Effekt av farmakologisk behandling av ADHD hos vuxna

Efter bakgrundsmanus av Hans Melander*

Introduktion*Lkemedelsbehandling av ADHD bakgrundsdokumentation Hans Melander

Socialstyrelsens kunskapsversikt frn 2002Centralstimulantia (CS)*Lkemedelsbehandling av ADHD bakgrundsdokumentation Hans Melander

Socialstyrelsens kunskapsversikt frn 2002Antidepressiva lkemedel*Lkemedelsbehandling av ADHD bakgrundsdokumentation Hans Melander

Material och metod*Lkemedelsbehandling av ADHD bakgrundsdokumentation Hans Melander

Material och metod effektvariabler *Lkemedelsbehandling av ADHD bakgrundsdokumentation Hans Melander

Resultat identifierade studier*Lkemedelsbehandling av ADHD bakgrundsdokumentation Hans Melander

Resultat identifierade studier, II*Lkemedelsbehandling av ADHD bakgrundsdokumentation Hans Melander

Resultat patienter*Lkemedelsbehandling av ADHD bakgrundsdokumentation Hans Melander

Resultat patienter, II*Lkemedelsbehandling av ADHD bakgrundsdokumentation Hans Melander

Behandlingsduration*Lkemedelsbehandling av ADHD bakgrundsdokumentation Hans Melander

Antal patienter*Lkemedelsbehandling av ADHD bakgrundsdokumentation Hans Melander

Bortfall*Lkemedelsbehandling av ADHD bakgrundsdokumentation Hans Melander

Korttidseffekt av atomoxetin eller CS vid ADHD utan samtidig SUD*Lkemedelsbehandling av ADHD bakgrundsdokumentation Hans Melander

Diagram1

1.2644

0.7434

0.3898

0.67125

-0.2319

-0.0148

0.7476

0.490

1.4146

0.74147

0.61100

0.83108

0.8386

0.58198

2800.36

2560.38

4100.24

CS

ATX

Antal observationer

SMD

Blad1

Antal patienterCSATX

441.26

340.74

980.38

1250.67

19-0.23

48-0.01

760.74

900.4

1461.4

1470.74

1000.61

1080.83

860.83

1980.58

2800.36

2560.38

4100.24

Korttidseffekt av atomoxetin eller CS vid ADHD utan samtidig SUD*Lkemedelsbehandling av ADHD bakgrundsdokumentation Hans Melander

Diagram1

23

22

31

48

27

41

48

26

27

43

40

Amf/MPH

Antal observationer

Resp.-diff. (%)

Blad1

Antal patienterAmf/MPHBupropion

1723

2237

9031

14648

14727

12541

4948

10026

10827

19843

4034

122

Selektiv publicering och studiekvalitet Centralstimulantia*Lkemedelsbehandling av ADHD bakgrundsdokumentation Hans Melander

Selektiv publicering och studiekvalitet Atomoxetin*Lkemedelsbehandling av ADHD bakgrundsdokumentation Hans Melander

Selektiv publicering och studiekvalitet Slutsatser*Lkemedelsbehandling av ADHD bakgrundsdokumentation Hans Melander

Korttidsbehandling av vuxna med ADHDutan samtidigt drogberoende/missbruk*Lkemedelsbehandling av ADHD bakgrundsdokumentation Hans Melander

Korttidsbehandling av vuxna med ADHD*Lkemedelsbehandling av ADHD bakgrundsdokumentation Hans Melander

Lngtids- och underhllsbehandling av vuxna med ADHD*Lkemedelsbehandling av ADHD bakgrundsdokumentation Hans Melander

