Ekskresi dan klirens ginjal
-
Upload
universitas-indonesia -
Category
Documents
-
view
795 -
download
11
Transcript of Ekskresi dan klirens ginjal
EKSKRESI DAN
KLIRENS GINJAL
Hotlina Nainggolan
Sistem Ekskresi Obat
Ekskresi obat merupakan eliminasi obat dari
tubuh melalui proses eksresi atau konversi
menjadi bentuk metabolit
Obat dieliminasikan dengan berbagai rute,
yaitu:
Ginjal (urin)
Empedu dan usus (feses)
Paru-paru (udara)
Kulit (keringat)
ASI
Mekanisme Ekskresi Ginjal
Ginjal memiliki peranan yang paling penting
pada sistem ekskresi obat
Ekskresi obat melalui ginjal dipengaruhi oleh
sifat-sifat fisiko-kimia obat, ikatan dengan
protein plasma dan faal ginjal
Nefron merupakan unit utama fungsi ginjal,
yang terdiri atas glomerulus, tubulus proksimal
dan tubulus distalis, dimana glomerulus
menyaring darah dan filtrat mengalir ke
tubulus
Mekanisme ekskresi Ginjal
Jumlah obat yang disekresi ke dalam urin
merupakan hasil filtrasi, sekresi dan
rearbsorpsi
Filtrasi dan sekresi memperbesar jumlah obat,
sedangkan reabsorpsi mengurangi, dengan
kata lain:
Kecepatan ekskresi = kecepatan filtrasi +
kecepatan sekresi – kecepatan reabsorpsi
Mekanisme Ekskresi Ginjal
Kebanyakan obat, biasanya metabolitnya,
diekskresi melalui air seni yaitu;
1. Obat larut dalam air
2. Mempuyai BM < 300
3. Mengalami biotransformasi secara lambat
oleh hati
Ekskresi Obat Melalui Ginjal
Ekskresi obat dan metabolit ke dalam urine meliputi
tiga proses:
Filtrasi glomerulus
Aktif tubular sekresi
Pasif tubular reabsorpsi
1. Filtrasi Glomerulus
Jumlah obat yang disaring tergantung padakonsentrasi plasma, ikatan obat dengan protein dan laju filtrasi glomerulus (GFR)
Senyawa dengan berat molekul obat dibawah60.000 akan disaring kecuali yang terikat protein, dalam hal ini hanya obat bebas yang akan difiltrasi
Kreatinin, inulin tidak terikat pada protein plasma dan tidak mengalami sekresi dan rearbsorbsi. Jumlah yang terfiltrasi, seluruhnya berada didalam urin sehingga nilai klirens ginjal kedua obatdapat digunakan untuk mengukur besarnyakecepatan filtrasi glomerulus.
Kecepatan filtrasi dapat diukur berdasarkan
laju filtrasi glomerulus dengan fraksi obat yang
bebas
Kecepatan filtrasi = GFR x Cb Cb adalah obat dalam bentuk bebas
Karena hanya obat dalam bentuk bebas yang
dapat difiltrasi, dan fraksi obat yang bebas
sebesar Cb, maka: Kecepatan filtrasi= Cb x GFR x C
Dimana C adalah kadar obat dalam darah
2. Aktif tubular sekresi
Sekresi aktif tubular merupakan mekanisme
eliminasi obat yang paling cepat melalui ginjal.
Sekresi aktif tubular: memerlukan energi.
Dikenal dua sistem transport aktif diginjal: (1)
asam lemah dan (2) basa lemah
Asam lemah: penicilins, cefalosporins,
sulfonamides, furosemide, thiazides,
salicylates, probenecid
Basa lemah: amiloride, procainamide,
ranitidine.
Sistem transportasi aktif ini dapat mencapai
bersihan maksimal walaupun obat terikat pada
protein plasma
Misalnya penisilin, walaupun terikat pada
protein plasma dan diekskresi dengan sangat
lambat melalui filtrasi glomerulus, kecepatan
eliminasi penilisilin melalui ginjal sangat tinggi
karena penisilin disekresikan secara aktif ke
dalam lumen tubulus ginjal.
