臍帯血移植と生着不全

内 田 直 之

Key words : Umbilical cord blood transplantation, Pre-engraftment immune reactions, Hemophagocytic syndrome

はじめに

1988年に世界で初めての臍帯血移植がフランスで実施されてから，25年が経過した。この成功から現在までの間に，臍帯血移植の様々な問題点が克服され，

HLA一致血縁の代替ドナーとして発展してきた。これまで世界中で累計 20,000件以上の臍帯血移植が実施されている1)。国内では当初 11 あった臍帯血バンクが 8つに統合され，全体で 25,000個を超える臍帯血が保存され，同種移植を必要とするほとんど全ての患者に迅速

に提供可能な体制が確立されている。1998年の臍帯血バンクネットワーク設立から 2013年 3月 31日までに 9,555件の臍帯血移植が実施されており，世界で最も多い臍帯血移植実施国となっている。年間実施件数も，2012年は骨髄バンクからの移植件数 1,336件に対して，1,178件と肩を並べる程に増加している。

これだけ多くの臍帯血移植が実施される時代となった

現在でも，血縁ドナーに代わるドナーの中での臍帯血の

優先順位は必ずしも高くない。その最大の理由が高い生

着不全率である。本稿ではこれまでにわかってきた生着

不全の機序と，それに対するアプローチについて概説す

る。

1．生着に影響する因子

生着不全に関わる因子として，数々の報告がある

（Table 1）。最も重大な因子が総有核細胞数（TNC）やCD34+細胞数である。Rubinstein らは体重当たりのTNCが多いほど，好中球回復までの期間が短いことを報告し，これにより現在でも臍帯血ユニットを選択する

際に細胞数が最優先される根拠となっている2)。同様

に，CD34+細胞数が多いことが生着に有利であること

が報告された3, 4)。現在国内では，TNCが 2-107/kg以上の臍帯血を使用することが一般的とされている。しか

しながら，この“閾値”細胞数未満の場合でも生着しな

い訳ではない。Laughlinらの報告によると，1.87-107/

kg未満の臍帯血を使用した場合，好中球の回復までの期間が延長するものの，最終的な生着達成率はそれ以上

の場合とさほど変わらないことが示されている5)。高橋

らは，2-107/kg未満の臍帯血を使用した 7名では，好中球回復までの期間は中央値で 24日（23∼41日）と長くかかったものの，5名で生着達成できたと報告している6)。

次に挙げられる因子として，HLA 一致度がある。Kurtzbergらは HLA (class Iは low/intermediate resolu-tion，DRB1は high resolution typing）が 5∼6/6一致した臍帯血の方が，3∼4/6一致の臍帯血よりも好中球回復率が良いことを報告した（Hazard ratio 1.39，P/.04)7)。Barker らは，1,061 名の臍帯血移植患者を対象に解析し，TNC と HLA 一 致 度（class I は intermediate，DRB1は high resolution typing）はそれぞれ独立して治療関連死亡（TRM）に影響することを報告した8)。その

結果，TRMの低い順に次の 4グループに分けられると報告した。

（1）HLA不一致数：0，TNCは問わず（2）HLA不一致数：1，TNCB2.5-107/kg

HLA不一致数：2，TNCB5-107/kg（3）HLA不一致数：2，TNC 2.5∼4.9-107/kg（4）HLA不一致数：1∼2，TNC?2.5-107/kgグループ（2）で HLA不一致数が 2でも TNCが多ければ不一致数 1と同等の成績が得られることから，不一致数を TNCで代償できる可能性を示している。HLA不一致の方向性の生着への影響については報告によって一定

しない。Kögler らは 122 名の臍帯血移植を解析し，high resolution typingで 1∼2か所の HLA-Aの HVG方

−臨 床 血 液−

420（1966）

国家公務員共済組合連合会虎の門病院血液内科

第 75回日本血液学会学術集会

造血幹細胞移植

EL-51 プログレス

向の不一致があると生着率が有意に低いと報告した9)。

Stevensらは 1,202名の臍帯血移植例を解析し，GVH方向のみの HLA 不一致がある場合は，1 箇所の GVH/HVGの両方向への不一致を有する場合と比べて有意に生着が早く，一方 HVG方向のみの不一致を有する場合は生着率が低い傾向があると報告した10)。一方，松野ら