IntroduktionDenna genomgng av effektdokumentation avseendefarmakologisk behandling av vuxna med ADHD skallses som en uppdatering av motsvarande underlag iSocialstyrelsens kunskapsversikt ADHD hos barn ochvuxna frn 2002. Den baseras sledes p den dokumentationsom tillkommit sedan r 2000. Denna haridentifierats dels genom en systematisk litteraturskning,dels genom frfrgningar hos relevanta fretag,dvs. de som har produkter godknda fr behandlingav ADHD hos barn. Dessutom har studier med slutrapporterinskickade till Lkemedelsverket beaktats.*Socialstyrelsens kunskapsversiktCentralstimulantiaDet konstaterades att det rder internationell samstmmighetom att centralstimulantia (CS) br betraktassom frstahandsmedel vid farmakologiskbehandling av ADHD ocks hos vuxna. Dokumentationenavseende effekter och biverkningar av CSbehandlingansgs tillfredsstllande med sju placebokontrolleradestudier och en meta-analys i vilken enkliniskt signifikant effekt sgs hos 54 % av de studeradepatienterna. Fr patienter med samtidiga missbruksproblemfanns ett antal fallrapporter med beskrivningarav framgngsrik CS-behandling under effektivtkontrollerade former och motiverade patienter.*Antidepressiva lkemedelDe ldre tricykliska medlen ansgs enligt klinisk erfarenhet,mnga okontrollerade studier samt enstakakontrollerade studier ha en partiell effekt. ven frldre irreversibla MAO-hmmare frelg rapporterom positiva effekter. Bupropion med en viss dopaminergaktivitet rapporterades i bde okontrolleradeoch kontrollerade studier lindra ADHD-symtomen,dock inte i lika hg grad som CS-behandling. Frvenlafaxin talade okontrollerade studier fr en partielleffekt medan dokumentation saknades fr en effektav SSRI p ADHD-symtomen. Sammanfattningsvisansgs noradrenalin- (och dopamin-) stimulerandeantidepressiva medel ha visat sig vara verksamma vidADHD. Denna slutsats tycks dock till en del byggap extrapolering av barndata.*Material och metodSkstrategiSkning skedde i tre databaser (PubMed, EMBASEoch Central)

UrvalskriterierFr att inkluderas i denna versikt skall studierna vararandomiserade. Fr lngtidseffekt accepteras dockven okontrollerade uppfljningar eftersom randomiseradestudier ver lngre tid saknas. Vidare skallstudierna avse behandling av ADHD hos vuxna ochbland effektvariablerna skall ing ngot globalt mttp effekt p ADHD-symtomen. Sledes har studierav mer experimentell karaktr avseende ngot specifiktADHD-symtom exkluderats. ven meta-analyseroch andra versiktsartiklar har studerats, frmst fratt identifiera eventuellt ytterligare studier och fr enoberoende validering av slutsatserna.*EffektvariablerI mnga studier utvrderas effekten med skattningsskalorsom bygger p de 18 frgorna i DSM-IV-kriteriernafr ADHD hos vuxna. Gemensamt r att de frvarje item graderar svrigheten i fyra steg frn 0 till3, med hgre vrde fr svrare symtom. Den verbalabeskrivningen av de olika niverna varierar ngot. Detmaximala vrdet fr dessa skalor r 54 pong. Skattningsskalornabaserade p DSM-IV-kriterierna r Adult ADHD Rating Scale (AARS). Finns delsfr sjlvskattning (AARS-S), dels fr skattning avprvaren (AARS-I). Adult ADHD Investigator System Report Scale(AISRS). ADHD Rating Scale for DSM-IV (ADHDRSIV).Anvnds fr bde sjlvskattning och prvarskattning. ADHD Symptom Checklist (ADHD-SC).Det r oklart i vad mn dessa skalor skiljer sig frnvarandra.En annan skala som anvnds ofta och tycks finnas iolika versioner r Conners Adult ADHD Rating Scale(CAARS). Det anges inte alltid vilken version somanvnds men de vanligaste r de med 26 respektive30 items. Fr varje item anges svrigheten frn 0 till3. CAARS finns fr bde sjlvskattning (CAARS-S)och prvarskattning (CAARS-I) samt som CAARS-Odr O str fr att skattningen grs av ngon significantOther.Enstaka studier har anvnt Wender-ReimherrAdult Attention Deficit Disorder Scale (WRAADDS)och Barkleys ADHD Scale. Dessa r inte nrmarebeskrivna i studierna.Som sekundra effektmtt anvnds ofta ClinicalGlobal Impression of Severity CGI-S) av ADHDsymtomenoch Clinical Global Impression of Improvement(CGI-I) av ADHD-symtomen.I responderanalyser har responders definierats som 30 % reduktion av initial pong p ngon av dekvantitativa skalorna (AARS eller CAARS) eller CGI-I 2 (very much eller much improved). ven kombinationenav dessa definitioner har anvnts ( 30 %reduktion av initial pong och CGI-I 2).Eftersom olika skalor i olika versioner har anvntsredovisas de kvantitativa resultaten i form av StandardiseradeMedeldifferenser (SMD), dvs. medelvrdesskillnadendividerad med den poolade standardavvikelsenfr de aktuella jmfrelserna.*ResultatIdentifierade studierTotalt identifierades 30 enskilda studier som uppfylldeurvalskriterierna (Tabell IIV). Av dessa var 27randomiserade dubbelblinda studier och tre okontrolleradelngtidsuppfljningar. Tjugosex studier varplacebokontrollerade, varav sju hade tv studiearmarmed tv olika aktiva behandlingar. Arton respektivefem studier avsg CS- eller atomoxetinbehandling avvuxen-ADHD utan samtidigt drogberoende (SubstanceUse Disorder, SUD). vriga substanser studeradesi sju studier vid vuxen-ADHD utan SUD.Patienter med samtidig ADHD och SUD studeradesi fem studier.En del studier gav upphov till flera rapporter i vilkaolika sekundra frgestllningar lyftes fram.Utver de enskilda studierna identifierades 12versikter/meta-analyser av effektstudier vid ADHDhos vuxna. Ngra ytterligare studier identifieradesinte i dessa artiklar. Frfrgningar hos berrda fretaggav inte heller ngra ytterligare studier.*Patienter med samtidig ADHD och SUD studeradesi fem studier.En del studier gav upphov till flera rapporter i vilkaolika sekundra frgestllningar lyftes fram.Utver de enskilda studierna identifierades 12versikter/meta-analyser av effektstudier vid ADHDhos vuxna. Ngra ytterligare studier identifieradesinte i dessa artiklar. Frfrgningar hos berrda fretaggav inte heller ngra ytterligare studier.

