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EGFR-TKI 耐药后治疗策略

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靶向药物的耐药靶向药物的耐药 :: 一个严峻的临床问题一个严峻的临床问题

Disease Stage Drug Median TTP Reference

CML Blast crisis Imatinib ～ 10mos Sawyears et al, ‘02 (‘response duration’)

GIST Advanced Imatinib ～ 17mos Heinrich et al, ‘04(‘event-free survival)

Lung Advanced Gefitinib/Erlotinib ～ 9-10mos Mitsudomi et al ‘09

Rosell et al ‘12

Lung Advanced Crizotinib ～ 10 mos Camidge et al ‘11

Melanoma Advanced Vemurafenib ～ 7 mos Sosman et al ‘12

理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更加有效的治疗策略

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EGFR-TKIEGFR-TKI 耐药机制耐药机制EGFR-TKIEGFR-TKI 原发性耐药机制原发性耐药机制

原发性耐药 使用 EGFR-TKI 后未曾出现过临床获益 7-13% EGFR 基因敏感突变 NSCLC 患者一线 TKI 治疗无获益

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肺腺癌驱动基因肺腺癌驱动基因

Massachusetts General Hospital, data on file Mitsudomi et al

“驱动基因” 不断完善中 , 近一年又发现了 ROS1, RET 融合基

因

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鳞癌也揭开了神秘的面纱鳞癌也揭开了神秘的面纱NSCLCNSCLC 基因表型 基因表型 -- 西方肺鳞癌西方肺鳞癌

Paul K. Paik J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7505)

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初治患者需要进行初治患者需要进行 EGFREGFR 突变检测突变检测

NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南 ( 中国版 )2011 年第一版 .NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南 ( 中国版 )2011 年第一版 .

IV 期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体 (EGFR) 是否突变的检测，根据 EGFR 突变状况制定相应的治疗策略

—— 《原发性肺癌诊疗规范 (2011 年版 ) 》

IV 期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体 (EGFR) 是否突变的检测，根据 EGFR 突变状况制定相应的治疗策略

—— 《原发性肺癌诊疗规范 (2011 年版 ) 》

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EGFR-TKIEGFR-TKI 耐药机制耐药机制EGFR-TKIEGFR-TKI 原发性耐药机制原发性耐药机制EGFR-TKIEGFR-TKI 获得性耐药机制获得性耐药机制

继发性耐药 接受 EGFR-TKI 治疗后曾经出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）而后又恶化 将发生于所有 EGFR 基因敏感突变且 TKI 初始治疗有效的NSCLC 患者

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激酶抑制剂获得性耐药的机制激酶抑制剂获得性耐药的机制

Modified from Lovly & Pao 2012. Sequist, ASCO 2012

癌基因依赖性：继发位点突变( 剪切异构体 )

癌基因依赖性：基因扩增

癌基因非依赖性：旁路追踪 ( 激酶、生长因子 )

克唑替尼

突变

增大肿瘤的再次活检

克唑替尼治疗增大

肿瘤

耐药肿瘤的分子学分析

生长与存活信号

治疗进展型疾病的策略

ALK 扩增

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EGFR-TKIEGFR-TKI 获得性耐药后的治疗获得性耐药后的治疗

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EGFR-TKI 联合化疗

第三代 EGFR-TKI

第二代 EGFR-TKI 联合西妥昔单抗

化疗

第二代 EGFR-TKI 联合cMET 抑制剂

第二代 EGFR- TKI 联合 HDAC 抑制剂

第二代 EGFR- TKI联合 IFGF1R 抑制剂

EGFR-TKI

如何处理 EGFR突变型 NSCLC

的获得性耐药

Pao et al. 2010.

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耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择

化疗再次尝试 TKI

新靶点药物

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耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择

化疗再次尝试 TKI

新靶点药物

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EGFR EGFR 一线一线 IRESSAIRESSA 治疗后二线化疗缓解率治疗后二线化疗缓解率

73.7

30.7

58.5

28.8

0

20

40

60

80

易瑞沙 卡铂/紫杉醇

总体

缓解

率(%

)

一线

二线

一线 二线

Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.

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哪种化疗更好？ 哪种化疗更好？ NEJ002NEJ002 ：： EGFR-TKIEGFR-TKI 与铂类对与铂类对OSOS 的影响的影响

EGFR-TKI+/ 铂类 + (n=186)EGFR-TKI+/ 铂类 - (n=40) P=0.462

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

0

20

40

60

80

100

总生

存 (

%)

自随机入组时间 ( 天 )

中位 OS27.7 个月25.9 个月

Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.

