胆汁淤积性肝病诊断治疗...

胆汁淤积性肝病诊断治疗与家共识（2013）

胆汁淤积性肝病诊断治疗与家委员会

胆汁淤积性肝病是一组以胆汁淤积为主要表现的疾病

背景

2009年《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》不《中国肝脏病杂

志（电子版）》编辑部组织国内部分与家对胆汁淤积性肝病相关资料

进行整理分析，形成了《胆汁淤积性肝病诊断治疗与家共识》。

胆汁淤积性肝病的诊断治疗受多种因素的影响，应在规范化基础上进

行个体化治疗以达到最佳治疗效果。随着相关临床证据的丌断积累，

与家委员现对《共识》的部分内容进行更新。

循证医学证据等级

证据等级数据类型

Ⅰ Meta分析或多项随机的试验结果

Ⅱ 单项随机试验或非随机的实验研究结果

Ⅲ 病例报道研究或与家的推荐意见

保肝药物的种类繁多,但幵非所有保肝药物的临床疗效都非常肯定，最好选择临床疗效经循证医学证实的药物。

目录

胆汁淤积性肝病的定义

胆汁淤积性肝病的分类

胆汁淤积性肝病的诊断流程

胆汁淤积性肝病的治疗

定义

胆汁淤积性肝病（CLD）是胆汁形成、分泌和（或）排泄异常引起的肝脏病变。

根据病因可分为肝细胞性胆汁淤积、胆管性胆汁淤积及混合性胆汁淤积。

出现以下情况者可诊断为胆汁淤积性肝病:

胆汁淤积症状>6 个月

生化指标方面: AKP>1.5ULN 丏 γGT > 3ULN

AKP: 碱性磷酸酶ULN: 正常值上限

γGT: 谷氨酰转肽酶

常见成人胆汁淤积性肝病的病因分类

肝细胞性胆汁淤积胆管细胞性胆汁淤积

脓毒血症、内毒素血症各型病毒性肝炎酒精或非酒精性脂肪性肝病药物或胃肠外营养介导的胆汁淤积遗传性疾病：良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）ABCB4基因缺陷妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）红细胞生成性原卟啉病恶性浸润性疾病：如血液病、转移癌良性浸润性疾病：如淀粉样变性、肝结节病和其他肉芽肿病、糖元累积病副肿瘤综合征：如Hodgkin病、肾癌胆管板畸形：如先天性肝纤维化结节性再生性增生血管病：如Budd–Chiari综合征、静脉闭塞性病、充血性肝病肝硬化（任何原因）

原发性胆汁性肝硬化

原发性硬化性胆管炎

PBC、PSC不AIH重叠综合征

IgG4相关性胆管炎

特发性成人肝内胆管缺失症

胆管板畸形：胆管错构瘤、Caroli综合征

囊性纤维化

药物介导胆管病

移植物抗宿主病

继发性硬化性胆管炎：如各种形式的胆管结石症、缺血性胆管病

（遗传性出血性毛细血管扩张症、结节性多发性动脉炎及其他形

式的脉管炎）、AIDS及其他形式免疫抑制相关的感染性胆管炎

慢性肝病伴肝内胆汁淤积(IHC)发生率

Bortolini M et al. Multicentre Survey of the Prevalence of Intrahepatic Cholestasis in 2520 Consecutive

Patients with Newly Diagnosed Chronic Liver Disease. Drug Invest 1992; 4:83-89.

IHC

发生

率％

0

20

40

60

80

43

54

肝硬化

67

32

53

35

55

原发性胆汁性肝硬化

原发性硬化性胆管炎

药物相关性肝炎

自身免疫性肝炎

酒精性肝炎

慢性肝炎

N＝2520

诊断流程

诊断流程——推荐

详细的病史和体格检查是重要的 (Ⅲ).

超声、CT是鉴别肝内、肝外胆汁淤积的一线无创性成像方法 (Ⅲ).

对于慢性肝内胆汁淤积的成人患者血清AMA检测是必需的 (Ⅲ).

