膵超音波像が変化したメタボリックシンドローム …medjkago/2016-1.pdf膵超音波像が変化したメタボリックシンドロームの1 症例 〔3〕 図2
年診断例） +PHNUVZLK PU...セコイア・クラブ 1 0.48 0.33 0.12 0.48 1.01 2.18...
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1 0.48 0.12 0.33 1.01 2.18 0.48 膵がん幹細胞分画に対するISIR-042の作用 膵がんの治療抵抗性 Frequency Oxygen partial pressure 20 0 60 40 80 100 Cancer Normal Tissue [mmH Hypoxia 低酸素応答 休止期細胞の増加 アポトーシス抑制 悪性化 転移能の亢進 脱分化 低酸素環境での抗腫瘍活性 新規抗がん薬候補 膵がんに代表される低酸素性腫瘍に対する新規治療薬の探索 -膵がんに対する新規治療薬としてのフシコクシン誘導体ISIR-042の有効性について- 結果 島根大学医学部附属病院 腫瘍センター 腫瘍・血液内科 川上耕史 難治がんの存在：膵がん治療の現状 乳房、子宮、前立腺など比較的生存率の高い腫瘍がある一方、食道、 肝臓、肺、白血病などは生存率が低く、なかでも膵がんは治療がきわ めて困難な癌であり5年生存率はわずかに5％と最下位に位置する 。 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 5-year relative suvival（%） All cancers 全がん Esophagus 食道 Stomach 胃 Colon 結腸 Rectum & anus 直腸・肛門 Liver 肝臓 Lung 肺 Breast (female) 乳房（女性） Cervix uteri 子宮頚部 Corpus uteri 子宮体部 Prostate 前立腺 Mouth, oral cavity & pharynx 口腔・咽頭 Gallbladder & bile duct 胆のう・胆管 Pancreas 膵臓 Larynx 喉頭 Ovary 卵巣 Testis 精巣 Bladder 膀胱 Kidney and other urinary organs 腎・尿路（膀胱除く） Brain,nervous system 脳・中枢神経系 Thyroid 甲状腺 Lymphoma 悪性リンパ腫 Multiple myeloma 多発性骨髄腫 Leukemia 白血病 5-year relative suvival（%） 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 部位別がん患者5年相対生存率 財団法人がん研究振興財団 がんの統計 ’11 ● 細胞の低酸素応答は癌の治療抵抗性に関与している。 この応答は主にHIFによって制御される。 HIF: Hypoxia Inducible Factor Cell viability (% of control) Gemcitabine (ng/ml) 0 20 40 60 80 100 120 0 1 3 10 30 100 300 ◆Normoxia ■ Hypoxia Cotylenin A ISIR-042 Fusicoccin ISIR-005 Fusicoccin derivatives ジテルペン配糖体 分化誘導活性物質 量の確保が困難 epoxide基あり epoxide 低酸素選択的活性あり cotylenin-A類似 植物寄生真菌由来 多くの症例が進行した状態で発見される 半数以上が転移を認める 手術の適応は25%以下、手術症例でもそのうち7割が再発 化学療法の有効性が低い Nature Biotechnology 27, 44 - がん幹細胞に対する治療が必要 ● がん幹細胞が再発／転移の供給源となっている ISIR-042 : Fusicoccinより生成される種々の誘導体に対してスクリーニングをおこない、低酸素優位な 抗腫瘍活性 および分化誘導活性 の２点で有望と思われたISIR-042を中心に検討を行なった ISIR-042は膵がん細胞株に対して増殖抑制効果を示し、 その効果は低酸素環境下で増強した。 