は，HVG方向の不一致数は生着に影響しないが，GVH方向の不一致数が多いほど生着率が低下すると報告し

た4)。報告によって結果が大きく異なる理由は，それぞ

れの患者コホート毎の移植前治療方法や GVHD予防方法の違いによるものと思われる。この点については後の

項で述べる。

ドナー HLAに特異的な抗体をレシピエントが有する場合，生着不全が多くなることが報告されている。高梨

らは，骨髄破壊的移植前治療を受けた患者群で，レシピ

エントが臍帯血の HLAに対応する抗体（donor-specificanti-HLA-antibodies，DSA）を有した場合の生着率は 32％と，対応しない抗体のみを有する場合の 73％と比べて有意に低率であると報告した11)。フランスのグループか

らも，reduced-intensity conditioning を受けた臍帯血移植患者で DSAを有する群では 44％であるのに対し，有さない群では 81％と有意差を持って DSA 群が不良であった12)。複数臍帯血移植でも同様の報告がボストンの

グループからなされている13)。抗 HLA 抗体の測定は，平成 24 年度診療報酬改定より保険点数がつけられ，HLA不一致間移植を実施する場合，必須の検査となっている。

その他，HLA-C，-DP，-DQなど，臍帯血の HLAタイピング時に通常測定されない抗原に対する抗体が生着に

負に影響する可能性14) や，ドナー・レシピエント間で

日本人における HLA haplotypeの頻度を利用して HLAhaplotype一致・不一致推定すると，haplotype一致群で生着が良好であることなども報告されており15)，これま

で知られていなかった生着不全の機序が徐々に明らかに

なってきている。

移植前治療によるレシピエント免疫細胞の抑制が不十

分であると，生着不全が多い可能性が示されている。

Duke大学のグループによると，fludarabineと骨髄破壊的量の静注 busulfanによる移植前治療の後に複数臍帯血移植を行った 10名中，ドナー造血細胞が確認できたのはわずか 2名のみであったと報告された16)。Komatsuらも同様の報告をしており17)，cyclophosphamide やmelphalanなどの他のアルキル化剤と比べて，busulfanの免疫抑制効果が弱いことが理由として考えられる18)。

同様の移植前治療で実施される末梢血幹細胞や骨髄移植

で生着不全がほとんど問題にならないことと対照的であ

り，臍帯血移植ではレシピエント細胞に打ち勝つために

さらに強力にレシピエントの免疫細胞を抑制する必要が

あると考えられる。ミネソタ大学では，移植前の化学療

法歴が少ないない場合は fludarabine+cyclophospha-mide+TBI 2Gyの移植前治療に ATGを加えている19)。

2．生着前免疫反応と血球貪食症候群

臍帯血中の T細胞のほとんどは naïve形質を有しており20)，免疫学的に未熟であることから同種免疫反応が起

こりにくく，HLA不一致がある graftも使用できると考えられていた21)。しかしながら，移植後 9日目前後を中央値とする非常に早期から，高熱，皮疹，体重増加など

の高サイトカイン血症に起因する症状が発症することが

複数の施設から報告された22∼27)。臍帯血移植後に特有

臨 床 血 液 54：10

421（1967）

Table 1　 Factors associated with engraftment failure: Factors reported to have signifi cant impact on engraftment were listed. Each factor was categorized into Ota’s classifi cation37), which is detailed in the text.

Factors Reference no. Ota’s classifi cation＊

Low total nucleated cells 2, 4, 5, 6 Group 1（？）

Low CD34＋ cell dose 3, 4, 32 Group 1（？）, Group 2

High degree of HLA mismatch: Total no. of mismatches 7, 8

Mismatch（es）in HVG direction 9, 10 Group 1（？）

Mismatch（es）in GVH direction 4 Group 2

Presence of donor-specifi c anti-HLA antibody（s） 11, 12, 13 Group 1

Insuffi cient host immunosuppression 16, 17 Group 1, Group 2

＊ Ota’s classifi cation for engraftment failure: Group 1＝WBC count ＜100/ l at any time point assessed; Group 2＝WBC count increased 100/ l transiently37）.