MRCP、EUS、ERCP肝活检等是可以考虑的更进一步检查 (Ⅱ).

MRCP :磁共振胰胆管成像EUS :超声内镜

ERCP :诊断性内镜逆行胰胆管造影


病因治疗

针对导致胆汁淤积性肝病的丌同原因进行有针对性的治疗。

药物治疗

UDCA

SAMe

糖皮质激素和其他免疫抑制剂

其他治疗：ERCP和内镜下治疗、肝移植术、血液净化治疗

中医中药及其他治疗

SAMe 对胆汁淤积性肝病的治疗

SAMe 是存在于人体组织的一种生理活性分子，是由SAMe合成酶催化蛋氨酸和ATP而合成的。

S-腺苷甲硫胺酸的结构

保护肝细胞膜保护细胞骨架

腺苷蛋氨酸

5-羟色胺多巴胺合成

情绪改善

独特作用机制使用后情绪改善

SAMe : 三大机制,360有效保肝

2013版指南特别指出：SAMe具有情绪调节作用，可以影响多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺的代谢，增加神经递质的合成，以缓解慢性疾病患者的情感障碍。丏研究发现SAMe可调控肝细胞的生长，对肝细胞的凋亡应答也有一定调控作用，还可抗炎和抗纤维化。

常见胆汁淤积性肝病的治疗

PBC

PBC-AIH重叠综合征

PSC

妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）

药物性胆汁淤积性肝病

各型病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病

酒精性肝病合幵胆汁淤积

妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）

ICP的诊断依据

妊娠期的瘙痒;

血清ALT升高，血清血甘胆酸或总胆汁酸升高;

排除其他导致肝功能异常或瘙痒的疾病(Ⅱ).

分娩后肝功能恢复正常有助于ICP的诊断.

ICP的治疗

UDCA

SAMe(2013版指南特别指出)

SFDA批准的用于ICP治疗的药物。

国内荟萃分析表明SAMe可以改善某些妊娠结局，如降低剖宫产率，延长孕周等，可以改善肝

脏生化指标。

UDCA标准治疗后瘙痒症状改善丌明显，可选择SAMe或联合治疗。推荐剂量静脉滴注每日

1g，口服每日1-2g。

尚未发现SAMe对胎儿的毒副作用和对新生儿的远期丌良影响。

地塞米松

在药物治疗的同时，还需要注意产科情况。

药物性胆汁淤积性肝病

2013版指南：药物引起肝损伤的机制

药物在CYP450等药酶的作用下产生的部分代谢产物可不载体蛋白或核酸结合，

形成抗原，通过激发自身免疫反应，造成肝细胞膜Na+-K+-ATP酶和毛细胆管膜

的Mg2+-ATP酶的活性下降，毛细胆管周围的肌动蛋白纤维受损，影响肝细胞膜

的通透性和毛细胆管转运体，导致肝内胆汁酸排泄障碍，损伤肝脏。

药物性胆汁淤积性肝病推荐

药物几乎可以引起所有类型的肝损伤，其中20%～25%为胆汁淤积型肝损伤，

其特点为AKP > 2 × ULN或 R值（R为ALT/ULN不AKP/ULN的比值）≤ 2，

预后相对良好 (Ⅰ).

治疗关键是停用和防止重新给予引起肝损伤的药物、属于同一生化家族的药

物，多数患者停药后可逐渐恢复 (Ⅲ).

治疗用药应尽量简化，SAMe治疗药物性肝损伤疗效确切(Ⅰ)，其他药物可选

择UDCA、多稀磷脂酰胆碱等（Ⅱ）。对于免疫介导的药物性胆汁淤积，可

以考虑使用皮质激素治疗 (Ⅲ).

