Efecto de los anticoagulantes orales dirigidos en el estudio de ...
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Verónica Pons Escoll
Unidad de Hemostasia y Trombosis
Hospital Vall d´Hebrón (Barcelona)
ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN DIRECTA Y LABORATORIO DE
HEMOSTASIA ESPECIAL
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
INTRODUCCIÓN
HNF AVK
HBPM
Hematology Department
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
ANTICOAGULANTES
DE ACCIÓN DIRECTA
Hirudinas
Argatroban
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Hematology Department
DOACS Y COAGULACIÓN DE RUTINA
Favaloro et al. Semin Thromb Hemost 2015
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
LABORATORIO HEMOSTASIA ESPECIAL
Hematology Department
Dosificación de factores Vía intrínseca y extrínseca
Von Willebrand antígeno y actividad
Factor XIII
Fibrinógeno derivado y funcional
Estudios de agregación plaquetaria
Inhibidor de FVIII
Estudio de trombofilia Dímero-D
DOACS, debemos tener en cuenta: Tipo de técnica (basadas en TP, TTPA) Reactivo utilizado y coagulómetro Sustratos utilizados: Trombina o factor Xa
Van Blerk M et al. Thromb Haemost 2015
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
DOACS Y DOSIFICACIÓN DE FACTORES
Hematology Department
Assay Direct Trombin Inhibitor Direct anti-Xa Inhibitor
APTT-based factor
assays one stage
False decrease in FVIII,
FIX, XI, FXII
False decrease in FVIII,
FIX, XI, XII**
PT-based factor assays
one stage
False decrease FII, FV,
FVII y FX*
False decrease FII, FV,
FVII y FX**
Chromogenic FVIII
activity No effect False decrease
F XIII False decrease No effect
APTT mixing study Incomplete correction Incomplete correction
PT mixing study Incomplete correction Incomplete correction
Adcok DM et al. Thrombosis Research 2015
Mani H et al. Thromb Hamost 2013
Halbmayer et al. Clin Chem Lab Med 2012
*Niveles terapéuticos ** Depende del reactivo. Poco efecto con Apixaban Desaparece al diluir la muestra
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
LABORATORIO HEMOSTASIA ESPECIAL
Hematology Department
Assay Direct Trombin Inhibitor Direct anti-Xa Inhibitor
Clauss fibrinogen No effect or decrease No effect
ELISA-based assays
antiphospholipid,HPF4-ab
D Dimer
No effect No effect
Chromogenic or latex
immunoassays:
Plasminogen activity
VW Ag, VW activity
No effect No effect
Light-transmission
aggregometry Decrease if trombin agonist No effect
PFA-100
Multiplate No effect No effect
Adcok DM et al. Thrombosis Research 2015
Eller T et al. Clin Chem Lab Med. 2014
Van Blerk et al. Thrombosis and Haemostasis 2015
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
DOSIFICACIÓN DE FACTORES
Hematology Department
AdcocK D et al. Am J Clin Pathol 2013
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
INHIBIDORES
Hematology Department
AdcocK D et al. Am J Clin Pathol 2013
Tsutsumi Y et al. Int l. Lab. Hem. 2015
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
TROMBOFILIA
Hematology Department
1. Alteraciones en los mecanismos hemostáticos que
predisponen a la trombosis
2. Heredada o adquirida
3. Historia familiar de trombosis
4. Portadores asintomáticos
5. Estudios familiares
6. Alteraciones hereditarias que interaccionan con factores
ambientales
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TROMBOFILIA EN EL LABORATORIO
Hematology Department
Factor V Leiden
Mutación protrombina G20210A
Antitrombina
Proteína C
Proteína S
Resistencia a proteína C activada
Ac anti-Cardiolipina y antibeta2-glicoproteina Anticoagulante lúpico
FVIII Ballart R V et al. Am J Clin Pathol 2012
Y los DOACs?
