlich Labilit(t, Luft- und Feuchtigkeits-empfindlichkeit, werden durch das Fehlen von allgemeinanwendbaren, robusten Synthesemethoden selbst f r ein-fache Organometallspezies versch(rft. Da Komplexbildungenoft reversibel sind und durch Ausf(llung der am schlechtestenlCslichen Komponente zur vollst(ndigen Umsetzung gebrachtwerden, ist nicht einmal gesichert, dass sich die Synthese einesElements einer Bibliothek zur Herstellung verwandterHomologe eignet. Solche Hindernisse spielen zwar auch beider Synthese von Verbindungsbibliotheken kleiner Molek leeine Rolle, wirken sich aber bei metallorganischen Verbin-dungen besonders nachteilig aus. Allerdings bildet auch schonbeim Screening von kleinen Molek len nach potenziellenWirkstoffen nicht das Screening, sondern vielmehr die Syn-these den Engpass. Die Investition von Zeit und Personal zurEntwicklung und Optimierung einer gezielten, spezifischenSynthese einer gesamten Substanzklasse potenzieller Kataly-satoren l(sst sich nur schwerlich rechtfertigen, wenn davonauszugehen ist, dass wenige oder gar keine VerbindungenAktivit(t zeigen werden.

Die Synthesen selbst unterliegen weiteren Zwangsbedin-gungen. So bereitet die Reinigung von Zwischenprodukten inautomatisierten Mehrstufensynthesen technische Schwierig-keiten. Iblicherweise sind One-compound-on-one-Reaktor-oder One-compound-on-one-Bead-Ans(tze nur dann aus-f hrbar, wenn jeder einzelne Schritt einer mehrstufigenSynthese glatt und quantitativ verl(uft. Es ist daher wenig berraschend, dass die besten Beispiele neuartiger katalyti-scher Aktivit(t bei den Peptiden anzutreffen sind,[11] derenSynthesen einen vier Jahrzehnte dauernden Optimierungs-prozess durchlaufen haben, der zu Kupplungsreaktionenf hrte, die den strengsten Anforderungen der pr(parativenChemie gen gen. Sowohl der allgemeinen Ligandensyntheseals auch der Organometallchemie fehlt eine vergleichbareallgemein anwendbare Methodik.

Die Anforderungen an die pr(parativen Methoden brin-gen eine weitere Einschr(nkung mit sich, die den Nutzen desroutinem(ßig ausgef hrten Hochdurchsatz-Screeningbegrenzt: In den meisten F(llen handelt es sich bei industrielleingesetzten katalytischen Systemen keineswegs um gutcharakterisierte Komplexe. Vielmehr werden oft katalytischeFormulierungen, in situ pr(parierte Katalysatoren oderschlichtweg nichtgetrennte Verbindungsgemische eingesetzt.Die Patentliteratur kann als eine wahre Fundgrube kataly-tischer Aktivit(t angesehen werden, deren zugrunde liegen-den katalytischen Spezies ihrer Identifizierung harren. In(hnlicher Hinsicht sind katalytische Formulierungen nichtnur als Pool-Bibliotheken, sondern als gerichtete Pool-Bibliotheken aufzufassen, denn bei den Komponenten derMischungen handelt es sich typischerweise um Variationeneines oder einiger weniger struktureller Leitmotive. Einsinnvolles Screening dieser Bibliotheken mit Parallelmetho-den ist jedoch nicht mCglich. Ohne Vorabkenntnis derZusammensetzung, ganz zu schweigen von der Struktur derkatalytisch aktiven Spezies, w(ren Design und Aufbau einer

vollst(ndigen und exklusiven Bibliothek außerordentlichschwierig, auch wenn eine katalytische Aktivit(t bereitsnachgewiesen w(re. Es ist weiterhin zweifelhaft, ob dieAnwendung prim(rer Screens mit niedrigem Informations-gehalt auf empirisch hergestellte katalytische Formulierungenunbekannter Zusammensetzung zu brauchbaren Ergebnissenf hrt.

Die genannten Zwangsbedingungen machen das Hoch-durchsatz-Screening von Katalysatoren weitaus wenigerpraktikabel als es das zugrunde liegende Konzept generellerwarten ließe. Damit dr(ngt sich unmittelbar die Frage auf:Welche technische Innovation w rde es brauchen, dieseBedingungen zu lockern?

3. Welche technischen Voraussetzung m"ssen f"r ein„Screening vor der Synthese“ erf"llt sein?

Die Anforderung, jeden potenziellen Katalysator vorab inreiner Form zu synthetisieren, w(re umgehbar, wenn mithilfeder Screening-Methode ein G tefaktor eines Katalysators ineinem Gemisch bestimmt werden kCnnte. Anders formuliertw rde das Screening einer Pool-Bibliothek von Katalysatorenwesentlich einfachere pr(parative Verfahren verlangen alsdas einer Parallelbibliothek. Paradoxerweise verwandeln sichso die prinzipiellen Nachteile bei der gezielten Syntheseeinzelner Verbindungen in Vorteile. Zwei Charakteristikamachen die metallorganische Synthese besonders schwierig:1) Es existieren viele energetisch (hnliche Reaktionswege,und 2) die Reaktionen sind h(ufig reversibel und strebeneinem thermodynamischen Gleichgewicht zu. Dies und dierelativ ineffektiven Trennverfahren (verglichen mit denen derorganischen Synthese) erschwert die mehrstufige Synthesemetallorganischer Verbindungen. Beim Screening jedochlassen sich die mit Gleichgewichtssystemen verbundenenNachteile zur einfachen Erzeugung von molekularer Diver-sit(t nutzen. Einfache Ligandenaustauschreaktionen untermilden Bedingungen machen Eintopfsynthesen von Gemi-schen nahezu trivial. Dar ber hinaus werden katalytischeMehrkomponentensysteme, die sich gegenw(rtig einemHochdurchsatz-Screening entziehen, zu generellen Start-punkten. Es handelt sich definitionsgem(ß um Pool-Biblio-theken potenzieller Katalysatoren, aus denen interessanteneue Strukturen abgeleitet werden kCnnen. Wie schonerw(hnt, weisen diese Gemische bereits eine katalytischeAktivit(t auf, die spezifischen Strukturen sind aber unbe-kannt.

Nat rlich machen solche Screeningverfahren die gezielteSynthese nicht g(nzlich berfl ssig. Deren Einsatz reduziertsich aber auf die spezifische Synthese geeigneter Kandidaten,die vorab durch Screening identifiziert wurden. Es muss nurdann in die Entwicklung einer Synthesemethode investiertwerden, wenn sich eine Zielverbindung als aussichtsreicherweist. Mit dem neuen Ansatz – dem „Screening vor derSynthese“ – reduziert sich die Zahl der individuell zusynthetisierenden Verbindungen gegen ber vergleichbarenParallelscreenings drastisch. Dieser Aufsatz versucht zuzeigen, dass der Ansatz nicht nur praktikabel ist, sonderndar ber hinaus Vorteile gegen ber den konventionellen


Chemie

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Strategien aufweist. An dieser Stelle sollte vielleicht erw(hntwerden, dass das Screening von Pool-Bibliotheken oderMischungen dem urspr nglichen Screening-Konzept in bio-logischen Anwendungen n(her kommt. Als Beispiele solcherAnwendungen, die auf die eine oder andere Weise alsScreening von Pool-Bibliotheken aufzufassen sind, kCnnengenannt werden: das Screening von cDNA-Bibliotheken, dieIdentifizierung von Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungendurch Affinit(tschromatographie, unterschiedliche Variantender Affinit(tsmarkierung mithilfe von radioaktiven oderFluoreszenzsonden[12] sowie die k rzliche Identifizierungn tzlicher Enzymmutanten durch gerichtete Evolution.[13]