Karena banyak obat yang disekresikan secara
aktif dengan cara yang sama, dapat terjadi
kompetisi di antara obat-obat tersebut.
Misalnya probenesid dapat memperlambat
ekskresi penisilin dengan jalan berkompetensi
untuk transport aktif pada sel-sel tubuli ginjal
sehingga secar klinik akan diperoleh kadar
penisilin yang lebih tinggi.
3. Pasif Tubular Reabsorbsi
Reabsorpsi obat-obat asam atau basa lemah dipengaruhioleh pH cairan tubulus ginjal (pH urin) dan pKa obat
Obat-obat yang mempunyai kelarutan dalam lipid yang tinggi akan berdifusi secara pasif masuk kembali melewatisel-sel epitel tubuli sehingga terjadi reabsorpsi obatsecara pasif. Dengan demikian, obat-obat yang mudahlarut dalam lipid akan diekskresikan secara lambat sekali.
Sebaliknya, obat-obat yang polar akan tetap tinggaldalam filtrat sebab membran tubuli tidak permeabel untukobat-obat yang terionisasi dan kurang larut dalam lipid
Dengan terjadinya reabsorpsi air dari filtrat, konsentrasiobat polar sangat meningkat dalam urine sampai 100 kali dibandingkan konsentrasi obat dalam plasma.
Contoh obat polar yang mudah larut dalam air adalahantibiotik streptomisin dan gentamisin
Ekskresi Obat (KLIRENS)
Klirens adalah volume plasma yang
dibersihkan dari obat persatuan waktu oleh
seluruh tubuh (ml/menit)
Klirens obat merupakan ukuran eliminasi obat
dari tubuh tanpa mempermasalahkan
mekanisme prosesnya.
Dipengaruhi oleh berat badan, umur, kelamin,
zat yang digunakan dalam test, luas
permukaan tubuh
Klirens
Klirens dapat dihitung melalui hubungan
antara laju eliminasi dan konsentrasi obat
sebagai berikut: CL = kecepatan eliminasi / konsentrasi obat dalam
plasma
Satuan klirens dinyatakan dalam (L/h), ml/min
atau volume per waktu
Klirens (CL) diinterpretasi melalui jumlah liter
plasma yang dibersihkan dari per jam dengan
organ tubuh yang mengeliminasi seperti hati,
ginjal dan lain-lain
Klirens
Untuk mengetahui kemampuan tubuh
mengeliminasi obat tertentu, diperlukan
pengukuran parameter-parameter kinetika
eliminasi yang meliputi;
Kecepatan eliminasi (Kel)
Waktu paruh biologik (T1/2)
Volume distribusi
Klirens
Volume distribusi dipengaruhi oleh keseluruhan
laju eliminasi dan jumlah perubahan klirens total
obat di dalam tubuh.
Volume distribusi merupakan volume yang
diperlukan untuk memuat semua obat dalam
tubuh secara homogen dgn konsentrasi yang
sama dgn konsentrasi obat dalam darah, plasma
atau cairan plasma.
Waktu paruh (T1/2) adalah waktu yang diperlukan
untuk mengubah jumlah obat dalam tubuh
menjadi separuhnya selama eliminasi
Bila diformulasikan hubungan antara CL
dengan Ketetapan lalu eliminasi dan T1/2,
akan didapatkan persamaan berikut:
Vd = Volume distribusi
Kel = ketetapan laju eliminasi ( 0.693)
T1/2 = waktu paruh
Klirens
Klirens merupakan konsep yang penting untukdipertimbangkan dalam rancangan pemberianobat dalam jangka panjang, dimana konsentrasiobat (steady-state) dapat menunjukankeberhasilan dalam memberikan efek teraupetikdan toksisitas yang minimum.
Konsentrasi plasma (steady-state) dalam tubuhakan tercapai bila laju eliminasi obat samadengan tingkat pemberian obat
Dosing rate = CL x Css CL= klirens
Css= konsentrasi (steady state)
Pengukuran klirens Obat
Kemampuan tubuh untuk membersihkan darahdari obat per satuan waktu, dapat dibedakanmenjadi 3 hal, yakni 1) klirens yang berasal darikerja hepar sebagai organ metabolisme utama, 2) klirens yang berasal dari kerja ginjal sebagaiorgan ekskresi utama dan 3) klirens yang berasaldari organ-organ lain.