一方、膵がん治療の中心的抗がん薬であるgemcitabineに ついて、低酸素環境での治療効果を確認した所、低酸素 環境で優位な増殖阻害作用は見いだされなかった。 ISIR-042は膵がん細胞株に対して低酸素環境下で増殖抑制効果を示す （MTT assay : human pancreatic cancer cell lines MIAPaCa-2） ISIR-042は低酸素環境下でのHIF-1αの発現を抑制する Hypoxia Normoxia ISIR-042は低酸素によって誘導される HIF-1αのタンパク発現およびAktのリン酸化 を抑制する 異種移植モデルを用いたin vivoでのISIR-042の抗腫瘍効果 結語 乏血管性腫瘍／低酸素性腫瘍 がん幹細胞の存在 背景 目的 • 新規開発Fusicoccin誘導体のがん細胞株に対する作用を、 特に低酸素環境下での抗腫瘍活性およびがん幹細胞分画への 効果に着目して検討する • 上記化合物についてxenograft modelを用い、in vivoでの 抗腫瘍効果を検討する 従来の治療 マウス 5 week old, female athymic nude mice with a BALB/c genetic background 腫瘍細胞移植 MIAPaCa-2 cells (2 x 10⁶/body) s.c.injection into the back. 薬剤投与 Gemcitabine : 20 mg/kg 3 times/week for 2 weeks, i.p. injection ISIR-042 : 3 mg/kg daily, s.c. injection * First treatment given 2 days after xenograft ISIR-042は濃度依存的に CD24+CD44+の分画を著しく 減少させるが、gemcirtabine では逆にCD24+CD44+の分画 を相対的に増加させる。 これは従来のgemcitabinによ る治療が、がん幹細胞の分画 に対してはあまり効果的では ないことを示唆すると同時 に、ISIR-042が効率的にがん 幹細胞分画に作用することを 示唆する。 マウスに移植された膵がん 細胞株に対して、ISIR-042と gemcitabineはともに単剤で 増殖抑制効果が認められ、 併用ではより強い増殖抑制 効果を認めた。 ISIR-042およびGemcitabinのヒト膵がん細胞株MIAPaCa-2のCD24+CD44+の分画に対する作用 謝辞 本研究では化合物の合成については共同研究グループの大阪大学 産業科学研究所より また、実験指導については島根大学 生命科学腫瘍生物学教室より マウスを用いた医動物実験、毒性試験については島根大学総合科学研究支援センター実験動物分野より ご協力いただきました。 *ヒト膵がん幹細胞はCD44+/CD24+/ESA+ の分画に存在する • 新規Fusicoccin誘導体であるISIR-042は低酸素環境下で がん細胞株に対して すぐれた増殖抑制効果を示した • ISIR-042は膵がん細胞株に対してCancer Stem Cell 分画を効率的に減少させた • ISIR-042の作用機序にはHIF-1αの発現抑制とAktの活性化の阻害が深く関与し ていることを明らかにした • ヌードマウスへのがん細胞株移植モデルにおいてISIR-042は抗腫瘍効果を示した ←control ←042 ←Gem ←042+Gem days ISIR-042 Gem 1000 750 500 250 0 0 12 8 20 4 16 Tumor volume (mm ³) MIAPaCa-2細胞マウス異種移植モデルでの腫瘍体積の変化
Transcript of 年診断例） +PHNUVZLK PU...セコイア・クラブ 1 0.48 0.33 0.12 0.48 1.01 2.18...