*PatienterI samtliga studier krvdes ADHD-diagnos enligtDSM-IV fr inklusion. I tio studier skulle diagnosenenligt anamnestiska uppgifter frelegat kronisktsedan barndomen. Betrffande andra sjukdomar exkluderadesi de flesta studier patienter med klinisktrelevant (eller liknande formuleringar) ko-morbiditet.Kliniskt instabil psykisk sjukdom, behandlingskrvandepsykisk sjukdom etc, anvndes fr attexkludera patienter med alltfr uttalad psykisk komorbiditet.Trots detta hade i mnga studier en majoritetav patienterna samtidig eller tidigare psykiskstrning i ngon form och grad.Begvningsmssigt uppvisade patienterna i regelstor variation. IQ varierade ofta frn cirka 80 till 140med ett medelvrde p drygt 100. Mn domineradei studierna, dock inte lika mycket som i barnstudier.Andelen mn varierade frn 41 till 88 %. Minimildernvar ofta 1820 r och i de fall en vre grnstillmpades var den i regel 60 r. Detta gav i de flestastudier en medelder mellan 30 och 40 r.*Mn domineradei studierna, dock inte lika mycket som i barnstudier.Andelen mn varierade frn 41 till 88 %. Minimildernvar ofta 1820 r och i de fall en vre grnstillmpades var den i regel 60 r. Detta gav i de flestastudier en medelder mellan 30 och 40 r.

