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El proceso fisiológico de la hemostasia
y sus dianas terapéuticas.
Madrid 7-Octubre-2015
Dr. Jose A. Romero Garrido. Servicio de Farmacia. Hospital Universitario La Paz.
Servicio de Farmacia
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INTRODUCCIÓN: Sistema Circulatorio
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Sangre (constituyentes celulares y sanguíneos)
Pared vascular (endotelio vascular)
Flujo sanguíneo
Limita el coágulo a la
zona de la lesión vascular
Servicio de Farmacia
INTRODUCCIÓN: Intervinientes en la hemostasia.
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- Función de transporte de oxigeno, nutrientes y productos de
desecho.
- Función de defensa y de reparación tisular.
- Función reguladora para el mantenimiento del equilibrio de
agua, de la temperatura corporal…
FLUIDEZ
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INTRODUCCIÓN: Funciones de la sangre.
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Lesión vascular
Adhesión
Activación plaquetaria
Secreción mediadores
preformados (ADP)
y síntesis de mediadores (TXA)
Agregación irreversible
plaquetaria
Vía intrínseca
(FT y F VIIa)
Vía extrínseca
(FXII y XI)
X Xa
Trombina II
Fibrinógeno Fibrina
Exposición
fosfolípidos
Plasminógeno Plasmina
Activador del
plasminógeno
Productos de
degradación
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HEMOSTASIA PRIMARIA: Agregación Plaquetaria.
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Ia Ib Ia Ib
Ia Ib
Ia Ib
Ia Ib
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FVW COLAGENO
Ia/IIa Ib
Ca2+
5-HT
ADP
FBGN
Ca2+
PLA2
TXA2
PAF
COX-1 IIb/IIIa IIb/IIIa
IIb/IIIa
NO PGI2
GMPc AMPc
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LESION DE LA PLACA
COLAGENO FvW
ADHESION Y LIBERACION
PLAQUETARIA
INCREMENTO Ca INTRACELULAR
CONTRACCION Y ACTIVACION
PLAQUETARIA
ACTIVACION GP IIb/IIIa
AGREGACION PLAQUETARIA
TxA2 ADP
AINES:
AAS
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelol
Ticlopidina
Abciximab
Eptifibatida
Tirofiban
Desmopresina
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A. Araquidónico
PGH2
TxA2
COX1
TS
A. Araquidónico
PGI2
COX2
Plaqueta Célula endotelial
proagregante antiagregante
COXIB
-
Frankish, H (2002) Lancet 359, 1410
AINE
- -
HEMOSTASIA PRIMARIA: Modulación farmacológica.
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ACIDO ACETILSALICILICO: MECANISMO ANTIAGREGANTE.
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COAGULACIÓN: MODELO CLÁSICO
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¿? Factor
Tisular -
FVIIa
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FT
F VIIa
FASE DE INICIO
COAGULACION: TEORIA CELULAR Servicio de Farmacia
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FASE DE AMPLIFICACIÓN FASE DE PROPAGACIÓN
F XIII F XIII
COAGULACION: TEORIA CELULAR Servicio de Farmacia
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XI XIa
IX IXa
VIIIa
X Xa
Va
F VIIa
II IIa
FIBRINOGENO FIBRINA
COAGULACION: TEORÍA CELULAR
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HEMOSTASIA: FARMACOLOGÍA
EVITAR HEMORRAGIAS MANTENER LA FLUIDEZ
DESMOPRESINA
FACTORES DE COAGULACIÓN
ANTIFIBRINOLITICOS
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
ANTICOAGULANTES
ESTIMULANTES DE PLAQUETAS
VITAMINA K
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DIANAS TERAPÉUTICAS: (Coagulopatías congénitas)
Concentrados de rFVIII o rFIX
Concentrados de origen plasmático de alta pureza
Desmopresina
Concentrados de FVIII ricos en FVW
¿Estrógenos conjugados?