セ コ イ ア ・ ク ラ ブ
1
0.48 0.120.33
1.01 2.180.48
膵がん幹細胞分画に対するISIR-042の作用
膵がんの治療抵抗性
Freq
uenc
y
Oxygen partial pressure200 6040 80 100
Cancer
Normal Tissue
[mmH
Hypoxia
低酸素応答休止期細胞の増加アポトーシス抑制
悪性化転移能の亢進脱分化
低酸素環境での抗腫瘍活性
新規抗がん薬候補
膵がんに代表される低酸素性腫瘍に対する新規治療薬の探索-膵がんに対する新規治療薬としてのフシコクシン誘導体ISIR-042の有効性について-
結果
島根大学医学部附属病院 腫瘍センター 腫瘍・血液内科 川上耕史
難治がんの存在：膵がん治療の現状乳房、子宮、前立腺など比較的生存率の高い腫瘍がある一方、食道、肝臓、肺、白血病などは生存率が低く、なかでも膵がんは治療がきわめて困難な癌であり5年生存率はわずかに5％と最下位に位置する。
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最新がん統計 *
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Z�<WKH[L
7 地域がん登録における５年生存率（����～��年診断例）:\Y]P]HS�9H[L��+H[H�MYVT�7VW\SH[PVU�IHZLK�*HUJLY�9LNPZ[YPLZ (+PHNUVZLK�PU��������)
0102030405060708090100
5-year relative suvival（%）
All cancers全がん
Esophagus食道
Stomach胃
Colon結腸
Rectum & anus直腸・肛門
Liver肝臓
Lung肺
Breast (female)乳房（女性）
Cervix uteri子宮頚部
Corpus uteri子宮体部
Prostate前立腺
Mouth, oral cavity& pharynx口腔・咽頭
Gallbladder & bile duct
胆のう・胆管
Pancreas膵臓
Larynx喉頭
Ovary卵巣
Testis精巣
Bladder膀胱
Kidney and other urinary organs腎・尿路（膀胱除く）
Brain,nervoussystem
脳・中枢神経系
Thyroid甲状腺
Lymphoma悪性リンパ腫
Multiple myeloma多発性骨髄腫
Leukemia白血病
5-year relative suvival（%）
0
10
20
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⑴ 男女計 ５年相対生存率（主要部位） 5-year Relative Survival, Both Sexes (major sites)
⑵ 男女計 ５年相対生存率（詳細部位） 5-year Relative Survival, Both Sexes (minor sites)
⑴ 主要部位 ６つの府県（宮城、山形、新潟、福井、大阪、長崎）の地域がん登録において2000－2002年に診断された患者１）
の主要部位の５年相対生存率をみると、全がんの生存率は 56.9％である。胃、結腸、直腸では64～70％に分布し、全がんよりやや高い値である。乳房、子宮頚部、子宮体部、前立腺では72～88％と比較的生存率が高く、食道、肝臓、および肺では27～33％と生存率が低い。⑵ 詳細部位 詳細部位のがんの５年相対生存率をみると、喉頭および膀胱は78～ 80％と比較的生存率が高く、精巣と甲状腺は90％以上の高い生存率を示す。胆のう・胆管、膵臓、多発性骨髄腫、白血病では６～32％と生存率が低い。
⑴ Major sites According to data from cancer registries in 6 prefectures (Mi-yagi, Yamagata, Niigata, Fukui, Osaka, and Nagasaki), the 5-year relative survival rate for cancer patients1） diagnosed in 2000-2002was 56.9%. The 5-year relative survival rates for cancer of the stomach, colon, and rectum were slightly higher than that of all-cancers, ranging from 64% to 70%. Cancer of the breast and cer-vix uteri, corpus uteri, and prostate showed higher survival rates (ranging from 72% to 88%), while esophagus, liver, and lung showed lower survival rates, ranging from 27% to 33%.⑵ Other sites and childhood cancer Cancer of the Larynx and Bladder showed relatively high 5-year relative survival rates around 78-80%, and cancer of the testis and thyroid showed even higher survival (over 90%). Gallbladder, pancreas, multiple myeloma, and leukemia showed low survival rates ranging from 6% to 32%.
※�表と出典は��～ ��ページ参照。:LL�W�������MVY�[HISLZ�HUK�YLMLYLUJLZ�
（注）1）上皮内がん、大腸粘膜がん、および多重がんのある患者の第２がん以降を除く。Note: 1) Primary cancer only. Carcinoma in situ and mucosal cancer cases of colon/rectum were excluded. In the case of multiple cancers, only the rst-diagnosed
cancer was analyzed.