4. Elektrosprayionisierungs-Tandem-Massenspektro-metrie als ein Instrument zum Screening vonKatalysatoren

Das in diesem Aufsatz behandelte Anwendungsbeispielder „Screening-vor-der-Synthese-Strategie“ greift auf dieElektrosprayionisierungs-Tandem-Massenspektrometrie alstechnisches Verfahren zum Screening von Mehrkomponen-tensystemen, Pool-Bibliotheken oder einfach von Gemischenzur ck. Im Prinzip kann die Strategie auch auf andere Weiseumgesetzt werden, aber das hier behandelte Beispiel ist durchj ngere Studien unserer Arbeitsgruppe,[14–18] bei denen dieTechnik f r mechanistische Studien im Bereich der Organo-metallchemie angewendet wurde,[19–23] gut dokumentiert. DieElektrosprayionisierung (ESI),[24] urspr nglich f r die Lack-und Farben-Industrie entwickelt, wurde in Verbindung mitder Massenspektrometrie zuerst von Fenn und Mitarbeiternangewendet,[25] die die Methode zur Massenspektrometrievon Biomolek len wie Peptiden und Proteinen nutzten. DieForschungen auf diesem Gebiet wurden 2002 mit dem Nobel-Preis f r Chemie gew rdigt. Durch ESI werden in einemkomplizierten Verfahren, das TrCpfchenbildung, Fission undFelddesorption einschließt, intakte Molek lionen aus einerverd nnten LCsung direkt in die Gasphase berf hrt.[26] F rdie Anwendung in der metallorganischen Chemie ist eineschonende Ionisierung wichtig; Proteine kCnnen denaturie-rungsfrei ionisiert werden, und Rezeptor-Ligand-Komplexebleiben intakt. Das Arbeiten mit verd nnten LCsungen istausgesprochen vorteilhaft f r die Katalyse, da die aktiveSpezies h(ufig nur unter diesen Bedingungen existiert. Beider ESI von Biomolek len werden zwar blicherweise nurw(ssrige oder AlkohollCsungen verwendet, prinzipiell ist aberjedes polare LCsungsmittel geeignet. Wir haben Acetonitril,Aceton, THF, Dichlormethan, Chloroform, Chlorbenzol oderMischungen dieser LCsungsmittel mit normalerweise nichtanwendbaren unpolaren LCsungsmitteln wie Toluol ange-wendet. Der typische Konzentrationsbereich bei ESI,0.001–10 mm, entspricht auch der Konzentration vieler Kata-lysatoren unter Realbedingungen. Betrachten wir etwa einenKatalysator, der in einer konzentrierten LCsung des Substrats(z.B. 1m) vorliegt: Eine realistische Katalysatorproduktivit(tin kommerziellen Anwendungen ist bei einem Substrat-Katalysator-Verh(ltnis[27] von � 10000 gegeben, entspre-chend einer Katalysatorkonzentration von � 0.1 mm, dieinnerhalb des ESI-tauglichen Bereichs liegt. Durchflussge-

schwindigkeiten im Bereich nL bis mL pro Minute ermCgli-chen daneben die direkte Probenahme aus dem Reaktor.

Das in Abbildung 1 skizzierte Blockschema eines ESI-Massenspektrometers verdeutlicht die prinzipiellen Merk-male, die seine Applikation beim Screening von GemischenermCglichen. Die in der Elektrosprayquelle erzeugten Ionengelangen durch eine Heizkapillare in das Massenspektrome-ter. Die Desolvatation der Ionen findet teils im Hochdruck-

bereich, teils in der Kapillare und schließlich vor demSkimmer statt, wo die Ionen mit Hintergrundgasen kolli-dieren kCnnen. Das Skimmerpotential ist ein einstellbarerParameter, mit dem sowohl der Grad der Desolvatation alsauch die weitere Fragmentierung gesteuert werden kann.Durch Einstellung eines hohen Potentials kCnnen koordinativunges(ttigte Komplexe durch Entfernung des am schw(chs-ten gebundenen Liganden erzeugt werden, was f r Reaktivi-t(tsstudien n tzlich ist. Die Ionen treten dann in den 24-poligen Radiofrequenz(RF)-Ionenleiter ein und werden dortthermalisiert oder wahlweise mit Reaktantgas bei Dr ckenum 0.1 Torr umgesetzt. Der 24-polige Ionenleiter dient zurLenkung der Ionen, die hierbei in die Radialrichtung abge-fangen werden; ein schwaches Longitudinalfeld aufgrund derRaumladung leitet die Ionen langsam durch den Ionenleiter.Die Ion-Molek l-Reaktionen finden unter thermischenBedingungen von ca. 70 8C statt, wobei sich bis zu 105

ZusammenstCße innerhalb des 24-poligen Ionenleiters ereig-nen. Die Ionen gelangen dann in den ersten Quadrupol, wodie Reaktionsprodukte selektiert und f r Folgereaktionenabgetrennt werden kCnnen. Danach erreichen die massese-lektierten Ionen einen RF-Octopol, werden dort erneut mitneutralemReaktantgas umgesetzt und gelangen anschließendzur Massenanalyse in den zweiten Quadrupol. Der 24-Pol

Abbildung 1. Aufbau des modifizierten Finnigan-MAT-TSQ-700-ESI-Tandem-Massenspektrometers. Die Katalysatorionen werden aus ver-d%nnter L@sung in die Ionenquelle zerstBubt, desolvatisiert, durch dieHeizkapillare in das Vakuumsystem geleitet und der abschließendenDesolvatation oder Fragmentierung am Skimmer zugef%hrt. Die beidenRF-Multipole dienen als „ReaktionsgefBße“ f%r die Kollision der Ionenmit neutralem Reaktantgas. Nach jedem Reaktionsschritt erfolgt Pro-duktidentifizierung und/oder -selektion in einem Quadrupol-Massen-analysator.

P. ChenAufs�tze



gew(hrleistet – anders als ein Quadrupol oder der urspr ng-lich eingesetzte Octopol – eine Boltzmann-Verteilung derIonenenergien. W(hrend der Ion-Molek l-Kollision ist einEnergieaustausch zwischen dem RF-Feld und den IonenmCglich, was sich in einem Hochenergie-Tailing in derVerteilung der kinetischen Energie niederschl(gt.[28] Wirkonnten experimentell nachweisen, dass die Translations-energieverteilung der Ionen im 24-Pol von der Boltzmann-Verteilung nichtunterscheidbar ist.

Verweilzeit, Stoßzahl und absoluter Reaktionsquerschnittim 24-poligen Ionenleiter und im Octopol kCnnen durch eineKombination von Experiment und numerischer Simulationbestimmt werden.[23] Eine Monte-Carlo-Simulation derIonenbewegung in einer gasgef llten RF-Multipolf hrungwurde wie folgt ausgef hrt: Die Differentialgleichungen f rdie Ionenbewegung in einem idealen Multipolfeld wurdenohne R ckgriff auf die N(herung des effektiven Potentialsdurch Runge-Kutta-Integration vierter Ordnung numerischgelCst. Zur Berechnung der Stoßwahrscheinlichkeitenwurden Vereinfachungen vorgegeben. Die Wahrscheinlich-keit f r einen Stoß eines Ions mit einem Puffergasmolek l proeinzelnem Integrationszeitschritt behandelten wir nach derLangevin-Theorie [Gl. (1); P Stoßwahrscheinlichkeit, n Teil-chenzahldichte, v Relativgeschwindigkeit, s Langevin-Stoß-querschnitt, p Gasdruck, e Elementarladung, m reduzierteMasse, e0 Permittivit(t des Vakuums, ae Polarisierbarkeit, kBoltzmann-Konstante, T absolute Temperatur].

P ¼ n v s ¼ e2 e0

ffiffiffiffiffiae

m

rpkT

ð1Þ

Die Anwendung der Langevin-Theorie des Stoßquer-schnitts vereinfacht die Rechnung erheblich, da innerhalbdieser N(herung die Stoßwahrscheinlichkeit pro Zeiteinheitunabh(ngig von den Relativgeschwindigkeiten der Partner imKoordinatensystem des Massenschwerpunktes ist.

