Effet de Valsartan sur la morbi-mortalité Chez des patients hypertendus non contrôlés à haut...

Effet de Valsartan sur la morbi-mortalité

Chez des patients hypertendus non contrôlés

à haut risque cardiovasculaire

Etude KYOTO HEART

Sawada et al. Eur Heart J 2009; 30:2461-2469

Objectif de l’étude

Evaluer l‘effet d’ajouter le Valsartan aux traitements conventionnels (non ARAII) sur la morbi-mortalité chez les patients japonais hypertendus non contrôlés à haut risque CV


Méthodologie

- Etude prospective, randomisée, ouverte, en aveugle (PROBE).

- 3031 patients japonais hypertendus non contrôlés à haut risque CV .

- Valsartan Vs. Traitement non ARA II pour atteindre la PA cible.

- La période de suivi : 3.27 ans


Design de l’étude

traitement sans ARAII

Dose usuelle

Dose élévée

Dose élevée+ autres antihypertenseurs (sans IEC/ARAII)

Valsartan 40–80 mg

Valsartan160 mg

Valsartan 160 mg + autres antihypertenseurs (sans IEC/ARAII)

Ajout de Valsartan

Traitement conventionnel

Randomisation 0

Titration 1

Titration 2

Fin de l’étude36

–1

Mois

Patients japonais avec

HTA non contrôlée* et

risque CV élevé †

*PAS≥140 mmHg et/ou PAD≥90 mmHg†Histoire de≥1 événement CV, diabète, tabagisme, dyslipidémie, obésité ou HVG

Pas traitement ou


Critères d’inclusion et d’exclusion

Critères d’inclusion– Patients japonais hypertendus(homme et femme, ≥20 ans)– PA non contrôlée pour ≥4 semaines (≥140/90 mmHg)– Non traitée avec ARA dans les 4 semaines avant la randomisation– Histoire de ≥1 événement CV (coronaropathie, maladie cérébro-vasculaire

ou maladie artérielle périphérique) et/ou ≥1 facteur de risque CV (diabète, tabagisme, dyslipidémie, obésité ou HVG)

Critères d’exclusion– Hypertension maligne ou secondaire– Histoire de l’aggravation de l’IC, SCA, intervention coronarienne

percutanée, pontage coronaire ou événement cérébro-vasculaire dans les 6 mois

– Arythmie nécessitant un traitement ou accompagnée de symptômes– Insuffisance rénale ou hépatique


Critères d’évaluation primaires : Critère composé des événements CV et Cérébro-vasculaires

Apparition et/ou Aggravation des événements cardio et cérébro-vasculaires:

- AVC

- Nouvelle apparition ou récurrence des AIT

- Nouvelle apparition ou récurrence d’IDM aigu

- Hospitalisation à cause d’une insuffisance cardiaque

- Hospitalisation à cause d'une angine de poitrine

- PCI ou pontage coronarien

- Anévrisme disséquant de l'aorte

- Obstruction artérielle des membres inférieurs

- Passage à la dialyse, doublement du taux plasmatique de Créatinine

- Thrombose d'urgence


Critères d’évaluation secondaires

Mortalité de toutes causesDétérioration de la fonction cardiaque Nouvelle apparition ou aggravation des arythmies Nouvelle apparition ou aggravation de diabètes ou IGTPression artérielle non contrôlée


Caractéristiques des patients à l’inclusion

ValsartanN=1517

Non ARAIIN=1514

Age (ans) 66 66

Tabagisme actuel 22% 22%

Obésité (IMC≥ 25) 39% 39%

Maladie artérielle coronaire 23% 23%

Maladie cérébrovasculaire 4% 4%

IC 6% 7%

Diabète 26% 27%

Dyslipidémie 70% 71%

HVG par ECG 8% 9%

PAS (mmHg) 157 157

PAD (mmHg) 88 88


Histoire Médical des patients à l’inclusion

Maladies concomitantes

Bras Valsartan(n=1,517)

Bras non-ARAII(n=1,514)

Maladie coronarienne, n (%) 355 (23) 352 (23)

Maladie cérébrovasculaire, n (%) 58 (4) 65 (4)

Insuffisance cardiaque, n (%) 84 (6) 109 (7)

Diabète type 2, n (%) 401 (26) 406 (27)

Dyslipidémie, n (%) 1,065 (70) 1,079 (71)

HVG (ECG), n (%) 122 (8) 129 (9)