地域がん登録における2000～2002年の診断例の全がんの５年相対生存率は56.9%。生存率が高い部位は、乳房（女性）、子宮、前立腺、精巣、甲状腺。生存率が低い部位は、食道、肝臓、肺、胆のう・胆管、膵臓、多発性骨髄腫、白血病。
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最新がん統計 *
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7 地域がん登録における５年生存率（����～��年診断例）:\Y]P]HS�9H[L��+H[H�MYVT�7VW\SH[PVU�IHZLK�*HUJLY�9LNPZ[YPLZ (+PHNUVZLK�PU��������)
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5-year relative suvival（%）
All cancers全がん
Esophagus食道
Stomach胃
Colon結腸
Rectum & anus直腸・肛門
Liver肝臓
Lung肺
Breast (female)乳房（女性）
Cervix uteri子宮頚部
Corpus uteri子宮体部
Prostate前立腺
Mouth, oral cavity& pharynx口腔・咽頭
Gallbladder & bile duct
胆のう・胆管
Pancreas膵臓
Larynx喉頭
Ovary卵巣
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Bladder膀胱
Kidney and other urinary organs腎・尿路（膀胱除く）
Brain,nervoussystem
脳・中枢神経系
Thyroid甲状腺
Lymphoma悪性リンパ腫
Multiple myeloma多発性骨髄腫
Leukemia白血病
5-year relative suvival（%）
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⑴ 男女計 ５年相対生存率（主要部位） 5-year Relative Survival, Both Sexes (major sites)
⑵ 男女計 ５年相対生存率（詳細部位） 5-year Relative Survival, Both Sexes (minor sites)
⑴ 主要部位 ６つの府県（宮城、山形、新潟、福井、大阪、長崎）の地域がん登録において2000－2002年に診断された患者１）
の主要部位の５年相対生存率をみると、全がんの生存率は 56.9％である。胃、結腸、直腸では64～70％に分布し、全がんよりやや高い値である。乳房、子宮頚部、子宮体部、前立腺では72～88％と比較的生存率が高く、食道、肝臓、および肺では27～33％と生存率が低い。⑵ 詳細部位 詳細部位のがんの５年相対生存率をみると、喉頭および膀胱は78～ 80％と比較的生存率が高く、精巣と甲状腺は90％以上の高い生存率を示す。胆のう・胆管、膵臓、多発性骨髄腫、白血病では６～32％と生存率が低い。
⑴ Major sites According to data from cancer registries in 6 prefectures (Mi-yagi, Yamagata, Niigata, Fukui, Osaka, and Nagasaki), the 5-year relative survival rate for cancer patients1） diagnosed in 2000-2002was 56.9%. The 5-year relative survival rates for cancer of the stomach, colon, and rectum were slightly higher than that of all-cancers, ranging from 64% to 70%. Cancer of the breast and cer-vix uteri, corpus uteri, and prostate showed higher survival rates (ranging from 72% to 88%), while esophagus, liver, and lung showed lower survival rates, ranging from 27% to 33%.⑵ Other sites and childhood cancer Cancer of the Larynx and Bladder showed relatively high 5-year relative survival rates around 78-80%, and cancer of the testis and thyroid showed even higher survival (over 90%). Gallbladder, pancreas, multiple myeloma, and leukemia showed low survival rates ranging from 6% to 32%.
※�表と出典は��～ ��ページ参照。:LL�W�������MVY�[HISLZ�HUK�YLMLYLUJLZ�
（注）1）上皮内がん、大腸粘膜がん、および多重がんのある患者の第２がん以降を除く。Note: 1) Primary cancer only. Carcinoma in situ and mucosal cancer cases of colon/rectum were excluded. In the case of multiple cancers, only the rst-diagnosed
cancer was analyzed.