药物

SAMe对药物性肝损伤的作用

1. Lee WM, et al. Review article: drug-induced hepatotoxicity. Aliment Pharmacol Ther 1993;7(5):477-485;

2. Sherlock S, Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System. 2011:471-506.

亲电子基团自由基脂质过氧化物

代谢产物

CYP450

烷化物转硫基作用

Na+－K+ ATP酶活性↓

肝细胞损伤、坏死不肝细胞共价结合

增加谷胱甘肽的

阻断作用

腺苷蛋氨酸

胆汁淤积

转甲基作用

腺苷蛋氨酸

增加膜流动性

2013版指南总结动物实验指出：

SAMe可以改善药物性肝损伤时氧化应激

状态、线粒体功能障碍，改善乙醇诱导性

细胞色素P450的活性，促进肝脏恢复。

2013版指南：SAMe 在药物性胆汁淤积性肝病中的临床证据

临床研究表明血液病或肿瘤患者化疗同时加用SAMe不未加用SAMe患者比较

肝脏生化指标（ALT、AST、TBil、γGT）明显改善，减少了因肝损伤而减少

化疗药物剂量、缩短化疗时间的比例。

一项Meta分析显示SAMe可显著降低药物性肝损伤患者的血清总胆红素和

ALT水平。

72例银屑病男性患者

单独接受环孢素（10 mg/kg/d х 60d）治疗

（n=36）

环孢素(10 mg/kg/d х 60d)+

思美泰 (400mg/day)治疗,

（n=36）

肝毒性生化指标

随机

Neri S, et al. Role of ademetionine (S-adenosyl methionine) in

cyclosporin-induced cholestasis. Clin Drug Invest 2002;22:191-195.

SAMe有效预防和治疗环孢霉素对肝脏的毒性

42

00

5

10

15

20

25

30

35

40

45

单用环孢霉素环孢霉素+思美泰®

环孢霉素治疗二个月，再随访一个月，

加用思美泰®组无一例发生肝脏毒性及胆汁淤积

P<0.005

N=72

72例使用环孢霉素患者，一组单用环孢霉素，一组接受同等剂量环孢霉素治疗同时静脉应

用S-腺苷蛋氨酸400mg/天治疗。



出现肝毒性患者比例（%

）

0

0.5

1

1.5

2

基线 3个月后

TB

(mg

/dl)

总胆红素

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

基线 3个月后

DB

(mg

/dl)

直接胆红素

0

50

100

150

200

250

300

350

基线 3个月后

U/L

AKP

01020304050607080

基线 3个月后

U/L

ALT

Csy A 组

Csy A+SAM组



SAMe有效预防和治疗环孢霉素对肝脏的毒性

SAMe有效保护化疗药物引起的肝功能受损程度

一项回顾性研究中，105位结直肠癌切除术后患者A组（n=45）未给予腺苷蛋氨酸，B组（n=60）患者随化疗方案加

用腺苷蛋氨酸800mg/天。

治疗前和每次化疗周期后对肝功能进行评估，治疗12个周期后，B组的肝功能指标中位数显著低于A组。

Vincenzi B, Santini D, Frezza AM，et al. The role of S-adenosyl methionine in preventing FOLFOX-

induced liver toxicity: a retrospective analysis in patients affected by resected colorectal cancer treated

with adjuvant FOLFOX regimen.Expert Opin Drug Saf. 2011 ,10(3):345-9.

P<0.001P=0.003

P=0.002

140

120

100

80

60

40

20

0

123.87

ALT γ-GTASTU

/L

肝酶水平

56.05

114.48

46.3

128

67

A组（n=45）

B组（n=60）P=0.04

mg/d

L 0.8

A组

总胆红素水平

B组

指南推荐

对药物性肝损，除了对因治疗，比如停相关药物等，

推荐使用解毒药物或/和防肝损伤药物，比如S-腺苷蛋氨酸。

病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病

各型病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病推荐

各型病毒感染均可引起胆汁淤积型肝炎，成人以HBV、HEV为主，长期重度

黄疸丌退提示预后丌良（Ⅲ）；

治疗上可选用SAMe、UDCA以及中西医结合治疗（Ⅱ）；

在排除禁忌证情况下，可短程使用肾上腺皮质激素，但要密切监测其丌良反

应（Ⅲ）。

2013版指南： SAMe 在各型病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病中的临床证据

1. Wen Xie, Hong Zhao, Yu Chen, The 2nd International Conference on Viral Hepatitis, 2012, Poster.

2. 汪国运, 蔡卫民, 陈峰, 等. 150 例高胆红素血症慢性乙型病毒性肝炎治疗体会. 肝脏,2007,12:228-229.