の臨床症状であり，同種免疫反応が通常生着後に発症す

ることに対して，生着前に発症することから生着前免疫

反応（pre-engraftment immune reactions，PIR）と名付けられたが，発症中央値にちなんで“day 9 fever”とも呼ばれる。発症日付近で血清中の IL-6などの炎症性サイトカインが増加していることが報告されており28, 29)，

高サイトカイン血症に起因する病態であると考えられ

る。表面抗原の発現がほとんど naïve T細胞形質だった臍帯血中 T細胞は，移植後わずか 14日で memory T細胞形質に転換することが示されている30, 31)。新生児の体

内では，naïve T細胞から memory T細胞への形質転換は数カ月間にわたって起こることから32)，同種移植後の

体内環境が正常分化とは著しくことなり，臍帯血 T細胞の機能分化を促進させる条件（homeostatic expan-sion，同種抗原刺激，組織障害・感染症など）が多いことが推測される。また松野らによると，ほとんどの症例

の T細胞分画は，臍帯血移植後 14日で完全ドナー型に置き換わっており，また 7日目でドナーの割合が 90％を超えた群で，それ未満の群よりも PIRの発症率が高いことが示され，PIRがドナー T細胞よって引き起こされていると考えられる31)。このように，免疫学的に未熟

と考えられた臍帯血中の T細胞は，驚くほど短期間に機能的 T細胞へと分化を遂げ，様々な臨床症状を引き起こしていると考えられる。PIRの GVHDや生存率などに対する臨床的意義は様々報告されており一定しない

が，移植前治療や GVHD予防方法の違いに起因するものと考えられる（Table 2）。臍帯血移植後に，血球貪食症候群（hemophagocytic

syndrome，HPS）の合併例が多く，生着不全に至ることが，複数の施設から報告されている33∼35)。髙木らは，

カルシニューリン阻害剤のみを使用する比較的強度の弱

い GVHD予防を用いた患者 119名中 20名で HPSを発症し，18名はドナー優位キメリズムであり，14名で生着不全に至ったと報告した。前項で述べた GVH方向のHLA不一致度が，生着により強い影響を及ぼすとの結果と合わせると，臍帯血中の免疫細胞は，HLAの不一致抗原により活性化して，HPSを引き起こすと考えられる。

炎症性サイトカインが高発現すると，造血幹細胞表面

に存在し，貪食機構から逃れる働きのある CD47の発現が低下することが報告されている36)。臍帯血移植後早期

の著しい高サイトカイン血症が，マクロファージの活性

化だけでなく，造血幹細胞も貪食されやすい状態にさ

せ，HPSが発症し易い状況を引き起こすと考えられる。想定される模式図を Fig. 1に示す。

3．生着不全の再分類

以上のように，ひとことで生着不全と言っても様々な

要因が関連しており，生着不全に至る機序は一様ではな

いと考えられる。太田らは，生着不全に至った患者 35名を，末梢血白血球数の推移を基準に白血球数が 100/mlを一度も超えない患者群を group 1 (n/10），超える患者群を group 2 (n/25）の 2群に分類した37)。移植後

day 28 の時点で，group 2 で 55％の症例でドナー優位（B50％）であったのに対し，group 1では 11％の症例のみと有意に低かった（p/0.04）。臍帯血の HLA特異的な抗 HLA抗体は group 1で 2名認めたが，group 2には 1名も認めなかった。一方，PIRは group 1で 1名に対し，group 2では 13名に認められ有意に合併頻度が高かった（p/0.028）。HPSの合併は，group 1で 1名のみであったのに対し，group 2では 9名に認められた。また，group 2の中の 3名では，day 28の骨髄や全血のキメリズムはドナー優位であったが，T細胞キメリズムがレシピエント優位であり，ホスト T細胞によってドナー T細胞が拒絶される場合も一部 group 2のパターンをとり得ることが示唆された（Fig. 2）。以上より，依然不均一な集団ではあるが，生着不全に至る白血球数の推