Les traitements de début de l’étude

ACE = angiotensin converting-enzyme; CCB = calcium channel blocker

ValsartanN=1517

Non ARAIIN=1514

IEC 19% 20%

ICa 54% 55%

Alpha-bloquants 3% 3%

Bétabloquants 17% 18%

Anti-aldostérone 2% 2%

Thiazidiques 3% 3%

Autres diurétiques 5% 6%

Statines 32% 33%

Fibrate 2% 2%

ADO 14% 13%

Anti-coagulants 6% 7%

Anti-plaquettaires 26% 28%


The KYOTO HEART Study

Résultats

Réductions comparables de la PA >20mmHg avec Valsartan et traitement non-ARAII

mm

Hg

200

180

160

140

120

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Mois

Valsartan

Non-ARAII

Moyenne ± ET

Baseline Fin de l’étude

Valsartan Non-ARAII Valsartan Non-ARAII

SBP 157 ± 14 157 ± 14 133 ± 14 133 ± 14

DBP 88 ± 11 88 ± 11 76 ± 11 76 ± 10

ET : Ecart Type


Valsartan réduit le risque CV lorsqu'il est ajouté au traitement conventionnel

Pro

bab

ilité

des

évé

nem

ents

(%

)

Number at riskValsartan 1517 1355 1289 1217 1084 901 768 647 380 220Non-ARB 1514 1377 1262 1167 1048 868 749 631 351 179

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54Temps (mois)

HR = 0.55 (95% CI 0.42–0.72) p = 0.00001

Valsartan (83 événements)

Non-ARAII (155 événements)

Critère primaire20

15

10

5

0

–45%*

* Réduction du risque relatif


Valsartan réduit le risque d’incidence des AVC lorsqu'il est ajouté au traitement conventionnel


10

8

6

4

2

00 6 12 18 24 30 36 42 48

Time (mois)

HR = 0.55 (95% CI 0.79–1.28) p = 0.01488


Non-ARB (46 événements)

–45%*


Pro

bab

ilité

des

évé

nem

ents

(%

)


Réduction de risque de l’incidence d’Angor


0 6 12 18 24 30 36 42 48 54Temps (mois)

HR = 0.51 (95% CI 0.30–0.90) p = 0.01058


Non-ARB (44 événements)


–49%*

10

8

6

4

2

0

Pro

bab

ilité

des

évé

nem

ents

(%

)


AVC/AIT

L’ajout du Valsartan a montré un bénéfice significatif dans les AVC, l'angor et la Nouvelle apparition du

diabèteR

édu

ctio

n d

u r

isq

ue

avec

va

lsar

tan

* (%

)

Nouvelle apparition du diabèteAngorMorbidité CV

0

20

40

60

80AIT = Accident ischémique transitoire*Réduction du risque relatif vs traitement non ARAII

45%* 33%*49%*45%*

p=0.00001 p=0.0149p=0.0106

p=0.0282


Incidence des effets indésirables était faible et similaire entre les 2 bras

Effets indésirables (n ≥ 2)Bras Valsartan Bras non-ARAII

Cancer ou métastase, n (%) 12 (0.8) 14 (0.9)

Malaise à l’estomac, n (%) 9 (0.6) 11 (0.7)

Vertige, n (%) 8 (0.5) 9 (0.6)

Hémoptysie, n (%) 5 (0.3) 7 (0.5)

Rashes, n (%) 4 (0.3) 6 (0.4)

Maux de tête, n (%) 2 (0.1) 6 (0.4)

Hémorragie gastro-intestinale, n (%) 3 (0.2) 4 (0.3)

Dysfonction hépatique, n (%) 3 (0.2) 4 (0.3)

Toux sèche, n (%) 2 (0.1) 4 (0.3)

Potassium sérique élevé, n (%) 4 (0.3) 2 (0.1)

Cellulite, n (%) 1 (0.1) 3 (0.2)

Palpitations, n (%) 2 (0.1) 2 (0.1)

Fracture, n (%) 1 (0.1) 3 (0.2)

Autres EI, n (%) 41 (2.7) 39 (2.6)

TOTAL 97 (3.2) 114 (3.8)


Etude The KYOTO HEART

Analyse secondaire


Objectif

L’analyse secondaire de l’étude Kyoto Heart a pour objectif :

Examiner l’effet de Valsartan sur la prévention primaire et secondaire,

Examiner l’effet de la combinaison Valsartan+ Inhibiteur calcique.