Pada kebanyakan obat, hepar dan ginjal memegang peran paling penting dalam proseseliminasi obat, sehingga klirens yang disebabkanorgan-organ lain dapat diabaikan, maka didapatpersamaan:
CL(tubuh total) = CLhepar + Cginjal + CLlain-lain
CL (tubuh total) = CLhepar + CLginjal
Prinsip klirens obat berhubungan dengan fisiologi
ginjal dimana seperti klirens kreatinin dapat
diartikan sebagai laju eliminasi kreatinin pada
urine yang memiliki konsentrasi yang relatif pada
plasma.
Laju eliminasi klirens obat oleh semua jalur
eliminasi yang normal, konsentrasi obat (C) pada
suatu cairan biologi dapat diukur berdasarkan
persamaan:
CL = laju eliminasi/konsentrasi (C)
Defenisi klirens dapat juga diartikan berdasarkan
pengaruh variabel patologi dan fisiologi pada eliminasi
obat yang khususnya berkaitan dengan organ individu
Laju persentasi obat dalam organ terdapat pada aliran
darah (Q), konsentrasi obat pada arteri (CA), dan laju
keluarnya obat dari organ terdapat pada aliran darah dan
konsentrasi obat pada vena (CV)
Perbedaan antara laju konsentrasi dan laju eliminasi obat
oleh organ dapat dirumuskan sbb:
Berdasarkan persamaan diatas konsentrasi obat padaarteri (CA), dieliminasi dalam bentuk klirens obat olehorgan dihitung dengan cara:
E merupakan rasio ekstraksi obat yang merupakanselisih kadar obat dalam plasma arteri dan vena per kadar obat dalam plasma arteri
Perhitungan rasio ekstraksi obat E berguna untuk memodelkan efek penyakit dari metabolisme organ tertentu pada clearance dan desain pengembangansifat terapeutik obat yang ideal
Pada ginjal nilai klirens merupakan tetapanyang menggambarkan hubungan antarakecepatan ekskresi obat pada waktu t (= dAe/dt) dengan konsentrasi obat dalamplasma pada waktu t (= C), atau, maka pada waktu 0 sampai t ,
Aet adalah jumlah obat yang telah diekskresidalam bentuk tetap ke urin sampai waktu t, AUCt adalah luas daerah dibawah kurvakadar obat dalam plasma versus waktu dari 0 sampai t.
Faktor-faktor yang berpengaruh
pada ekskresi ginjal
Hemodinamika ginjal
Usia
pH urin
Ikatan dengan protein plasma
Ketergantungan dosis
Kelainan fungsi ginjal
Kesimpulan
Dalam proses ekskresi terdapat parameter Klirens
(Clearance). Klirens adalah parameter eliminasi obat yang
meliputi metabolisme/ biotransformasi dan ekskresi untuk
dikeluarkan dari tubuh melalui organ ekskresi.
Ginjal merupakan organ utama dalam proses ekskresi.
Pada jalur ekskresi melalui ginjal, metabolit-metabolit obat
diekskresikan melalui urine melalui mekanisme filtrasi
glomerulus, sekresi tubular aktif, dan reabsorpsi tubular.
Obat mengalami ekskresi bertujuan untuk mendetoksifikasi
obat, karena telah diketahui bahwa obat dianggap racun/ zat
asing oleh tubuh.
Pengukuran klirens ginjal bermanfaat untuk kepentingan
monitoring terapi obat.
Pustaka
Avery’s. Drugs Treatment. Adis International.
4th edition. 1997. Chapter 1 & 24
Goodman & Gilman. The pharmacological
basic of therapeutics. McGraw Hill. 12th
edition. 2011. Chapter 2
Katzung G. Betram, Masters B. susan, Trevor
J. anthony. Basic & Clinical Pharmacology.
McGraw Hill. 12th edition. Chapter 3.