*BehandlingsdurationStudierna var genomgende korta eller mycket korta.Detta gller speciellt fr studierna av CS fr vilka denvanligaste durationen var tv veckor. Atomoxetinstudiernavarade lngre ( 10 veckor). Endast tv avde randomiserade studierna hade en ngot lngre behandlingstid(20 och 26 veckor). I de okontrolleradelngtidsstudierna fljdes patienterna upp mot tv r.*Antal patienterStorleksmssigt frdelar sig studierna i tv distinktagrupper. En grupp med studiestorlekar p 10 till 50patienter, fretrdesvis CS-studier med crossover design. En grupp med 150 till 400 patienter i vilkenatomoxetinstudierna ingr.*BortfallRedovisningen av bortfallet i studierna r inte tillfredsstllande.Oftast, men inte alltid, redovisasbortfallets storlek, och ibland dess orsaker, dock intealltid uppdelat p behandling. Endast i ett fall redovisastidsmnstret. Som vntat finns ett starkt sambandmellan duration och bortfallets omfattning. Ide kortare studierna fullfljer ofta 80 % eller fler avpatienterna medan motsvarande andel fr studier ptio veckor eller lngre ligger p 70 % och drunder.*Effekt av atomoxetin vid ADHD utan samtidig SUD

Funnel plot fr placebokontrollerade studier av centralstimulantia eller atomoxetin vid behandling av ADHD hos vuxna utan SUD. SMD plottad mot antal observationer.

*Korttidseffekt (Responders). Skillnaden i andelen responders mellan CS-behandling och placebo varierar mellan drygt 20 och knappt 50 %-enheter (Figur 2). Dessa resultat str sig vl jmfrt med de effekter man brukar se fr psykiatriska sjukdomar i allmnhet.

Funnel plot fr placebokontrollerade studier vid behandling av ADHD hos vuxna utan SUD. Skillnad i andel responders (%) plottad mot antal observationer.

Ngra respondersiffror redovisas ej fr atomoxetin, och utan dessa r den kliniska relevansen svr att vrdera.

*Selektiv publicering och studiekvalitetVare sig i Figur 1 eller 2 ses ngon tydlig asymmetrisom talar fr att de identifierade studierna skulle vararesultatet av en selektiv publicering. Betrffande studiernaskvalitet r det frmst redovisningen av bortfalletoch hur det har hanterats i analysen som kandiskuteras. Ngot tydligt mnster som pekar p attbortfallet skulle vara genomgende strre p aktiv behandlingkan ej ses. Det r snarare mindre n vad sombrukar ses i psykiatristudier. Ngot samband kan inteheller ses mellan effektstorlek och bortfallets storlek(Figur 3). Sledes torde de statistiskt signifikanta ochkliniskt relevanta effekterna som setts i korttidsstudieravseende CS-behandling av ADHD hos vuxnainte kunna ifrgasttas.*Selektiv publicering och studiekvalitetSamtliga placebokontrollerade studier har genomfrtsav tillverkaren vilken ocks gjort studieprotokollentillgngliga varfr svl selektiv publicering ochselektiv rapportering som studiekvalitet r ett mindrebekymmer jmfrt med CS-studierna. Bortfallet rngot strre p aktiv behandling och kar med studietidenslngd. Ett observandum r att endast drygt40 % av patienterna fullfljde i sexmnadersstudien.*SammanfattningDet finns ett gott vetenskapligt std frn randomiseradestudier fr att statistiskt signifikanta och frpatienterna kliniskt relevanta effekter kan uppns vidkorttidsbehandling med centralstimulantia av vuxnamed ADHD utan samtidigt drogberoende/missbruk.

Det finns ett gott vetenskapligt std frn randomiseradestudier fr att statistiskt signifikanta effekterkan uppns vid korttidsbehandling med atomoxetinav vuxna med ADHD utan samtidigt drogberoende/missbruk. Den kliniska relevansen av dessa effekter rmindre vl belysta.*Fr korttidsbehandling med andra substanser saknasotvetydigt std frn kontrollerade studier.Fr korttidsbehandling vid samtidigt drogberoende/missbruk saknas otvetydigt std frn kontrolleradestudier.*Kontrollerade data saknas fr underhllsbehandling.Ngra vl underbyggda slutsatser om en bibehlleneffekt kan ej dras frn de okontrollerade lngtidsuppfljningarna.I tv olika studier var endast entredjedel av patienterna kvar p behandling efter ettoch ett halvt till tv r.

*