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超高感度無線無電極MEMS

水晶振動子センサーの開発

大阪大学 大学院基礎工学研究科

准教授 荻 博次

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１．背景

■診断・血液、尿、呼気中のバイオマーカー検出（蛋白質、RNA、VOCガスなど）

■次世代高機能センサー要素

高感度 低価格簡便性

■要求されるセンサー性能

・小型（携帯可能）・剥き出しのチップ→温度等に影響を受けない

■創薬・標的に対して高い親和性を示す物質の探索

■環境モニタリング・アルコール、有毒ガス、水素ガス、湿度．．．

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■現存のセンサー要素の問題点

高感度 低価格簡便性

高感度化と簡便性・低価格を両立させることが困難

温度安定性を確保（高感度化）

↓大型の恒温装置・制御装置

↓

高価格化

１．背景

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２．新要素技術の原理

■QCM（Quartz Crystal Microbalance）の原理

水晶

レセプター

共振周波数

, f

time

quartz

標的

検体

検体

水晶

振動系の質量が増加

Df = -rsv

2rq

×1

d 2

感度（変化量）は厚さの２乗に反比例

d

高感度化

|Df |を増加

水晶の薄型化

従来型→重い貴金属電極と機械的に接続された配

線が動的質量を増し、振動を妨げ、高感度化が実現されない

水晶

重い電極（Au）～300 nm 配線

配線 重い電極（Au）～300 nm

諸悪の根源である電極と配線を一切用いない革新的センサーの考案

無線無電極QCMセンサー

ATカット水晶体積が変化しないせん断共振振動により液中でも発振する

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←溶液←溶液

励起アンテナ検出アンテナ

EM wavesEM waves

●論文H. Ogi, et al., Anal. Chem. 78, 6903 (2006).

H. Ogi, et al., Biosens. Bioelectron. 22, 3238 (2007).

H. Ogi, et al., Anal. Chem. 80, 5494 (2008).

H. Ogi, et al., Anal. Chem. 81, 4015 (2009).

H. Ogi, et al., Biosens. Bioelectron. 24, 3148 (2009).

H. Ogi, et al., Anal. Chem. 81, 8068 (2009).

H. Ogi, et al., Anal. Chem. 82, 3957 (2010).

H. Ogi, et al., Anal. Chem. 83, 4982 (2011).

H. Ogi, et al., Biosens. Bioelectron. 26, 4819 (2011).

H. Ogi, et al., Biosens. Bioelectron. 40, 200 (2013).

●特許「検出素子」、特許第04981998号（日本）、登録番号08438912（米国）、登録番号535859（スウェーデン）

薄型化

高感度化高感度化と簡便化・低価格化が同じ技術課題によって達成される唯一のセンサー要素

温度補正不要

温度の影響は厚さに依らない

簡便化・低価格化

高感度 低価格簡便性

無電極薄型水晶

２．新要素技術の原理

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２．新要素技術の原理

上部ガラス基板

水晶振動子

下部ガラス基板

■MEMSプロセスによる薄型水晶振動子センサチップの作成

■基本周波数500 MHz（世界最高）のQCMの開発に成功→高いQ値（13,000）

マイクロピラー

半円柱支持端

水晶

半円柱支持端

マイクロピラー水晶

マイクロピラー

溶液撹拌用マイクロピラー

振動子はマイクロピラーにより支持（振動子を固着しない） → Q値向上

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３．測定例： IgGとProtein Aの結合

Ogi et al., Anal. Chem. 81, 8068 (2009)

0 10 20 30 40 50101

102

103

104

105

Time (min)

Fre

qu

ency

Ch

ang

e，|D

f |

(Hz)

5 nM

50 nM

50 nM

50 nM

5 MHz QCM 55 MHz QCM 170 MHz QCM

0.5 nM

5 pM

5 nM

5 pM 1000倍以上の感度向上

quartz

Protein A

quartz

IgG

BSA

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３．測定例： 取り換え不要のセンサーチップ

Ogi et al., Biosens. Bioelectron. 24, 3148 (2009)

多くの蛋白質が裸の水晶表面に高い親和性をもって吸着

quartz

streptavidin

hIgG

0 5000 10000

-5

-4

-3

-2

-1

0

Time (s)

Df

(kH

z)

100 g/ml SA

PBS

10 g/ml biotin-Anti-hIgG

PBS

6.7 nM hIgG

PBS

biotin-conjugated

anti-hIgG antibody

quartz

quartz

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４．競合技術に対する優位性

■現存のQCMセンサーでは、電極や配線が「最も振動加速度の大きな」水晶表面に結合しており、これらの慣性抵抗が動的な質量を増加させ、検出感度限界を有する。一方、新型のQCMセンサーはこういった影響は一切発生しないため、原理的な感度限界が生じない。

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４．競合技術に対する優位性

■現存のQCMセンサーの場合、電極付きの圧電振動子を溶液中に全て浸して使用することはできない。結果、片側の駆動となり、検査容器の壁の一部を水晶板が担い、機械的強度が要求され薄型化には限界が存在する。一方、新技術は、振動子の両面全面をセンサー感知領域として使用することができ、また、いくら薄くしても液圧により破損することはない。

←溶液←溶液ATカット水晶板

配線

電極

従来のQCM技術

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４．競合技術に対する優位性

■無標識バイオセンサーの競合技術として表面プラズモン共鳴法があるが、チップが強く負に帯電しており、負チャージの強い核酸が接近できないため、 RNA等

の核酸を標的としたアッセイが困難である。一方、新技術の無電極振動子センサーの場合、この困難さは一切生じず、核酸を標的としたアッセイを容易にする。

- - - - - - -

--

--

--

-

--

基板

アプタマー

チャージの反発により近づけない

アプタマーが特異的に認識する蛋白質

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５．想定される用途・波及効果

■血液・尿・呼気による個人レベルでの疾患診断→ 疾患の早期発見 → 膨大な医療費の削減

■爆発物・危険ガスの検査→ 安全・安心な社会を築く要素技術

■温度管理不要、プラチナバンド帯での駆動→ 革新的な進化を続ける通信計測器技術の転用→ スマートフォン等への接続・融合

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６．実用化に向けた課題

■チップ作成の際のMEMSプロセスの歩留まりの向上

■低温パッケージ技術の導入によりバラエティにとんだチップラインアップ

■計測装置・解析ソフトウェアをも含めたセンシングシステムの構築

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７．企業への期待

■より効率の良いMEMSプロセス

■低温パッケージ技術

■計測装置全体の軽量化・小型化

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８．本技術に関する知的財産権

発明の名称：検出素子

出願番号：特願2012-508033

出願人：JST

発明者：荻博次、加藤史仁、平尾雅彦

（米国（08438912）とスウェーデン（535859）においても特許化）

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お問い合わせ先

大阪大学

大学院基礎工学研究科 荻 博次

ＴＥＬ＆ＦＡＸ ０６－６８５０ － ６１８７

e-mail ogi＠me.es.Osaka-u.ac.jp