Die Geschwindigkeit der Stoßpartner wird aus einerBoltzmann-Verteilung mit Zufallsrichtung des Laborkoordi-natensystems abgeleitet. Die Bewegungsrichtung eines Ionsnach der Kollision wird innerhalb des Massenschwerpunkt-systems als zuf(llig gew(hlt und danach in das Laborkoordi-natensystem zur cktransformiert. Das Vorgehen ist gleich-bedeutend mit der Auswahl eines Zufalls-Stoßparameters. InAbbildung 2 sind die Ergebnisse einer Simulation bei dreiunterschiedlichen Dr cken f r einen Bereich von kinetischenEinschussenergien (Laborsystem) im Octopol gezeigt. Um zupr fen, ob die Simulation zu realistischen Ergebnissen f hrt,wurde ein Ion mit gegebener Masse durch den erstenQuadrupol, den Octopol und den zweiten Quadrupol geleitet.Die Quadrupols wurden mit unterschiedlichen ZeitverzCge-rungen abgetastet. Durch Messung der Ionenintensit(t alsFunktion der ZeitverzCgerung zwischen den beiden Quadru-pols konnte die mittlere Retentionszeit im Octopol bestimmtwerden. Sie stimmte mit der Simulation innerhalb von Faktor2 berein.

Absolute Reaktionsausbeuten einer Testreaktion bei dengleichen Einschussenergien und Reaktantgas-Dr cken konn-ten ebenfalls gemessen werden (Abbildung 3). Da die Monte-Carlo-Simulation die experimentell bestimmten Retentions-

zeiten der Ionen im gasgef llten Octopol realistisch wieder-gibt, kann die absolute Stoßzahl aus der Simulation, ca. 5000StCße pro Ion, als gesichert gelten. Die Stoßzahl im 24-Pol, inder ein hundertfach hCherer Reaktantgas-Druck herrscht, istentsprechend grCßer. Anhand des ungef(hr parallelen Ver-laufs der Kurven in den Abbildungen 2 und 3 kann diegemessene Produktausbeute auf eine Reaktionswahrschein-lichkeit von 10�4 bis 10�5 pro Kollision reduziert werden, eintypischer Wertebereich f r viele der in dieser Studie unter-

Abbildung 2. Simulation der mittleren Retentionszeit der Ionen in dergasgef%llten Octopol-Stoßzelle (tR) als Funktion der mittleren Energieder einfallenden Ionen (<E> ) bei unterschiedlichen Gasdr%cken f%rdie Reaktion eines Rutheniumcarbenkomplexes mit 1-Buten. Die Resul-tate bei nominell negativen Ioneneinschuss-Energien gehen auf dasstarke Tailing in der Verteilung der kinetischen Ionenenergien zur%ck.Die gute Lbereinstimmung der simulierten Retentionszeiten mit expe-rimentell gemessenen Werten validiert das Modell.

Abbildung 3. Absolute Produktausbeuten y der Metathesereaktioneines Rutheniumcarbenkomplexes mit 1-Buten als Funktion der kineti-schen Einschussenergie des einfallenden Ions (Laborkoordinatensys-tem) bei unterschiedlichen Buten-Dr%cken in der Octopol-Stoßzelle.


Chemie



suchten Organometallionen-Molek l-Reaktionen. W(hrendOrganometallchemiker die absolute Reaktionseffizienz alshoch einstufen w rden,[22, 23] ist sie gemessen an Standardwer-ten von Ion-Molek l-Reaktionen sehr niedrig.[29] Dennochgew(hrleisten die langen RF-Multipolkammern gen gendStoßereignisse, um Reaktionen beobachten zu kCnnen.

Es stellt sich die Frage, in welchem Umfang Gasphasen-techniken zur Messung von Reaktivit(ten in LCsung heran-gezogen werden kCnnen (auch bei identischen Komplexen).Auf diese berechtigte Frage kCnnen wir nach einigen Jahrender Forschung auf diesem Gebiet zwei Antworten geben:Erstens stimmt bei den in unserer Arbeitsgruppe unter-suchten Reaktionen (C-H-Aktivierung mit IrIII- [19] oder PtII-Komplexen,[30] katalytische Hydrierung mit Rh-[20] oder Ru-Komplexen[31] , Olefinmetathese,[21,23] katalytische Epoxidie-rung mit [Mn(Salen)] und einem Oxidationsmittel,[32] Olefi-nierung von Aldehyden mit hochvalenten Re-Verbindun-gen[33] sowie Ziegler-Natta-Polymerisation mit Single-Site-Katalysatoren[22]) die Reaktivit(t in der Gasphase mit der ingelCster Phase entgegen anf(nglicher Erwartungen grob berein. H(ufig (hnelten die relativen Reaktivit(ten, d.h.die Verzweigungsverh(ltnisse, den entsprechenden Reaktivi-t(ten unter konventionellen Bedingungen auf ganz erstaun-liche Weise. Wenngleich zuf(llige Ibereinstimmungen nichtgenerell auszuschließen sind, weisen die empirischen Beweisedoch nachdr cklich darauf hin, dass anhand der Ionen-Molek l-Gasphasenchemie der metallorganischen Komplexeim Elektrospray-Zustand zumindest qualitative R ckschl sseauf die entsprechenden Fl ssigphasenreaktionen gezogenwerden kCnnen. Unter ausdr cklichem Vorbehalt lassensich Ad-hoc-Erkl(rungen f r diese Ibereinstimmung anf h-ren – detaillierte mechanistische Beweise stehen freilich nochaus. In der Fr hphase der Gasphasenstudien zu Ion-Molek l-Reaktionen in der Organischen Chemie[34] wurde auf Reak-tionen mit polarem Charakter wie nucleophile Substitutionenoder Carbonyladditionen zur ckgegriffen. Am besten veran-schaulicht vielleicht die SN2-Reaktion die Probleme:[35] InLCsung verl(uft die Substitution auf einer einfachen Reak-tionskoordinate; Ion-Molek l-Reaktionen in der Gasphasewerden demgegen ber durch das klassische Doppelpotential-topfmodell beschrieben. Die Minima vor und nach demIbergangszustand, die bez glich der ein- und auslaufendenAsymptoten bis zu 10 kcalmol�1 tief sein kCnnen, sindvollst(ndig allgemeing ltig, weil sie aus der anziehendenelektrostatischen Ion-Dipol- oder Ion-induzierter-Dipol-Wechselwirkung resultieren, die in der Gasphase zwischenjedem Ion und jedem Molek l herrscht. Genau dieseelektrostatischen Wechselwirkungen sind aber in konden-sierter Phase durch das dielektrische Kontinuum abgeschirmt.Der Ibergang vom unsolvatisierten zum solvatisierten Fallwurde f r einfache Substitutionsreaktionen untersucht. Zwei-fellos muss eine große Zahl von Solvensmolek le beteiligtsein, damit elektrostatische Wechselwirkungen weitgehendabgeschirmt sind. Einige Unterschiede sind auf das elektro-statische Potential zur ckzuf hren, das wohl grCßere Prob-lem aber entsteht aufgrund der betr(chtlichen Freien Energieder Ionensolvatation. Bei einer absoluten GrCße von bis zu300 kcalmol�1 gen gt bereits eine leicht abweichende Solva-tation entlang der Reaktionskoordinate, um starke Rnderun-

gen der ph(nomenologischen Reaktivit(t herbeizuf hren. Zuden pr(gnantesten Beispielen gehCren die Basizit(t vonAminen[36] und die Acidit(t von Alkoholen.[37] Vor diesemHintergrund erwarteten wir anfangs, dass der Ibertragungder Ergebnisse der Gasphasenchemie auf die Fl ssigphaseenge Grenzen gesetzt sind. Als aus den Experimenten nachund nach das Gegenteilige hervorging, galt es Erkl(rungen zufinden. Eine MCglichkeit w(re, dass die untersuchten Mole-k le eine GrCße erreicht haben, aufgrund der ein intramo-lekulares Rquivalent der Solvatation vorliegt. Das Argumentwurde f r grCßere Carbokationen herangezogen, um dieweitgehend quantitative Ibereinstimmung zwischen derStabilit(tsreihe in der Gasphase und der in nichtw(ssrigerLCsung zu erkl(ren.[38] Eine zweite, wahrscheinlichere Erkl(-rung st tzt sich auf den individuellen Reaktionstyp. So sindnucleophile Substitutionen oder Additionen an Carbonyleinh(rent polare Reaktionen, bei denen sich die Ladungsver-teilung und damit die polare Solvatation auf demWeg von derAusgangsverbindung zum Ibergangszustand und Produktdrastisch (ndert. Typische metallorganischen Reaktionen wiep-Komplexierung, oxidative Addition oder reduktive Elimi-nierung sind dagegen berwiegend nichtpolar, sodassLadungseffekte nur eine untergeordnete Rolle spielen. Inmechanistischer Hinsicht (hneln diese metallorganischeReaktionen eher pericyclischen Reaktionen als z.B. Additio-nen an Carbonyle. Experiment und Rechnungen zufolge hatdie Diels-Alder-Reaktion in der Gasphase und in nicht- bism(ßigpolarer LCsung eine (hnliche Aktivierungsenergie;[39]

dass Gleiches bei oxidativen Additionen zutrifft, sollte des-halb nicht berraschen. Die verbleibenden elektrostatischenEffekte und ebenso das Fehlen von Gegenioneneffektenwirken sich generell beschleunigend auf Gasphasenreaktio-nen aus,[22, 23] jedoch trifft dies, wie schon erw(hnt, f r alle Ion-Molek l-Reaktionen zu, sodass die Verzweigungsverh(ltnissenicht beeinflusst werden.