地域がん登録における2000～2002年の診断例の全がんの５年相対生存率は56.9%。生存率が高い部位は、乳房（女性）、子宮、前立腺、精巣、甲状腺。生存率が低い部位は、食道、肝臓、肺、胆のう・胆管、膵臓、多発性骨髄腫、白血病。
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部位別がん患者5年相対生存率
財団法人がん研究振興財団 がんの統計 ’11
● 細胞の低酸素応答は癌の治療抵抗性に関与している。 この応答は主にHIFによって制御される。
HIF: Hypoxia Inducible FactorC
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Gemcitabine (ng/ml)
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◆Normoxia■ Hypoxia
Cotylenin A ISIR-042Fusicoccin ISIR-005
Fusicoccin derivativesジテルペン配糖体分化誘導活性物質量の確保が困難epoxide基あり
epoxide
低酸素選択的活性あり
cotylenin-A類似植物寄生真菌由来
多くの症例が進行した状態で発見される半数以上が転移を認める手術の適応は25%以下、手術症例でもそのうち7割が再発化学療法の有効性が低い
Nature Biotechnology 27, 44 - がん幹細胞に対する治療が必要
● がん幹細胞が再発／転移の供給源となっている
ISIR-042 : Fusicoccinより生成される種々の誘導体に対してスクリーニングをおこない、低酸素優位な抗腫瘍活性および分化誘導活性の２点で有望と思われたISIR-042を中心に検討を行なった
ISIR-042は膵がん細胞株に対して増殖抑制効果を示し、その効果は低酸素環境下で増強した。
一方、膵がん治療の中心的抗がん薬であるgemcitabineについて、低酸素環境での治療効果を確認した所、低酸素環境で優位な増殖阻害作用は見いだされなかった。
ISIR-042は膵がん細胞株に対して低酸素環境下で増殖抑制効果を示す（MTT assay : human pancreatic cancer cell lines MIAPaCa-2）
ISIR-042は低酸素環境下でのHIF-1αの発現を抑制するHypoxiaNormoxia
I S I R - 0 42は低酸素によって誘導されるHIF-1αのタンパク発現およびAktのリン酸化を抑制する
異種移植モデルを用いたin vivoでのISIR-042の抗腫瘍効果
結語
乏血管性腫瘍／低酸素性腫瘍 がん幹細胞の存在
背景
目的• 新規開発Fusicoccin誘導体のがん細胞株に対する作用を、特に低酸素環境下での抗腫瘍活性およびがん幹細胞分画への効果に着目して検討する
• 上記化合物についてxenograft modelを用い、in vivoでの抗腫瘍効果を検討する
従来の治療
マウス 5 week old, female athymic nude mice with a BALB/c genetic background
腫瘍細胞移植 MIAPaCa-2 cells (2 x 10⁶/body) s.c.injection into the back.
薬剤投与Gemcitabine : 20 mg/kg 3 times/week for 2 weeks, i.p. injectionISIR-042 : 3 mg/kg daily, s.c. injection* First treatment given 2 days after xenograft
ISIR-042は濃度依存的にCD24+CD44+の分画を著しく減少させるが、gemcirtabineでは逆にCD24+CD44+の分画を相対的に増加させる。
これは従来のgemcitabinによる治療が、がん幹細胞の分画に対してはあまり効果的ではないことを示唆すると同時に、ISIR-042が効率的にがん幹細胞分画に作用することを示唆する。
マウスに移植された膵がん細胞株に対して、ISIR-042とgemcitabineはともに単剤で増殖抑制効果が認められ、 併用ではより強い増殖抑制効果を認めた。
ISIR-042およびGemcitabinのヒト膵がん細胞株MIAPaCa-2のCD24+CD44+の分画に対する作用
謝辞本研究では化合物の合成については共同研究グループの大阪大学 産業科学研究所より
また、実験指導については島根大学 生命科学腫瘍生物学教室よりマウスを用いた医動物実験、毒性試験については島根大学総合科学研究支援センター実験動物分野より
ご協力いただきました。
*ヒト膵がん幹細胞はCD44+/CD24+/ESA+ の分画に存在する
• 新規Fusicoccin誘導体であるISIR-042は低酸素環境下で がん細胞株に対してすぐれた増殖抑制効果を示した
• ISIR-042は膵がん細胞株に対してCancer Stem Cell 分画を効率的に減少させた• ISIR-042の作用機序にはHIF-1αの発現抑制とAktの活性化の阻害が深く関与していることを明らかにした
• ヌードマウスへのがん細胞株移植モデルにおいてISIR-042は抗腫瘍効果を示した
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MIAPaCa-2細胞マウス異種移植モデルでの腫瘍体積の変化