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PROTEINA C Y S
FVIII
FV
PC/PS Trombina
Amplio espectro mutacional y fenotípico
Estado protrombótico
Foy P et al Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2009 Hematology Department
A tener en cuenta: Fármacos Antivitamina K CID Hepatopatía Fase aguda de trombosis Embarazo/anticonceptivos (PS) Varicela (PS)
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PROTEINA C
Hematology Department
Heparin
tolerance
Factor VIII
elevation
Lupus
Anticoa.
DTI
(hirudin...) FV Leiden
Type II
deficiency
APTT
clot-based
Up to 1-2
U/ml
False
decrease
False
increase
False
increase
False
decrease Yes
RVV
clot-based
Up to 1-2
U/ml
No effect
Possibly no
effect
False
increase
False
decrease for
homozig.
Yes
Chromogen
ic
Up to 1-2
U/ml
No effect
No effect
No effect
No effect
Yes (vast
majority)
Antigen No effect No effect
No effect
No effect
No effect
No
Johnson NV et al. Am J Hematol. 2012
Pruebas de laboratorio:
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
PROTEINA C
Hematology Department
DTI FXa inhibitor
Clot-based False increase False increase
Chromogenic No effect
No effect
Antigen No effect
No effect
Johnson NV et al. Am J Hematol. 2012
Hillarp A et al. JTH 2014
Coagulation based assays Chromogenic
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
PROTEINA C
Hematology Department
DTI FXa inhibitor
Clot-based False increase False increase
Chromogenic No effect
No effect
Antigen No effect
No effect
Johnson NV et al. Am J Hematol. 2012
Adcok DM et al. Am J Clin Pathol 2013
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
PROTEINA S
Hematology Department
Assays
Lupus
anticoag.
Factor
VIII
elevation
Acute
phase
reaction
Heparin
tolerance
DTI
(hirudin)
Factor V
Leiden
Type II
deficiency
APTT
clot-based
False
increase
False
decrease
Decrease
Up to 2
U/ml
False
increase
False
decrease
(some)
Yes
PT clot-
based
False
increase
No effect
Decrease
Up to 2
U/ml
False
increase
False
decrease
Yes
Xa or
RVV-based
False
increase
No effect
Decrease
Up to 1-1.2
U/ml
False
increase
False
decrease
Yes
Free Ag No effect No effect
Decrease
No effect
No effect No effect
No
Total Ag
No effect
No effect
No effect or
increase
No effect
No effect
No effect
No
Johnson NV et al. Am J Hematol. 2012
Pruebas de laboratorio
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
PROTEINA S
Hematology Department
DTI FXa inhibitor
Clot-based False increase False increase
Chromogenic No effect
No effect
Antigen No effect
No effect
Johnson NV et al. Am J Hematol. 2012
Hillarp A et al. JTH 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
ANTITROMBINA
FX
FXI
FIX
FII
AT/Heparina
Estado protrombótico
Foy P et al Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2009
FII
Ensayos cromogénicos: Anti-Xa o anti-II A tener en cuenta: Fase aguda de trombosis Heparina Síndrome nefrótico L-asparaginasa...