Die zweite Antwort zur Frage der Ibertragbarkeit derGasphasenchemie lautet, dass die Frage zum Teil irrelevantist. Wie am Beispiel der Ziegler-Natta-Reaktion noch gezeigtwird, kann zumindest ein Teil des Screenings mithilfe vonReaktionen in LCsung ausgef hrt werden. Mit anderenWorten liefert die Ion-Molek l-Gasphasenchemie lediglicheine analytische Methode, die auf Reaktionen angewendetwird, deren Bedingungen sich von Realbedingungen nichtwesentlich unterscheiden.

Es sei betont, dass die neuartige Strategie zum Screeningvon Katalysatoren nicht speziell auf den Einsatz der ESI-Massenspektrometrie beschr(nkt ist. Prinzipiell eignet sichjede analytische Methode, die das Screening einer MischungermCglicht. Der besondere technische Vorteil bei der Imple-mentierung der ESI-Tandem-Massenspektrometrie beruhtauf der Tatsache, dass nicht das Produkt, sondern katalysator-gebundene Substrate oder Produkte detektiert werden.Ungeachtet der Herausforderungen hinsichtlich der Nach-weisgrenzen, des dynamischen Bereichs und der Labilit(t derZielverbindungen machen die Vorz ge beim Screening eineEntwicklung dieser Technik lohnenswert.

Die im Folgenden beschriebenen Studien wurden mitmodifizierten Triple-Quad-Massenspektrometern ausgef hrt.Triple-Quads und (hnliche Sektorinstrumente haben in den

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letzten Jahren in der Analytik biologischer Proben (z.B.Proteomics) gegen ber Paul-Fallen[40] und FT-ICR-Spektro-metern (FT-ICR=Fourier-Transformations-Ionen-Cyclo-tron-Resonanz)[41] an Bedeutung verloren. Im unterenMarkt-segment angesiedelt, bergen die Paul-Fallen einen kosten-g nstigen LC-MS-Detektor (LC=Fl ssigchromatographie),das obereMarktsegment dominieren FT-ICR-Ger(te, die sichdurch einen großen Massenbereich und hohe AuflCsungauszeichnen. Beide Ger(te arbeiten als Ionenfalle, was sievon Transmissionsger(ten wie Linear-Quadrupol-, Sektor-und Flugzeit(TOF)-Instrumenten unterscheidet. Zwar istnicht ausgeschlossen, dass zumindest einige Experimentezur homogenen metallorganischen Katalyse auch mit Ionen-fallen ausgef hrt werden kCnnten, jedoch sind sowohl Paul-Fallen als auch FT-ICR aufgrund spezifischer Nachteilehierf r nur einschr(nkt tauglich. Die Zahl der in der Fallegehaltenen Ionen ist in beiden F(llen begrenzt (im All-gemeinen auf 100 bis 10000 Ionen, wobei Raumladungsef-fekte die Obergrenze bedingen), sodass ein statistischesProblem auftritt, denn die Ionen m ssen ausnahmslos jedeSpezies einer Verbindungsbibliothek von Katalysatorenrepr(sentieren. Des Weiteren ist eine ionendeponierendeMethode generell anf(lliger gegen Mutterionen-Zerfall. Dierelativ großen Organometall-Ionen, die bei katalytischenAnwendungen auftreten, zeigen eine betr(chtliche kinetischeVerschiebung[42] der Dissoziationsschwelle, was zwar Schwel-lenwertmessungen erschwert, aber andererseits die Detektionund Handhabung labiler Teilchen erleichtert. Nachteiliggegen ber Transmissionsmethoden wirkt sich der kleineredynamische Bereich bei FT-ICR-Methoden aus, was f r dieAuffindung einer Spezies mit niedriger Kon-zentration in Gegenwart hCher konzentrierterKomplexe kritisch ist. Bei FT-ICR-Methodenschl(gt zudem eine sehr niedrige Stoßzahl derIonen von nur einigen StCßen pro Sekunde zuBuche. Unsere RF-Multipol-Ger(te erreichendagegen Stoßzahlen von bis zu 106 s�1. Dasbedeutet, dass bei FT-ICR die chemischeAktivierung die Reaktionen bestimmt,[43] w(h-rend Reaktionen im RF-Multipol-Ger(t[22]

solche in LCsung unter thermischen Bedin-gungen weitaus besser repr(sentieren. Auf-grund der jeweiligen Dynamik von Ion-Mole-k l-StCßen ist unter den Transmissionsger(tendas Triple-Quad- den Sektor- und TOF-Ger(ten vorzuziehen.Ion-Molek l-StCße bei hoher kinetischer Energie tasten berwiegend die repulsive Innenwand des intermolekularenPotentials ab, d.h., die StCße sind grCßtenteils elastisch. Einniederenergetischer Stoß tastet demgegen ber das attraktiveelektrostatische Potential ab, d.h., der Stoßkomplex istwahrscheinlich langlebiger. Im Experiment verringert sichder reaktive Stoßquerschnitt mit steigender kinetischerEnergie drastisch.[44] Typische Triple-Quad-Instrumentearbeiten mit kinetischen Energien im Bereich von null biswenigen eV im Laborbezugssystem, w(hrend bei Sektor- undTOF-Ger(ten Energien im keV-Bereich auftreten. AndereInstrumente mCgen f r andere Anwendungen ideal geeignetsein – f r die in diesem Aufsatz beschriebenen Katalyse-studien ist Triple-Quad das Ger(t der Wahl!

5. Fallstudie: Screening von Katalysatoren in einerL)sungspolymerisation

In unserer ersten Fallstudie wird die Resting-State-Spezies einer RingCffnungs-Metathesepolymerisation(ROMP) in LCsung mithilfe eines kovalent modifiziertenSubstratmolek ls „herausgefischt“. Die ROMP-Reaktionstellt als lebende Polymerisation den Idealfall f r dieAnwendung unserer Methode dar, die mit entsprechendenModifikationen aber auch f r schwierigere Systeme geeignetist. Das Experiment beruht darauf, dass das Elektrospray-Verfahren geladene Teilchen, d.h. Ionen, detektiert. Unge-ladene Teilchen sind ungeeignet und m ssen erst mit einerLadung versehen werden. Neutrale Proteine beispielsweisekCnnen durch Koordination mit Protonen oder Alkalimetall-kationen in einen geladenen Zustand bergehen. In nicht-protischen LCsungsmitteln, in denen typische metallorgani-sche Katalysatoren gelCst werden, sind solche Prozesseallerdings weit weniger verbreitet. In jedem Fall sind massen-spektrometrische Signalintensit(ten von Teilchen, die ihreLadung durch nichtkovalente Bindung von Kationen erhal-ten, die zuf(llig in geringer Konzentration vorhanden sind,typischerweise um GrCßenordnungen kleiner als von Teil-chen mit Permanentladung. Ein ungeladenes Katalysatormo-lek l in einem Gemisch mit anderen ungeladenen Verbin-dungen wird im Elektrospray-Massenspektrum sichtbar,sobald es ein geladenes Substrat aufnimmt.