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NEJ002NEJ002 ：其他标准药物对：其他标准药物对 OSOS 的影响的影响

EGFR-TKI+/ 铂类 +培美曲赛 / 多西他赛

(n=81)

中位 OS35.8 个月 vs. 23.4 个月P<0.001

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

0

20

40

60

80

100

总生

存 (

%)

自随机入组时间 ( 天 )

EGFR-TKI+/ 铂类无培美曲赛 / 多西他赛

(n=105)

Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.

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耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择

化疗再次尝试 TKI

新靶点药物

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TKI Re-challenge TKI Re-challenge 两种模式两种模式

EGFR-TKI EGFR-TKI( 原药 or 换药 )

PD

EGFR-TKI EGFR-TKI( 原药 or 换药 )

CT

PD

PD

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再次再次 EGFR-TKIEGFR-TKI 的研究汇总的研究汇总

第一作者 N TKI1 CT TKI2 ORR (%) DCR (%) TTP/PFS ( 月 ) MST ( 月 )

Grossi 15 E G 0 40 3.4 NR

Lee 23 G - E 4.3 8.7 1 例 PR 6.21 例 SD 7.8 NR

Cho 21 G - E 9.5 28.6 2 5.2

Asahina 16 G + G 0 44 2.5 14.7

Watanabe 11 G G/E 9 73 3.4 7.3

Tomizawa 20 G + G 25 65 NR 10

Sim 16 G E 6.2 25.0 1.7 NR

Hata 125 G E 9 44 2.0 11.8

安同彤 71 G/E G/E 7 43.7 2 NR

张子瑾 12 G - E 0 75 6.0 NR

Grossi F. 2007 ASCO; Lee DH. Ann Oncol 2008; Cho BC. J Clin Oncol 2007; Asahina H. Oncology 2010; Watanabe S. BMC Cancer 2011; Tomizawa Y. Lung Cancer 2010; Sim SH. Lung Cancer 2009; Hata A. Lung Cancer 2011; 安同彤 . 中国肺癌杂志 2011; 张子瑾 . 中国医学科学院学报 2010

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以往以往 EGFR-TKI EGFR-TKI 获益者再次使用获益者再次使用 TKITKI 更有更有效效

以往吉非替尼疗效

Cho BC, et al. J Clin Oncol 2007

50.0

75.0

0.0

17.6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

RR DCR

SD

无SD

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再次使用再次使用 EGFR-TKIEGFR-TKI 前接受过化疗者疗效更好前接受过化疗者疗效更好

25.0

72.0

9.0

44.0

0

10

20

30

40

50

60

70

80

RR DCR

患者

(%

)

再次 TKI 治疗前有化疗 (n=32)

全组 (n=125)

Hata A, et al. Lung Cancer 2011

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根据来自上海市胸科医院的数据，评估吉非替尼治疗失败后使用厄洛替尼治疗的可行性

既往 G 疗效 (%) E 疗效 (%)

PR 5 (25) 0 (0)

SD 9 (45) 7 (35)

PD 6 (30) 13 (65)

PFS 277 天 31 天

总计 SD

突变 + 10 5

突变 - 5 0

Chinese Medical Journal 2011

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吉非替尼治疗失败后两种模式的 OS 比较

Chinese Medical Journal 2011

(8.5m vs. 4.2m, P=0.146)(8.5m vs. 4.2m, P=0.146)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

05 10 15 20

时间 ( 月 )

再次给药前无治疗再次给药前有治疗

生存

率

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耐药后的治疗选择耐药后的治疗选择

化疗再次尝试 TKI

新靶点药物

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EGFR-TKIEGFR-TKI 获得性耐药的基因表现获得性耐药的基因表现

Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);

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针对耐药靶点的治疗策略针对耐药靶点的治疗策略机制 策略T790M Combination EGFR inhibitors

T790M-specific TKIsMEK+PI3K inhibitorsHsp90 inhibitors

C-MET amplification

EGFR+c-MET inhibitors

SCLC transformation

Platinum/etoposide +/- EGFR TKI

PIK3CA EGFR+PI3K inhibitors

unknown Combination EGFR inhibitors Hsp90 inhibitors

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EGFREGFR 突变患者 突变患者 EGFR-TKIEGFR-TKI获得性耐药的主要机制获得性耐药的主要机制

转移增殖 / 成熟 存活 / 凋亡 血管生成

MAPK

MEK

基因转录细胞周期进展

PI3-K

RAS RAFSOS

GRB2

PTEN AKT STAT

KpY

M

G1S

pY

pYK

EGFR

G2

HER1

T790M (50-60%)