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ANTITROMBINA
Hematology Department
Chomogenic assay Direct Trombin
Inhibitor
Direct anti-Xa
Inhibitor
Factor-Xa based No effect False increase
Factor-II based False increase No effect
Hillarp A et al. JTH 2014
Adcok DM et al. Thrombosis Research 2015
Adcok DM et al. Am J Clin Pathol 2013
Trombin-based assay
AntiXa-based assay
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RESISTENCIA A PROTEINA C ACTIVADA
FVIII
FV
PC/PS
Trombina
FV Leiden
Mutación: cambio de arginina a
glutamina en posición 506
Estado protrombótico
Foy P et al Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2009,
Marchori A et al. Haematologica 2007
A tener en cuenta: Fase aguda: aumento FVIII Embarazo, anticonceptivos (↓PS) Anticoagulante lúpico
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RESISTENCIA PROTEINA C ACTIVADA
Hematology Department
Assay Factor levels Lupus anticoagu. FXa inhibitor DTI
Chromogenix Coatest APC Resistance
APTT baseline/APTT after exogenous APC + + + (+)
Chromogenix Coatest APC Resistance
V
Factor V deficient plasma dilution
Heparin neutralizer (1 U/ml)
-
+
+
+
Siemens ProC Ac R
Russell viper venom (RVV)-
FX a Heparin neutralizer
and phospholipid for LA
+
(low factors II or V <10%, factor X <20%
interfere)
(-)
(+)
(+)
Aniara Hemoclot Quanti V-L
factor Xa-based clotting time
- (low FV interfere)
+ + (+)
Pentapharm Pefakit APC-R
Factor V Leiden
Factor V deficient plasma dilution
Noscarin as protrombin activator
-
-
(-)
+
Kadauke S et al. American Journal of Hematology 2014
+: interferencia
(+): posible interferencia
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RESISTENCIA A LA PROTEINA C
Hematology Department
Adcok DM et al. Am J Clin Pathol 2013
APCR aparente normal en pacientes con FV Leiden
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FACTOR V LEIDEN y MUTACIÓN
PROTROMBINA
FVIII
FV
PC/PS Trombina
FV Leiden
Mutación: cambio de arginina a
glutamina en posición 506
Estado protrombótico
Foy P et al Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2009,
Marchori A et al. Haematologica 2007
Cascada de coagulación
protrombina
Mutación: guanina por adenina
en nucleótido 20210
ESTUDIO GENÉTICO: NO INTERFERENCIA
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDO
Hematology Department
Ac anti-b2GPI (dominio II)
Factores coagulación
Tiempos de coagulación alargados
Criterios diagnósticos:
-Clínicos
-Laboratorio: Ac anti–β2-glicoproteina I, Ac anticardiolipina IgG
e IgM, y anticoagulante lúpico (confirmación a las 12 semanas)
Foy P et al Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2009
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ANTICOAGULANTE LÚPICO
Hematology Department
Hillarp A et al. JTH 2014
Mani H et al. Thromb Hamost 2013
Martinuzzo et al. Int. Jnl. Lab. Hem. 2014
Se recomienda no realizar determinación si:
Está recibiendo HNF, anti-vitamina K o HBPM en las 12 últimas horas.
INTERFIEREN LOS DOACS?
Falsos positivos (sobre todo DRVV-T)
Alta incidencia de AL positivo en el estudio ENSTEIN (Rivaroxaban)
SCT, Taipan o Tiempo de Ecarina como posibles alternativas
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ANTICOAGULANTE LÚPICO
Hematology Department
Hillarp A et al. JTH 2014
Mani H et al. Thromb Hamost 2013
Douxfils et al Thromb Haemost 2013
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CONCLUSIONES
Hematology Department
Favaloro E et al Semin Thromb Hemost 2015
Assay Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
PT factors / /
APTT factors / /
Protein C -/ -/ -/
Protein S -/ -/ -/
Antithrombin (Anti-Iia) (Anti-Xa) (Anti-Xa)
APCR -/ -/ -/
LA / / -/
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A TENER EN CUENTA
Hematology Department
Realizar determinaciones a las 48 horas (tener en cuenta la función
renal en caso de acumulación)
Detección de DOACs en la muestra: TT para dabigatran, anti-Xa
(rivaroxaban o apixaban)
Utilidad del dRVVT (reactivo confirmatorio para anticoagulante
lúpico) como screaning general
**Idarucizumab para neutralizar dabigatran en las muestras de laboratorio
Adcok DM et al. Thrombosis Research 2015
Tripodi et al. Clin Chem Lab Med 2012
Jacquemin M et al. J Thromb Haemost. 2015
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
A TENER EN CUENTA
Hematology Department
COMUNICACIÓN ENTRE SERVICIOS CLÍNICOS Y LABORATORIO PARA UNA CORRECTA INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS
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Hematology Department
GRÀCIES
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