In dem konkreten Experiment,[17] dargestellt in Schema 1,wird ein Norbornenderivat, das eine prosthetische Ammoni-um- oder Phosphoniumgruppe enth(lt, zusammen mit un-

derivatisiertem Norbornen zu einer LCsung des neutralenKatalysators [(Cy3P)2(Cl)2Ru¼CHPh] (Cy=Cyclohexyl)gegeben. Nach einer kurzen Reaktionszeit zeigt das Elektro-spray-Massenspektrum (Abbildung 4) diejenigen Ruthe-nium-Verbindungen, die das geladene Substrat aufgenommenhaben. Selbst dieses einfache, nahezu „triviale“ Beispiel desRu-Katalysators liefert nicht nur Informationen ber das, wassichtbar ist, sondern auch ber das, was fehlt. So wird als„Resting-State“ im Katalysezyklus nicht der Bis(phosphan)-Komplex, sondern der intramolekulare p-Komplex beobach-tet. Im hypothetischen Fall einer Beteiligung mehrererMetathese-Komplexe, w rde jeder seine eigene Produktserieerzeugen, wobei die Masse der katalytischen „Kopfgruppe“die Serien voneinander unterscheidet. Dar ber hinaus bliebejede Spezies, die kein geladenes Substrat aufnehmen kann,

Schema 1. Derivatisierung von Ru-Katalysatoren unter Verwendung kationischer Norbornen-Derivate erm@glicht die Detektion durch ESI-MS.


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schlicht unsichtbar. Jedoch darf ein Vorbehalt nichtaußer Acht gelassen werden: F r einen katalyti-schen Zyklus im station(ren Zustand gilt, dass dieeinzelnen Schritte zwar unterschiedliche Geschwin-digkeitskonstanten haben, aber mit der gleichenReaktionsgeschwindigkeit ablaufen. Da die Reak-tionsgeschwindigkeit gleich der Geschwindigkeits-konstanten multipliziert mit einer oder mehrerenKonzentrationen ist, wird diejenige Spezies denmengenm(ßig grCßten Anteil bilden, die an demReaktionsschritt mit der kleinsten Geschwindig-keitskonstanten (mal der Konzentration der ande-ren beteiligten Spezies bei bimolekularen Reaktio-nen) beteiligt ist.

Die beobachtete Spezies – der Resting-State desZyklus – ist nicht notwendigerweise das wichtigsteZwischenprodukt im Zyklus; sie ist vielmehr dieSpezies unter mehreren, die energetisch amniedrigsten liegt. ESI-MS detektiert, wie andere In-situ-Methoden auch, den Resting-State. Prinzipiellließe sich der Resting-State durch Variieren derKonzentrationen anderer Reagentien ver(ndern,dies w rde aber betr(chtliche Vorabkenntnisse ber den katalytischen Zyklus erfordern.

Methodisch verwandt ist dieses Experiment mit demAffinit(ts-Labeling beim Screening von Rezeptoren, z.B. inbiologischen Anwendungen.[12] Dabei wird ein Substratmole-k l entweder mit einem Fluoreszenz-Tag oder einem radio-aktiven Marker markiert. Es werden solche Substrategew(hlt, die das Target durch kovalente Bindung funktio-nalisieren und es mit einer leicht detektierbaren Eigenschaftmarkieren. Die Bibliotheken in den meisten biologischenAnwendungen sind ebenfalls inh(rente Mischungen vonKomponenten. Die Analogien zum hier vorgestellten Bei-spiel eines katalytischen Systems sind kein Zufall.

6. Fallstudie: Olefin-Metathese und ROMP mitHofmann-Carbenen

ROMP-Katalysatoren sind auch Gegenstand der zweitenFallstudie.[18] Der katalytische Zyklus folgt dabei dem all-gemein akzeptierten Chauvin-Mechanismus (Schema 2).[45]

Bei diesem Screening wird folgendermaßen vorgegangen:zun(chst Synthese der Bibliothek in LCsung, dann Elektro-spray derMischung, Selektion der Elemente der Bibliothek inder Gasphase und schließlich Anwendung einer Gasphasen-reaktion zum Nachweis eines G tefaktors. Das Screeningst tzt sich auf die beim Elektrospray-Verfahren von metall-organischen Komplexen empirisch festgestellte Parallelit(tvon Gas- und LCsungsphasenreaktionen. Wir haben zwareine Ad-hoc-Erkl(rung f r dieses Parallelverhalten, es mussaber betont werden, dass die Parallelit(t auf der experimen-tellen Beobachtung einer großen Zahl von Reaktionssyste-men beruht und nicht aus First-Principles-Studien abgeleitetist. Abschließend wird der aussichtsreichste Kandidat desGasphasen-Screenings in einem konventionellen LCsungs-phasen-Assay mit Bezugssystemen verglichen, um das Er-

gebnis zu validieren. Das Resultat sei vorweggenommen: DasScreening identifizierte, wie in einem konventionellenLCsungsphasen-Assay best(tigt, erfolgreich den besten Kata-lysator unter denjenigen, die in 180 Reaktionen innerhalbzwei Wocchen untersucht wurden. Zur statistischen Absiche-rung wurde jeder Versuch zehnmal unabh(ngig wiederholt,wobei jede der zehn Wiederholungen der 180 Reaktionen ca.60 Messungen umfasste.

Das Testsystem (Schema 3) beruhte auf dem von Hof-mann und Mitarbeitern hergestellten Ruthenium-Metathese-Katalysator,[46] der durch einfachen Ligandenaustausch inLCsung einen hohen Grad an molekularer Diversit(t ermCg-licht. Jeder Katalysator in der Verbindungsbibliothek istpotenziell durch die gleiche, einzige Synthese zug(nglich,

Abbildung 4. ESI-MS des katalysatorgebundenen ROMP-Oligomers,das durch Reaktion von [(Cy3P)2Cl2Ru¼CHPh] mit Norbornen undeinem kovalent funktionalisierten Norbornen-Derivat erhalten wurde.Im ESI-MS sind Komplexe sichtbar, die das funktionalisierte Norbor-nen aufgenommen haben. Im Einschub sind das experimentelle undberechnete Isotopenmuster dargestellt.

Schema 2. Katalytische ROMP nach dem Chauvin-Mechanismus.

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allerdings konnte in den F(llen, in denen die Verbindungbereits aus anderer Quelle verf gbar war (aufgrund derZusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe Hofmann), auf dieseseparat synthetisierte Verbindung zur ckgegriffen werden.Die untersuchten Reaktionen mit separat und mit in-situ-synthetisierten Verbindungen erwiesen sich als identisch.Kommerzielles [(PCy3)2(Cl)2Ru¼CHPh] wurde in einigen mLeines geeigneten LCsungsmittels mit jeweils einem odermehreren chelatisierenden Diphosphanen, Tetrabutylammo-niumhalogeniden und Styrolderivaten umgesetzt, wodurch inwenigen Minuten jede mCgliche Kombination von Phosphan-,Halogen- und Carbensubstitution an der Leitstruktur erzeugtwurde. Bei einer Vielzahl von Komplexen mit M-X-Bindungwird im Gleichgewicht in hinreichend polarem LCsungsmitteleine Heterolyse der Metall-Halogen-Bindung beobachtet.Diese Eigenschaft l(sst sich nutzen, um aus einer Mischungvon Ruthenium-Komplexen die aktive Spezies durch Elek-trospray in der Gasphase direkt zu erzeugen. Die Reaktioneiner isolierten aktiven Spezies (im RF-Octopol), die ent-sprechend ihrem m/z-Verh(ltnis von anderen unterscheidbarist, f hrt dann zu einem G tefaktor f r diesespezifische Struktur.

In diesem speziellen Fall konnte die Meta-theseaktivit(t durch die Reaktion mit Vinyl-ethern abgetastet werden. Der Umsatz w(h-rend der begrenzten Verweildauer im Octopolist ein Maß f r die relativen Reaktionsge-schwindigkeiten. Der Octopol steht unter„Hochdruck“ und ist weniger als Stoßzelle,sondern vielmehr als Ionendrift-Zelle zubetrachten, sodass des Weiteren die Gleich-gewichtskonstanten der Substratbindungbestimmt werden konnten. Ein Beispielspek-trum ist in Abbildung 5 dargestellt. Die Umset-zung von Norbornen anstelle von VinylethernermCglichte einen direkten Zugang zurBestimmung der ROMP-Effizienz, da dieMehrfachinsertion von Norbornen-Einheitendirekt verfolgt werden konnte.