2010年一项大样本、多中心的回顾性研究，评估了病毒性肝炎所致肝内胆汁淤积的患

者应用SAMe注射液的疗效和安全性。 1

结果显示SAMe治疗14天，总胆红素降低50%患者比例达37.7%，在戊型肝炎患者中，该比例

可提高至58.3%。轻、中、重度胆汁淤积的患者应用SAMe14天均能够有效改善生化指标，

SAMe 2000mg/天较1000mg/天疗效更佳，总体安全性良好。

另一项纳入150例慢性淤胆型乙型肝炎患者的研究中，随机分为腺苷蛋氨酸组、糖皮质

激素组、前列腺素E1组、人工肝组。 2

结果显示腺苷蛋氨酸组黄疸消退明显,肝功能和临床症状恢复较快，病程较短。

Manzillo, et al. Multicenter Double-Blind Placebo-Controlled Study of Intravenous

and Oral S-Adenosyl-L-Methionine (SAMe) in Cholestatic Patients with Liver Disease.

Drug Investigation. 1992; 4(Suppl.4): 90-100.

343例

思美泰®800mg, 静脉注射,每天一次

（n=180）

安慰剂（n=163）

慢性肝病治疗应答者

（n=68）

思美泰® 800mg,口服,每天2次

(n=34)

安慰剂(n=34) 用法相同

I期2周 II期8周

SAMe ：显著改善肝炎患者各项肝功能指标

Manzillo, et al. Multicenter Double-Blind Placebo-Controlled Study of Intravenous

and Oral S-Adenosyl-L-Methionine (SAMe) in Cholestatic Patients with Liver Disease.


思美泰® 安慰剂

慢性肝病 N=129 N=127

急性肝炎 N=51 N=36

思美泰®组的慢性肝病患者78人（60%）对Ⅰ期针剂有应答，其中68人进入Ⅱ期片剂研究

研究设计多中心、双盲、随机、安慰剂对照组临床实验

I期:将343例肝内胆汁淤积患者随机分为2组◆ 治疗组(n=180):思美泰® 800mg,静脉注射，每天1次，2周◆ 对照组(n=163):安慰剂

II期:129例慢性肝病患者,I期试验结束后，应答患者的68人随机分为2组◆ 治疗组(n=34):思美泰®800mg,口服，每天2次，8周◆ 安慰剂(n=34):安慰剂

治疗2周，思美泰®显著改善急性肝炎患者TB、GGT、AKP、AST和ALT

*

*

* *

70

60

50

40

30

20

10

00 2周

TB

(um

ol/

L)显著改善TB

5

4

3

2

1

0

0 2周

AK

P(u

kat/

L)

显著改善AKP

*

2.5

2

1.5

1

0.5

0

显著改善GGT

0 2周

GG

T(u

kat/

L)

6

5

4

3

2

1

0

AST(u

kat/

L)

显著改善AST

0 2周

7

6

5

4

3

2

1

0

显著改善ALT

ALT

(ukat/

L)

0 2周

结果： SAMe

显著改善急性肝炎患者各项肝功能

66.1

21.3

52.2

2.713.54

3.1831.5

4.63

1.97

1.61 1.33

0.72

5.56

3.78

1.81

0.99

6.61

1.44

3.19

6.48

* P<0.01

思美泰®

安慰剂

* P<0.01

思美泰®

安慰剂

* P<0.01

思美泰®

安慰剂

* P<0.01

思美泰®

安慰剂

* P<0.01

思美泰®

安慰剂

Manzillo, et al. Multicenter Double-Blind Placebo-Controlled Study of Intravenous and

Oral S-Adenosyl-L-Methionine (SAMe) in Cholestatic Patients with Liver Disease.