移のパターンによって，ドナー細胞の拒絶による生着不

全（graft rejection pattern）か，ドナー優位のキメリズム達成の後に HPSなどの過剰免疫反応で造血不全に至る機序（poor graft function pattern）かがある程度推測することができる。それぞれの生着不全パターンに対し

て，その成り立ちに応じて適切な対応をとっていくこと

が重要である。具体的な対策については次項で述べる。

4．生着不全を克服するために

患者体重当たりの有核細胞数や CD34+細胞数が多いことが，生着に影響する最も重要な因子であることか

ら，欧米を中心に二つの臍帯血を同時に移植する方法が

試みられている。Vernerisらは 2つの臍帯血を移植した群（double unit UCBT (DUCBT）群，n/93）を 1つのみの群（single unit UCBT (SUCBT）群，n/84）とを後方視的に比較して，生着率（DUCBT 群 90％ vs.SUCBT 群 86％，P/0. 36），好中球回復までの期間（DUCBT群 22日 vs. SUCBT群 25日，P/0.24）は両群で同等であると報告した38)。さらに，単変量解析で

DUCBT群では II∼IV度の急性 GVHDの発症頻度が高く（48％ vs. 29％，P?0.01），再発率が低かった（19％ vs.34％，P/0.04）。1 年・5 年の leukemia-free survival では DUCBT 群が 58％・51％，SUCBT 群が 47％・46％とで有意差は無かった（P/0.35）が，2 つの臍帯血同時移植が実施可能であり，再発抑止効果が得られる可能

−臨 床 血 液−

422（1968）

性が示唆された。これらの結果と

日本人よりも体格的に勝る欧米人

では single unitでは十分な細胞数を有する臍帯血が得られ難い状況

が相まって，ヨーロッパでは

2005 年以降，DUCBT が SUCBTを実施件数で上回っている39)。し

かしながら，小児を対象とした

single と double unit の UCBT の前向き無作為比較試験（BMTCTN0501）が実施され，III∼IV度の重症急性 GVHD 発症率はそれぞれ 14％，23％と DUCBT 群で有意に増加していたが（P/0.03），好中球・血小板回復率，II∼IV 度急性 GVHD 発症率，慢性 GVHD発症率，1年全生存率，再発率，非再発死亡率などの成績

は両群間で有意差を認めなかっ

た40)。DUCBT を行っても，最終的にはどちらか一方しか生着しな

いことから，生着率向上への

double unitを使用する必然性は，依然不明である。フランスで若年

成人（?35歳）も含めた RCTが進行中である（NCT01067300）。国内でも単一で 2.5-107/kg以上の臍帯血が得られない患者を対象

とした多施設共同の臨床試験が終

了し，生着率は 85％と既報告と遜色なく実施可能であることが示

されている41)。

臍帯血の骨髄への homingを改善するために，直接骨髄腔内に注

入する方法が，主に欧米で試みら

れている。イタリアのグループ

は，骨髄内臍帯血移植を行った

75名中 72名（96％）で生着を達成したと報告した42)。一方，ミネ

ソタ大学のグループは，複数臍帯

血移植の一方を骨髄腔内に，もう

一方を静脈内に輸注したが，両方

を静脈内注入する通常の場合と比

べて生着などで特に有意なアドバ

ンテージはなかったと報告してい

る43)。国内でも臨床試験として試

みられ，実施可能であることが報

臨 床 血 液 54：10

423（1969）

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−臨 床 血 液−

424（1970）

Fig. 1 Schema of HPS development: Donor-derived CTLs were activated possibly by mismatched hostHLA, and, upon activation, various inflammatory cytokines were released. These cytokinesinduced macrophage activation in BM, which possibly be accompanied by downregulation ofCD47 expression on HSC, resulted in HSCs to become vulnerable to phagocytosis. MMF mayhave suppressed activated CTL and have reduced the incidence of HPS.