Die Daten der Norbornen-Addition w(renvereinfacht so zu interpretieren, dass der besteKatalysator derjenige ist, der in der Gasphasedie l(ngsten Ketten erzeugt. Eine genauerePr fung der relativen Intensit(ten, modelliertdurch ein einfaches kinetisches Modell, ermCg-

licht die Bestimmung der relativenGeschwindigkeiten der Additionder ersten Norbornen-Einheit undder nachfolgenden Additions-schritte (Schema 4). Fr here Stu-dien unserer Arbeitsgruppe[23]

weisen auf die Bedeutung dieserMessung hin. Demzufolge ist dasVerh(ltnis der Geschwindigkeitenein Maß daf r, in welchemUmfang eine intramolekulare p-Komplexierung („Backbiting“)durch Olefine auftritt. Das rever-sible Backbiting erzeugt ein vor-

gelagertes Gleichgewicht vor der Insertion der n(chstenMonomereinheit, was sich kinetisch in einer Herabsetzungder Propagationsgeschwindigkeit relativ zur erste Insertion,bei der Backbiting nicht mCglich ist, niederschl(gt. Komplexemit signifikantem Backbiting sind außerdem ideale Kandi-daten f r die Ringschluss-Metathese (RCM) – die bevorzugteMakrocyclisierungsmethode in der Feinchemikaliensynthese–, wohingegen Komplexe mit schwach ausgepr(gtem Back-biting f r ROMP-Anwendungen besser geeignet sind. Wei-terhin ist das Geschwindigkeitsverh(ltnis eine wichtige Kenn-grCße f r die Polydispersit(t des ROMP-Produkts. Wenn dieerste Addition wesentlich schneller verl(uft als die folgenden,ist eine schmale Polydispersit(t zu erwarten und umgekehrt.Diese Schlussfolgerungen veranschaulichen, wie selbst maß-volle mechanistische Iberlegungen zu einem hochinforma-tiven Screening durch Konstruktion von so genanntenSurrogat-Markern f hren kCnnen, die einfacher messbarsind als die eigentlich interessierende Eigenschaft.

Zur endg ltigen Absicherung des Gasphasen-Screeningwird nat rlich auf den konventionellen LCsungs-Assay

Schema 3. Modifizierungsm@glichkeiten an dem von Hofmann und Mitarbeitern hergestellten Ruthe-nium-Metathese-Katalysator.

Abbildung 5. Typisches Massenspektrum der Reaktion eines Hofmann-Carbens mitEthylvinylether in der Gasphase. Eines der Isomere des Startkomplexes, das vorab mas-seselektiert wurde, erscheint bei m/z=649. Der Addukt-Massenpeak bei m/z=721wird dem p-Komplex zugeordnet, der Peak bei m/z=603 geh@rt zum Metathese-Pro-dukt. Die Koordination eines weiteren Substratmolek%ls liefert eine Spezies mitm/z=675.


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zur ckgegriffen (Abbildung 6). Im gezeigten Beispiel wurde5 synthetisiert und anhand der ROMP von Cycloocten mit 1,3 und 4 verglichen. Wie die Daten der Gasphasenstudievoraussagten und unsere Ergebnisse der LCsungsphasen-studien best(tigten, ist 5 nicht nur besser als das strukturellverwandte 4, sondern, ebenfalls gest tzt auf Gasphasen-Daten, auch der ersten und zweiten Generation von Grubbs-Ruthenium-Katalysatoren[47] berlegen.

7. Fallstudie: Single-Site-Ziegler-Natta-Katalysatoren

Die Anwendung der neuen Sreening-Strategie auf Single-Site-Ziegler-Natta-Katalysatoren[48] illustriert einen weiterenAspekt der Methode. In diesem Beispiel liefen alle chemi-schen Prozesse, an denen katalytische Reaktionen beteiligtwaren, in LCsung ab – die Gasphasestudien dienen nur als„Filter“ zum Screening der LCsungsphasenreaktionen. Aufdiese Weise muss nicht notwendigerweise vorausgesetztwerden, dass LCsungs- und Gasphasenreaktion analog ver-laufen. Die im Screening zu untersuchende Reaktion ist dieBildung von Polyolefin – in diesem Fall von Polyethylen ausEthylen. Der vereinfachte Katalysezyklus mit den entschei-denden Stufen der Polymerisation ist in Schema 5 dargestellt.Abh(ngig vom Metall-Ligand-Fragment {M} ist der umsatz-bestimmende Schritt entweder die p-Komplexierung oder die

Insertion. Der erste Fall tritt bei Metallocenen auf, w(hrendbei Katalysatoren sp(ter Ibergangsmetalle oft, aber nichtimmer, der insertionslimitierte Fall vorliegt. Das gew(hlteBeispiel schließt drei unterschiedliche Experimente ein:Zuerst wird ein einzelner Katalysator mithilfe eines mecha-nistischen/kinetischen Modells quantitativ untersucht.[15] Diezweite Stufe ist die qualitative Untersuchung einer Pool-Bibliothek von Katalysatoren in einem Konkurrenzexperi-ment.[14] Drittens schließlich werden die Experimente kom-biniert, sodass aus einer Pool-Bibliothek quantitative Datengewonnen werden, ohne einzelne Elemente der Bibliothekvorher zu isolieren.[16]

F r die quantitative Untersuchung der Katalysatorbil-dung gaben wir dem Palladium-Komplex gegen ber denh(ufiger eingesetzten Metallocenen den Vorzug (ein (hn-liches Screening wurde auch mit Metallocenen ausgef hrt,siehe unten). Gr nde hierf r waren, dass 1) das Liganden-system des Pd-Komplexes anders als das der Metallocenekombinatorisch zug(nglich ist und 2) die Brookhart-Kataly-satoren[49] mit kinetischen Methoden gr ndlich charakteri-siert sind, was f r die Validierung der quantitativen Daten desScreening wichtig ist. Die Bestimmung der Katalysatorpro-duktivit(t und des Molekulargewichts der Polymere imtypischen Labormaßstab setzt die Synthese einer ausreichen-den Katalysatormenge zur Beschickung eines 2-Liter-Auto-klaven voraus; bei einer Katalysatorkonzentration von 10�3mentspricht dies einer Menge von etwa einem Gramm. Toluol,

Schema 4. Kinetische Modelle, mit denen die relativen Geschwindigkeiten der Addition der ersten Norbornen-Einheit und der nachfolgendenAdditionsschritte berechnet wurden.

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Ethylen und vor allem der Aktivator, z.B. Methylaluminoxan(MAO), werden in mehr als hundertfachem molaren Iber-schuss in Bezug auf den Katalysator einige Stunden umge-setzt. Festes Polymermaterial f(llt dabei im Kilogramm-Maßstab an, wird dann mechanisch aus dem Autoklavenentfernt und anschließend z.B. durch Gelpermeationschro-matographie (GPC) hinsichtlich des Molekulargewichts ana-lysiert. Falls andere Prozessbedingungen erforderlich sind,muss der gesamte Ablauf wiederholt werden, was einenZeitraum von Tagen beansprucht.