逃亡通路

HGF/ cMET(20%)

HER3IGFR

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EGFREGFR 获得性耐药治疗：针对获得性耐药治疗：针对 T790MT790M

不可逆抑制 EGFR BIBW 2992 (Afatinib)

PF299804

HKI-271, etc

联合 EGFR-TKI 与 EGFR- 单抗

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不可逆的不可逆的 TKI (TKI ( 泛泛 HERHER 抑制剂抑制剂 ))

Neratinib (HKI-272)

治疗 TKI 耐药患者： RR 2% ， PFS 15 周 (Sequist, JCO 2010)

阿法替尼 (BIBW-2992)

治疗 TKI 耐药患者： RR 7% ， PFS ~13 周 (Miller, Lan Onc 2012)

Dacomitinib (PF-299804)

治疗 TKI 耐药患者： RR 7% (Janne ASCO 2009)

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阿法替尼阿法替尼 + + 西妥昔单抗：西妥昔单抗： IIII 期临床研究期临床研究

厄洛替尼治疗后疾病进展 (RECIST)

IIIB/IV 期肺腺癌接受厄洛替尼 >3 个月

RECIST评价：厄洛替尼治疗后 PR 或 CR 的患者或EGFR外显子 19 或 21 突变

EGFR 突变与 MET 扩增的患者 PD 后病灶活检

停止厄洛替尼治疗 2周接受阿法替尼40mg/d PO ，治疗 2周

阿法替尼 40mg PO每日并联合西妥昔单抗每 2周静脉用药(I 期临床研究的剂量 )

Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.

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阿法替尼阿法替尼 // 西妥昔单抗西妥昔单抗

Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.

70605040302010

0-10-20-30-40-50-60-70-80-90

-100

0 164 8 12 20 24 28 32 36 40 44 48

自基

线减小

的最

大比例

(%

)

T790M+ T790M- 无突变 无价值

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通过通过 METMET 扩增引起的扩增引起的 TKITKI 耐药耐药对照

(%

)

对照 吉非替尼

吉非替尼

吉非替尼浓度

Engelman et al. Science 2007; 316:1040.

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METMET 抑制剂的临床研究抑制剂的临床研究 ARQ-197 ：特异性 MET 抑制剂

厄洛替尼 +/-ARQ-197 治疗既往未接受 TKI 治疗患者的随机 II 期研究显示联合组有 PFS 获益，但研究设计并不非针对 EGFR 突变或 EGFR TKI 获得性耐药 (Sequist, JCO 2011)

Met-mab ，抗 MET 的单组单克隆抗体 厄洛替尼 +/-Met-Mab 治疗既往未接受 TKI 治疗患者的随机 II 期研究显示联合

组有 PFS 获益，但研究设计并不非针对 EGFR 突变或 EGFR TKI 获得性耐药 (Spigel, ASCO 2011)

XL-184 ：抑制 MET+RET+VEGF 的 TKI

厄洛替尼 +/-XL-184 治疗 TKI 耐药患者的随机 II 期研究已经完成，但尚未报告

克唑替尼：抑制 ALK ，也抑制 MET( 和 ROS!)

克唑替尼治疗 MET 扩增患者有效，但尚不清楚其对 TKI 耐药的 EGFR 突变且MET 扩增患者的疗效

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克服克服 EGFR TKIEGFR TKI 耐药的治疗策略耐药的治疗策略（进行中的研（进行中的研究）究）

机制 策略 临床研究 ( 例 )

T790M

EGFR 抑制剂的联合T-790M特异性 TKIMET+PI3K 抑制剂Hsp90 抑制剂

阿法替尼 + 西妥昔单抗CO-1686, AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922

C-MET 扩增 EGFR+c-MET 抑制剂 厄洛替尼 + 克唑替尼Dacomitinib+ 克唑替尼

SCLC 转化 铂类 / 依托泊苷 +/-EGFR TKI 无

PIK3CA EGFR+PI3K 抑制剂 吉非替尼 +BKM120厄洛替尼 +GDC-0941

未知 EGFR 抑制剂联合Hsp90 抑制剂

阿法替尼 + 西妥昔单抗厄洛替尼 +AUY922

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总结总结 -- 临床实践临床实践

指南中指出一线选择了 EGFR-TKI ，进展后可选择含铂两药方案化疗

其他 ? ……

停止吉非替尼，开始化疗 化疗后再次尝试吉非替尼治疗？ 继续吉非替尼治疗，加用化疗 ?

停止吉非替尼治疗，开始其他试验性靶向治疗 ?

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谢谢谢谢