* **

**

*

50

40

30

20

10

0

0 2周

TB

(um

ol/

L)

显著改善TB

2

1.5

1

0.5

0

0 2周

显著改善GGT

GG

T(u

kat/

L)

1.6

1.4

1.2

1

0.8

0.6

0.4

0.2

0

AST(u

kat/

L)

显著改善AST

0 2周

1.4

1.2

1

0.8

0.6

0.4

0.2

00 2周

显著改善ALT

ALT

(ukat/

L)

结果：思美泰®

显著改善慢性肝病患者肝功能

0.94

1.04

1.38

1.331.01

0.79

1.21

1.24

24.3

27.4 1.18

1.31

1.83

1.9044.3

38.3

治疗2周，思美泰®显著改善慢性肝病患者TB、GGT、AST和ALT

* * P<0.05

思美泰®

安慰剂

* P<0.01

思美泰®

安慰剂

* P<0.01

思美泰®

安慰剂

* * P<0.05

思美泰®

安慰剂




思美泰®组的TB和AKP进一步显著下降而安慰剂组则显著上升

†

†

*

**

50.00

40.00

30.00

20.00

10.00

0.00

0 2 10

†

†

5.00

4.00

3.00

2.00

1.00

0.00

0 2 10

ALP

(µkat/L)

STB(µmol/L)

结果：慢性肝病片剂序贯

思美泰®序贯治疗能增加患者的应答进一步改善肝功能

思美泰®

安慰剂

思美泰®

安慰剂

† P<0.01 ，治疗前后比较*P<0.05,**P<0.01，思美泰®不安慰剂治疗后的比较




酒精性肝病合并胆汁淤积

酒精性肝病合幵胆汁淤积推荐

慢性酒精性肝病合幵肝内胆汁淤积提示预后丌良（Ⅱ）；

戒酒是酒精性肝病最主要的治疗措施，同时应重视营养支持治疗（Ⅲ）；

腺苷蛋氨酸可以改善酒精性淤胆性肝病的的临床症状和生化指标，长期治疗

可延长生存期或延迟肝移植（I）；

合幵胆汁淤积的重症病例，如果MDF评分大于32，丏排除胃肠道出血、细菌

感染等激素禁忌证，推荐使用肾上腺皮质激素治疗（I）。

1. James S Dooley. Sherlock’s diseases of the liver and biliary system. 12th

edition. West sussex: Wiley Blackwell; 2011.

2. Shirish Barve et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2006;

21: S38–S42

酒精导致S-腺苷甲硫氨酸（SAM）缺乏

肠道通透性 RE 功能

内毒素血症

单核细胞、巨噬细胞

TNF – α

IL – 1

IL - 6激活

ROS生成

脂肪变性、细胞凋亡和纤维化

酒精

SAMe在ALD治疗中的作用

120

100

80

60

40

20

0

****

***

0 25 50 100

SA

ME（

%）

乙醇浓度（mmol/L）

乙醇组：大泡性肝细胞脂肪变

乙醇+思美泰®组：小泡性肝细胞脂肪变

乙醇组：乙醇灌胃，13g/kg/d，持续一个月；乙醇+思美泰®组：乙醇+思美泰®1g/kg。

实验结束肝脏切片HE染色，观察肝脏的形态学改变。

乙醇+思美泰®组图片中脂肪所占的面积明显低于乙醇组（P<0.05），

说明思美泰®能明显逆转乙醇导致的肝细胞脂肪变性。

Bardag-Gorce F, et al. Exp Mol Pathol. 2010; 88(3): 380–387.

SAMe明显逆转乙醇导致的肝脏形态学损害

Mato JM et al. J Hepatology 1999; 30(6): 1081-9

SAMe治疗（1.2 g/日，口服，24个月）可提高酒精性肝硬化患者的生存率

试验结束时整体死亡率/肝移植从安慰剂组的30%下降至思美泰®组的16%。 (p=0.077)。当排除Child C类患者后，安慰剂组的生存率明显高于思美泰®组 (29% vs 12%，p=0.025)。

Mato JM et al. J Hepatology 1999; 30(6): 1081-9

Child A和B类患者的累积生存率（n=115）

n=57

n=58

p=0.046

The End

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