Effet de Valsartan sur la prévention primaire et secondaire

Etude KYOTO Heartn=3031

Absence de maladie CV

n= 2116

Présence de maladie CV

n= 915

Valsartann=1065

Non ARBn= 1051

Non ARBn= 463

Valsartann=452

- Maladie coronaire (n=707)- Maladie cérébrovasculaire (n=123)- Insuffisance cardiaque (n=193)


Groupe prévention primaire Groupe prévention secondaire

Valsartan (n=1065)

Non ARAII(n=1051)

Valsartan(n=452)

Non ARAII(n=463)

Age (ans) 64 ± 11 64 ± 11 70 ± 10 71 ± 9

PAS (mmHg) 157 ± 14 157 ± 14 157 ± 15 157 ± 14

PAD (mmHg) 90 ± 11 89 ± 11 86 ± 11 85 ± 11

IMC (kg/m2) 25 ± 4 25 ± 4 24 ± 3 24 ± 3

Tabagisme 243 (23%) 237 (23%) 98 (22%) 95 (21%)

Diabète 285 (27%) 272 (26%) 116 (26%) 134 (29%)

Dyslipidémie 770 (72%) 762 (73%) 296 (65%) 316 (68%)

Obésité 453 (43%) 432 (41%) 140 (31%) 152 (33%)

HVG 272 (26%) 280 (27%) 127 (27%) 124 (28%)

Maladies cérébroVasculaires

0 (0%) 0 (0%) 58 (13%) 65 (14%)

Maladie coronaires 0 (0%) 0 (0%) 355 (79%) 352 (78%)

IC 0 (0%) 0 (0%) 84 (19%) 109 (24%)

Caractéristiques des patientsF

acte

urs

de

risq

ue


Médicaments à l’inclusion

Groupe prévention primaire Groupe prévention secondaire

Valsartan (n=1065) Non ARAII(n=1051)

Valsartan(n=452)

Non ARAII(n=463)

Ica 554 (52%) 550 (52%) 271 (60%) 282 (57%)

IEC 155 (15%) 168 (16%) 134 (30%) 137 (28%)

Bétabloquants 126 (12%) 136 (13%) 138 (31%) 141 (29%)

Diurétiques thiazidiques

40 (4%) 33 (3%) 12 (3%) 12 (2%)

Autres diurétiques

26 (2%) 18 (2%) 50 (11%) 68 (14%)

Statine 308 (29%) 290 (28%) 183 (40%) 213 (43%)

ADO 100 (9%) 89 (8%) 41 (9%) 54 (11%)

Insuline 24 (2%) 20 (2%) 14 (3%) 24 (5%)


Pas de différence significative entre les 2 bras de traitement

Réductions comparables avec Valsartan et traitement non-ARAII


Effet du valsartan sur la prévention primaire et secondaire

Pro

bab

ilit

é d

es é

vén

emen

ts

Mois


Effet de la combinaison valsartan +ICa

Etude KYOTO Heartn=3031

Avec ICan= 1807

Sans ICan= 1224

Val+ICan=773

Non-Val+ICan= 1034

Non Val+non ICa

n= 480

Val+non-ICan=744

Avec ICa est définie comme l'utilisation des inhibiteurs calciques plus de 12 mois


Caractéristiques des patientsValsartan+ ICa (n=773)

Valsartan+ autres (n=744)

Non ARAII+ ICa(n=1034)

Non ARAII+ autres(n=480)

Age (ans) 67 ± 11 65 ± 12 67 ± 11 67 ± 11

PAS (mmHg) 156 ± 14 159 ± 15 156 ± 14 158 ± 14

PAD (mmHg) 87 ± 11 90 ± 12 87 ± 11 90 ± 12

IMC (kg/m2) 25 ± 4 25 ± 4 25 ± 4 24 ± 4

Tabagisme 154 (20%) 187 (25%) 219 (21%) 113 (24%)

Diabète 210 (27%) 191 (26%) 282 (27%) 124 (26%)

Dyslipidémie 556 (72%) 509 (68%) 734 (71%) 345(72%)

Obésité 327 (42%) 266 (36%) 415 (40%) 169 (35%)

Maladie cérébroVasculaires

32 (4%) 26 (3%) 50 (5%) 15 (3%)

Maladies coronaires 201 (26%) 154 (21%) 255 (25%) 97 (20%)

IC 37 (5%) 47 (6%) 79 (8%) 30 (6%)

Fac

teu

rs d

e ri

squ

e


Réductions comparables avec Valsartan et traitement non-ARAII


Comparaison entre le bras « avec ICa » et le bras « sans Ica »

Pro

bab

ilit

é d

es é

vén

emen

ts


Réduction des événements cardio et cérébro-vasculaires de 50%

Pro

bab

ilit

é d

es é

vén

emen

ts


Conclusion

Etude KYOTO HEART confirme que Valsartan a un effet cardiovasculaire protecteur chez les

patients japonais à haut risque CV et notamment il prévient l’AVC et L’angor.


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