Im Unterschied dazu kommt unser Beispiel-Assay mit2 mg Katalysator und einem Zeitraum von ungef(hr 30 Minu-ten aus. Der Katalysator wird in einer thermostatisiertenDruckzelle in 5 mL LCsungsmittel gelCst, unter definiertenEthylendruck gesetzt und dann z.B. mit MAO aktiviert. Nacheiner kurzen Reaktionszeit von maximal 30 Minuten wird einneutraler Elektronendonorligand als Quencher hinzugef gt.Der Quencher koordiniert an das aktive Zentrum desKatalysators und desaktiviert ihn (im Prinzip wirkt derQuencher somit als Katalysatorgift). In der LCsung liegtnun eine Mischung von freien Oligomer- und Polymerkettenvor, die als ungeladene Teilchen im Elektrospray unsichtbarsind. Katalysatorgebundene Oligomere sind dagegen Katio-nen, denn der Quencher ist neutral und die Kopfgruppe deskatalysatorgebundenen Oligomers kationisch. Diese Speziessind im Elektrospray nun sichtbar. Der Zeitraum f r denQuenching-Prozess wird so gew(hlt, dass einerseits nach derAktivierung eine vollst(ndige Durchmischung mCglich ist,andererseits aber noch keine Abscheidung von Polymerenaus der LCsung und Rnderung der Viskosit(t eintritt. DieseRandbedingungen sollen sicherstellen, dass die Kinetik diechemischen Prozesse und keine Stofftransportph(nomene

widerspiegelt. Die resultierenden Massenspektren (z.B.Abbildung 7) dokumentieren das Vorliegen von kataly-satorgebundenen Oligomerketten mit entweder geraderoder ungerader Zahl von Kohlenstoffatomen in derKette, je nachdem, ob die Oligomere Produkt einerKetten bertragung sind oder nicht. Durch Anpassungder integrierten Differentialgleichungen, die die jewei-ligen Polymerisationsmechanismen beschreiben, an dieOligomerverteilungen werden separate Werte f rInitiierung, Propagation und Ketten bertragung erhal-ten. Das charakteristische Verteilungsprofil h(ngt vonden Geschwindigkeiten dieser drei Einzelschritte ab.Außerdem ist die Geschwindigkeit der Einzelschritteeine Funktion der Temperatur und, entsprechend demMechanismus, anderer Prozessvariabler wie des Drucks.Die qualitative GrCße der einzelnen Prozesse ist aus denVerteilungen in Abbildung 8 leicht ersichtlich.

Quantitative Werte lassen sich durch Angleichver-fahren erhalten. Im speziellen Beispiel in Abbildung 9ist der Angleich gut, was darauf hinweist, dass derzugrunde gelegte Mechanismus zutreffend ist. DurchVariation der Temperatur lassen sich aus den Reak-tionsgeschwindigkeiten Arrhenius-Konstanten ableiten.Die Aktivierungsenergien der Propagation und derKetten bertragung (18.9 und 21.4 kcalmol�1) stimmenmit den Werten berein, die Brookhart et al. f rverwandte Systeme nach konventionellen Verfahren

Abbildung 6. ROMP von Cycloocten in L@sung durch Selektion vonMetathese-Katalysatoren. Dem Gasphasen-Screening zufolge war Kata-lysator 5 der beste.

Schema 5. Vereinfachter Katalysezyklus der Polyethylenbildung.


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erhalten hatten.[49] Bedeutsamer ist, dass die aus demAngleich oder den Arrhenius-Konstanten erhaltenen Reak-tionsgeschwindigkeiten in die den Mechanismus beschrei-benden Differentialgleichungen eingesetzt und zur Berech-nung der Geschwindigkeit der Ethylenaufnahme sowie desMolekulargewichts des Polymers genutzt werden kCnnen.Das auf diese Weise berechnete massengemittelte Moleku-largewicht ist ein G tefaktor des Katalysators. Weiterhin hatder vorliegende Assay in keinem Fall die Synthese einesPolymers erfordert.

Die kinetischen Parameter kCnnen weiterhin genutztwerden, um die Polymereigenschaften unter anderen Bedin-gungen als den f r die Messungen vorgegeben zu berechnen.Dies bedeutet, dass mit einer berschaubaren Zahl vonMessungen die Produkteigenschaften f r eine unbegrenzteZahl von Prozessbedingungen voraussagbar sind.

Die hier beschriebene Methode kommt zwar mit mg-Mengen des Katalysators und kurzen Messzeiten aus, ist abernach wie vor nur f r den Test eines einzelnen Katalysator proMessdurchgang geeignet. Das simultane Testen einer Pool-Bibliothek von Katalysatoren gelingt mithilfe eines verfei-nerten massenspektrometrischen Experiments.[14] Nehmenwir eine Bibliothek von acht Katalysatoren in LCsung (dasBeispiel g(lte genauso gut f r einhundert Katalysatoren): DieKatalysatoren kCnnen entweder zusammengemischt odervorteilhafter durch Kombination von Liganden und Metall-zentren in situ hergestellt werden. Wie in Schema 6 darge-stellt, wurde erneut unter Verwendung der Brookhart'schenPalladium-Diimin-Komplexe 6 eine solche Bibliothek inGegenwart von Ethylen hergestellt und aktiviert. DurchQuenching mit einem neutralen Elektronendonorligandenwurde eine Mischung von metallgebundenen Oligomerenerzeugt, wobei jeder Katalysator der Bibliothek seineneigenen Satz von Verteilungen produziert. Schon bei nuracht Katalysatoren machen die im Massenspektrum ber-lagerten Verteilungen das direkte Herauslesen einer einzel-nen Verteilung praktisch unmCglich. Es gibt berlappendeIsotopenverteilungen und bei grCßeren Bibliotheken einSignal-Rausch-Problem, das darauf zur ckzuf hren ist, dassbei einer unver(nderlichen Gesamtkonzentration der Kata-lysatoren in LCsung die Zahl der Ionen, die zu den einzelnen

Abbildung 7. ESI-MS der katalysatorgebundenen Oligomere, erhaltendurch Polymerisation von Ethylen mit dem Brookhart-Katalysator undnachfolgendes Quenching mit einem neutralen Elektronendonor. Dieungeradzahligen metallgebundenen Ketten entstehen durch Kupplungvon Oligomeren an ein Metallzentrum, an dem keine Ketten%bertra-gung stattgefunden hat. Bei geradzahligen Ketten hat sich mindestensein Kettentransfer ereignet.

Abbildung 8. Simulation der Verteilung von geradzahligen und unge-radzahligen Ketten f%r drei Kombinationen von Initiierungs-, Propagati-ons- und Ketten%bertragungsgeschwindigkeiten. Die Propagationsge-schwindigkeiten waren jeweils identisch. frel.= relative HBufigkeit, Ethy-leneinheiten=Zahl der eingebauten Monomermolek%le.

Abbildung 9. Anpassung der Geschwindigkeit der Initiierung, Propaga-tion und Ketten%bertragung an die Verteilung von geradzahligen undungeradzahligen Ketten. Aus der Arrhenius-Analyse der Reaktionsge-schwindigkeiten bei drei Temperaturen werden die Aktivierungsener-gien erhalten. Die Absolutwerte der Reaktionsgeschwindigkeitenumfassen neben Informationen zur chemischen Kinetik auch solche%ber den Reaktor und die Konzentrationen. Diese gehen in den prBex-ponentiellen Faktor, nicht aber in die Aktivierungsenergie ein.

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metallgebundenen Oligomeren gehCren, f r jeden Katalysa-tor abnimmt.

Nach Elektrospray der Mischung, Selektion der Ionen mithoherMasse und anschließender b-Hydrid-Eliminierung wirddas deutliche Signal von 9c, dem besten Katalysator, beob-achtet (Abbildung 10). Das Signal-Rausch-Problem wirdelegant gelCst, indem man alle ausgew(hlten katalysatorge-bundenen Oligomere in einem einzigen Peak der Hydridspe-zies 9c zusammenfallen l(sst. Erneut sollte unterstrichenwerden, dass die Zahl derArbeitsschritte f r die Implemen-tierung dieser Methode – im kras-sen Gegensatz zum Parallel-Screening – nahezu unabh(ngigvon der GrCße der Bibliothek ist.W(hrend außerdem die Biblio-thek beim Parallel-Screening ausbekannten Komponenten aufge-baut wird, ist das hier vorgestellteExperiment ein Prototyp f r dasScreening einer Bibliothek vonunbekannten Substanzen einerKatalysatorformulierung.

Das abschließend vorgestellteExperiment kombiniert die quan-titative Kinetik des One-Catalyst-

Beispiels mit dem Screening einer Pool-Bibliothek.[16] Esdemonstriert die Leistungsf(higkeit zweidimensionaler, dop-pelt selektierender massenspektrometrischer Methoden imScreening von Pool-Bibliotheken von Katalysatoren.