rFVIIa
Concentrados complejo protrombínico activado
Hemofilia A y B
Otras coagulopatías: productos específicos para la proteína deficitaria
Enfermedad de
von Willebrand
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DESMOPRESINA Servicio de Farmacia
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Protrombina TROMBINA
Fibrinógeno Fibrina
IXa + VIIIa
XII XIIa
XI XIa
IX
X Xa
Va, FL
Ca
Superficie
de contacto
Ca, FL
VIIIa VIIa
Daño tisular
TF + VIIa
+ Ca
TF
VII
TFPI
Control ANTICOAGULANTE
Vit. K
Vit. K
Anti-Vitamina K
Heparinas-Fondaparinux
Antitrombina III
Proteína C-Irudinas
COAGULACIÓN: FARMACOLOGÍA
Warfarina
Acenocumarol
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Protrombina TROMBINA
Fibrinógeno Fibrina
IXa + VIIIa
XII XIIa
XI XIa
IX
X Xa
VÍA INTRÍNSECA
Va, FL
Ca
Superficie
de contacto
Ca, FL
VIIIa VIIa
VÍA EXTRÍNSECA
Daño tisular
TF + VIIa
+ Ca
TF
VII
TFPI
Antitrombina III
Proteína C
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ANTICOAGULANTES ORALES: MECANISMO DE ACCIÓN
Proteina-CH2-CH2-COO- Proteina-CH2-CH COO-
COO-
Vitamina K reducida Vitamina K oxidada
Factores no funcionales Factores funcionales
CO2 .glutamil carboxilasa
VKOR1 Vitamina K
Epóxido-reductasa
Warfarina
Acenocumarol
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F XIII F XIII
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: MECANISMO DE ACCIÓN.
RIVAROXABAN
APIXABAN
Servicio de Farmacia
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F XIII F XIII
DABIGATRAN
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: MECANISMO DE ACCIÓN.
Servicio de Farmacia
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ANTIFIBRINOLÍTICOS. Servicio de Farmacia
Inihibición farmacológica
de la fibrinólisis
Ácido tranexámico Aprotinina
Plasminógeno Plasmina
Activador
Tisular del
Plasminógeno
t-PA
Productos de
degradación
FIBRINA
Activador del
Plasminógeno
u-PA
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FACTORES DE COAGULACIÓN: Terapia Sustitutiva
ENFERMEDAD GENÉTICA QUE SE CARACTERIZA POR UN
DÉFICIT O AUSENCIA DE FACTORES DE COAGULACIÓN.
F IX
F VIII
HEMOFILIA B HEMOFILIA A
Servicio de Farmacia
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Servicio de Farmacia
FACTOR DE COAGULACIÓN.
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FACTORES DE LA COAGULACIÓN.
Servicio de Farmacia
FACTOR X FACTOR IX FACTOR VIII
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FACTORES DE LA COAGULACIÓN.
Servicio de Farmacia
ORIGEN PLASMÁTICOS RECOMBINANTES
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EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO CON FACTORES DE COAGULACIÓN
Servicio de Farmacia
RECOMBINANTES EN CÉLULAS HUMANAS
FACTORES DE LARGA DURACIÓN
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- Potenciar la actividad procoagulante
- Mejorar el perfil farmacocinético
- Reducir la inmunogenicidad
-Pegilación, conjugación con ácidos polisiálicos
- Ingeniería biogenética: moléculas hibridas
- Terapia génica
NUEVAS MOLÉCULAS EN LA TERAPIA DE LA HEMOFILIA
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FUSIÓN CON PROTEINAS FISIOLÓGICAS
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Factor VIII con liposomas pegilados (FVIII-PEGLip)
Servicio de Farmacia
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Nuevas Formulaciones
-Vías de administración.
-Nuevas dianas terapéuticas en la coagulación
-Terapia génica:
Transferencia del gen del Factor al sujeto, para su posterior
expresión.
PROXIMAS ESTRATEGIAS EN LA TERAPIA DE LA HEMOFILIA
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MUCHAS GRACIAS
Servicio de Farmacia TEMPLO DE DEBOD
(MADRID)