Fig. 2 Chimeric statuses of whole PB/BM and T-cell fraction: Chimeric statuses of whole PB/BM or T-cellfraction were assessed in 9 out of 10 patients in group 1 and 22 out of 25 in group 2 on day 14 and day 28post-transplantation. Group 1 includes patients whose WBC counts never reached 100/ml, while group 2includes those WBC counts recovered transiently 100/ml and above. Each circle represents a result of eachpatient at the time point indicated. Open circles indicate chimerism of donor type cells to be less than 50％of samples tested, and closed circles indicate that to be 50％ or greater. Twelve in group 2 showed donor-dominant chimerism (B50％) on day 28, while only 1 in group 1 did. The difference between these 2groups is statistically significant (P/0.04). (Adapted from reference no. 37 with permission)

告されている44)。好中球よりも，血小板の回復は，骨髄

腔内移植の方が良好との報告が，複数の研究グループよ

りなされており，臍帯血の生着・造血再構築の機序を考

える上で興味深い44∼46)。

その他にも，臍帯血の生着を促進するための試みが報

告されている。スペインからは，haploidentical なドナーの純化 CD34+細胞を同時輸注する方法が有効と報告されている47)。MD アンダーソンがんセンターからは，mesenchymal stromal cellと共培養した臍帯血を同時移植したところ，好中球生着までの期間中央値が 15日まで短縮することが報告されている48)。何れもまだ研

究段階であるが，今後の進展に期待したい。

一方，既に述べたように，臍帯血移植後の生着不全を

防ぐために HPSのコントロールが重要である。虎の門病院での UCBT症例 155名の後方視的検討の結果，PIRの重症度が高い程 HPSの合併が多く認められた49)。高

齢者では PIRの合併は，非再発死亡の増加により全生存率の悪化が認められた50)。そこで，MMF を加えてGVHD予防を強化すると（n/29），MMFを加えなかった群（n/29）との matched-pair解析で重症 PIRの発症率は 52:2％から 16:1％に低下し，HPS の発症はMMF非使用群で 3名に対しMMF使用群での発症は無く，生着達成率が 69:1％から 90:0％に改善した51)。

最近のより多数例の解析でも，同様の結果が得られてい

る49)。他の施設で PIR や HPS の報告が少ないことや，GVH方向の不一致が影響しないのは，PSL，ATG，MTX，MMF，sirolimusなどがカルシニューリン阻害剤と併用されており，十分な GVHD予防が入っているために重症の PIR の発症が抑制されたことが理由と考えられる3, 7, 19, 51∼54)。このように，十分な免疫抑制をかけて，

早期の免疫反応である PIR の発症を抑制することで，生着率の改善が得られる。一方，PIR が UCBT 後の抗腫瘍効果を担っている可能性も示唆されており55)，疾患

の再発リスクに応じて，免疫抑制剤の適正化を現在も模

索し続けているのが現状である。

おわりに

臍帯血移植後の生着不全は，有核細胞数が少ない，あ

るいは免疫学的に未熟であることから拒絶されるためと

これまで比較的単純に考えられていたが，臍帯血中の免

疫細胞が，移植後早期から非常に活発に同種免疫反応を

起こし，HPSを引き起こしていることなど，新しいメカニズムが明らかとなってきた。生着不全を来している

背景の病態を正確に理解して，早期に適切な対処ができ

るようになれば，臍帯血移植後の重大な合併症である生

着不全が克服できる日もそう遠くはないであろう。

謝 辞

本論文執筆にあたり，ご指導・ご協力頂いた虎の門病

院血液内科スタッフ，虎の門病院分院血液内科スタッフ

に深謝致します。又，HPS の項で，九州大学医学部病態修復内科 赤司浩一先生，島隆宏先生の多大なるご助

力に感謝申し上げます。

著者の COI（conflicts of interest）開示：本論文発表内容に関連

して特に申告なし

文 献

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