Das Experiment beruht auf einem so genannten Mutter-ionen-Scan. Hierzu wird der zweite Quadrupol eines Tandem-Massenspektrometers in einem zur Produkt-Detektion (desTochter-Ions) geeigneten Modus betrieben, w(hrend dererste Quadrupol einen Sweep ausf hrt. F r die erw(hnte

Schema 6. Erzeugung und Aktivierung einer Pool-Bibliothek von acht Katalysatoren in Gegenwart von Ethylen f%r simultane Tests; cod=Cyclooc-tadien, DMSO=Dimethylsulfoxid, CID=kollisionsinduzierte Dissoziation

Schema 7. DCC-gequenchte Ethylen-Polymerisation mit MAO-aktiviertem [Cp2ZrCl2] (siehe ESI-MS inAbbildung 12).


Chemie



Bibliothek von acht Elementen (siehe Schema 6) zeigtAbbildung 11 – nach Elektrospray und stoßinduzierter b-Hydrid-Eliminierung als Filterreaktion – einen Mutterionen-Scan der Hydrid-Produkt-Ionen mit dem gleichen Ligandenwie in der Einzelkatalysatorstudie aus Abbildung 9. DieMutter-Ionen entsprechen den Spezies der Pool-Bibliothek(einer Mischung), aus denen unter b-Hydrid-Eliminierungdas Palladiumhydrid selektiert wird. Demzufolge produziertder Mutterionen-Scan die gleichen Oligomerverteilungen, dieauch aus einem Einzel-Assay der Katalysatoren hervorgehenw rden. Der Unterschied ist nat rlich, dass die Verteilung derkatalysatorgebundenen Oligomere aus einer Pool-Bibliothekohne vorherige Isolierung einzelner Elemente der Bibliothekabgeleitet wird. Wie bereits gezeigt, kann das kinetischeSchema an die Verteilungen angeglichen werden. Das bedeu-tet, dass die Molekulargewichte der letztlich erhaltenenmetallfreien Polymere f r jeden Katalysator ohne vorherigeIsolierung des Katalysators oder des Polymers berechenbarsind.

Palladium gilt gewChnlich als unproblematisches Metall,das in einer Vielzahl homogener Katalysatoren vorkommt.Systeme mit labilen oder reaktiven Metall-Kohlenstoff-Bin-dungen, z.B. Single-Site-Metallocen-Katalysatoren, sindnicht notwendigerweise durch die gleichen Methodenzug(nglich. Das f r Komplexe sp(ter Ibergangsmetalleentwickelte allgemeine Verfahren kann durch Modifizierun-gen zumindest teilweise an die wesentlich schwieriger zug(ng-lichen Katalysatoren auf Basis fr her Ibergangsmetalleangepasst werden. Ein Beispiel einer solchen Modifikationist in Schema 7 dargestellt. Das in Abbildung 12 gezeigte

Massenspektrum wurde nach Reaktion von Dichlorzircono-cen mit MAO im Iberschuss, Umsetzung mit Ethylen,Quenching mit N,N’-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) undabschließender saurer Aufarbeitung aufgenommen.[50]

Sowohl die geradzahligen als auch die ungeradzahligenmetallgebundenen Oligomerketten, die die kinetische Infor-mation enthalten, werden in Form von langkettigen alipha-tische Amidiniumionen abgefangen. Das bedeutet, beimQuenching werden metallgebundene Oligomere kovalentmit einem Teil des Quenching-Reagens markiert und ineinen durch ESI-MS detektierbaren Zustand berf hrt. Die

Abbildung 10. ESI-MS nach Quenching einer Mischung von acht Katalysatoren (links) und nach b-Hydrid-Eliminierung von selektierten Ionen mitm/z>2200 (rechts). Das ungest@rte Signal f%r 9c weist darauf hin, dass dieser Katalysator die Komponente mit dem h@chsten Molekulargewichtim Oligomerengemisch erzeugt.

Abbildung 11. Der Mutterionen-Scan von 9b bei m/z=398, aufgenom-men beim Scannen nach Mutterionen, die nach b-Hydrid-Eliminierung9b bilden. Die Verteilung von geradzahligen und ungeradzahligenKetten ist sichtbar und kann zur Ableitung von Reaktionsgeschwindig-keiten verwendet werden.

Abbildung 12. ESI-MS einer DCC-gequenchten Ethylen-Polymerisationmit MAO-aktiviertem [Cp2ZrCl2] nach saurer Aufarbeitung (sieheSchema 7). Die Verteilungen von geradzahligen und ungeradzahligenKetten sind gut erkennbar.

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abgefangenen Teilchen, im Prinzip Zirconoceniumamidat-Kationen, sind zwar als solche detektierbar, lassen sich abernach saurer Aufarbeitung wesentlich leichter in Form pro-tonierter Amidine nachweisen.

Das Konzept eines reaktiven Quenchers anstelle eineseinfachen koordinativen Quenchers liefert die notwendigeErweiterung der massenspektrometrischen Techniken f reinen Einsatz fr her Ibergangsmetalle. Das Problem derchemischen Reaktivit(t empfindlicher Katalysatoren kannsomit durch Wahl des geeigneten Quenchers gelCst werden.Wie in Abbildung 13 gezeigt, l(sst sich die Methode in(hnlicher Weise auf sp(te Ibergangsmetallsysteme anwen-den, die labiler als die urspr nglichen Palladiumkomplexesind.

Eine besondere Herausforderung bilden hochreaktiveKatalysatoren wie Metallocene oder die Eisen-Komplexenach Brookhart et al.[51] und Gibson et al.[52] Die Geschwin-digkeit der Ethylen-Aufnahme und die einhergehendeW(rme – die Ethylen-Insertion ist exotherm – ist ummehrereGrCßenordnungen hCher als bei den Palladium-Komplexen.Problematisch sind sowohl die extrem geringen Katalysator-mengen, die in einem miniaturisierten Reaktor eingesetztw rden, als auch die große freigesetzte W(rmemenge. Auf-grund des ersten Problems ist die Reinheit von Reagentienund LCsungsmitteln besonders wichtig, das zweite Problemstellt Anforderungen an die Reaktionsf hrung, weil beikonstanter Temperatur gearbeitet werden muss. BeidenAspekten kann durch ein geeignetes experimentelles Designbegegnet werden.[50]

8. Zusammenfassung

Ziel dieses Aufsatzes war es, eine neue Strategie f r dasScreening von Katalysatoren vorzustellen, die vielleicht demurspr nglichen kombinatorischen Ideal nahekommt, dem dasScreening biologischer Systeme als Beispiel dient. DieEntwicklung geeigneter Methoden zum Screening von Pool-Bibliotheken und Mischungen bildete die technische Voraus-setzung zur Implementierung der Strategie. Die Elektro-sprayionisierungs-Tandem-Massenspektrometrie erf llt dieseAnforderungen und weist gegen ber dem konventionellen

Parallel-Screening bedeutende Vorteile auf. HerausragendesKennzeichen des Pool-Screening-Ansatzes ist dessen pro-funde mechanistische Grundlage. Getreu dem Motto „Alleshat seinen Preis!“ liefert ein Screening nicht mehr anInformation, als hineingegeben wird. In den vorgestelltenBeispielen ist die eingegebene Information mechanistischerNatur, die gewonnene Information schließt Kenndaten desKatalysators oder des Produktes der Katalyse ein. DieBeispiele in diesem Aufsatz behandeln das Thema in keinsterWeise erschCpfend, und tats(chlich liegt die grCßte Aufgabenoch vor uns: Die Entwicklung einer Screening-Methode f rKatalysatorformulierungen, die keine wohldefinierten Ver-bindungen enthalten, sondern als in situ erzeugte Mischungenaufzufassen sind. Die fortlaufenden Entwicklungen sowohlvon Seiten der Chemie als auch im instrumentellen Bereichsollten weitere Beispiele f r heterogene und Tr(gerkatalysa-toren sowie f r Katalysatorsysteme außerhalb des Bereichsder Polymere hervorbringen.

Eingegangen am 2. Oktober 2002 [A560]Ibersetzt von Dr. Klaus Rabe, Kiel

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Abbildung 13. ESI-MS einer DCC-gequenchten Ethylen-Polymerisationmit einem MAO-aktivierten Eisen-Katalysator nach saurer Aufarbei-tung. Die Verteilungen von geradzahligen und ungeradzahligen Kettensind gut erkennbar.


Chemie



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