はじめに

肝硬変を中心とした慢性肝疾患患者に対する定期的

超音波検査により，小さな結節病変が多数発見される

ようになってきた 1）2）。これらの病変の確定診断は，

血流動態の評価を中心とした詳細な画像診断 3~6），さ

19

19

1 聖マリアンナ医科大学　内科学教室（消化器・肝臓内科）（教授　飯野四郎）

2 聖マリアンナ医科大学　病理学教室（教授　打越敏之）

原　　著 聖マリアンナ医科大学雑誌Vol. 30, pp.19–29, 2002

肝硬変に生じた小結節病変の推移

──画像診断で肝細胞癌の診断に至らぬ結節についての検討──

西川にしかわ

公こう

詞じ

1 鈴すず

木き

通博みちひろ

1 前山まえやま

史し

朗ろう

2 飯いい

野の

四し

郎ろう

1

（受付：平成 14年 2月 19日）

抄　　録肝細胞癌（HCC）の早期診断は，画像診断で確定診断に至らぬ小結節病変については，細径針

による経皮的生検診断が積極的に行われている。今回，針生検によるHCC診断例，およびHCC

非診断例の長期観察を行い，HCC非診断結節の組織所見から HCCへの進展を中心にその推移を検討した。対象は肝硬変に発生した画像診断で HCCの診断に至らぬ径 15 mm以下の結節病変 31例であ

る。生検病理診断は，肝細胞癌（HCC），境界病変（Border），腫瘍成分なし（NO）の 3つに分類し，さらにBorderを異型の程度により low grade dysplastic nodule（low grade DN）と high grade DN

に分類した。生検による HCCの診断は，31例中 6例（19%）であり，いずれもウイルス性肝硬変に生じた径 13 mm以上の結節であった。Borderの診断は 15例であり，HCCへの進展を認めたものは C型肝硬変に発生した径 11 mm以上の 4例（29%）であり，生検から 1年以内であった。4例中 3例は，異型の強い high grade DNであり，1例は low grade DNであった。NOの診断は 10

例であり，HCCへの進展は 2例（20%）に認められた。BorderおよびNO例の長期観察では，生検結節以外の他の部位からHCCの発生をみたものは，それぞれ 4例（27%），2例（20%）であった。アルコール性肝硬変の 6例は，Borderからの HCCへの進展はなく，NOの 1例が 4年以上の経過でHCCへと進展した。ウイルス性肝硬変に生じた異型の高度な結節は短期間でHCCへの進展が認められることから，

生検診断を得た時点での治療も考慮すべきである。さらに長期観察例では，他の部位に発生するHCCに対しても注意する必要がある。アルコール性肝硬変では生検診断とHCCへの進展との関係は明らかでなく，生検の適応につき検討が必要である。

索引用語小結節病変，肝細胞癌，肝生検

らには細径針による生検診断により肝細胞癌（HCC）

の早期診断が確立されている 7）。しかし，HCCの診

断に至らぬ結節も多数認められ，その対応が問題と

なっている。今回，画像診断上確定診断に至らない肝

硬変に生じた小結節病変に対し，生検診断による

HCCの診断例，およびHCC非診断例に対する長期間

の経過観察により，これら小結節病変の推移について，

検討を行った。

対象および方法

対象は 1993年 4月～ 1997年 3月の 4年間で肝硬変

に発生した径 15 mm以下の結節病変 31例である。結

節径の平均は 11.2 ± 2.5（7∼15）mmであり，単発は 27

例，多発は 4例である。これらの結節はいずれも超音

波（US）で明らかに描出されるが，Incremental CT，

Dynamic MRI，Subtraction Angiographyで検出が困難

な病変である。US所見は高エコー（hyper）15例，低

エコー（hypo）14例，等エコー（iso）2例である。肝

硬変の成因は，HBs抗原陽性（B）； 5例，HCV抗体陽

性（C）； 18例，（B+C）； 2例，常習飲酒者（日本酒に

換算し 1日 3合以上）で HBs抗原陰性，HCV抗体陰

性のAlcohol（AL）； 6例である。平均年齢は 55.2 ± 8.0

（34∼71）歳で，男性は 28例，女性は 3例である。生

検は超音波誘導下にてMajima needle（21G）を用いて

吸引生検を行い，結節部 2ヵ所，非結節部 1ヵ所を採

取した。なお，多発例では最大径を有す結節を生検し

た。

生検病理診断は，肝細胞癌（HCC），境界病変

（Border），腫瘍成分なし（NO）の 3つに分類した。

HCCは Edmondson分類 I型の高分化型肝癌（一部 II型

を含む）（Fig. 1），Borderは International Working Party

の分類 8）における Dysplastic nodule（DN）に相当す

るものであり，異型の程度により low grade DN，high

grade DNに分類した。low grade DNは軽度の異型をみ

る肝細胞により構成され，核・細胞質比は正常ないし

は軽度な増加，核異型は軽度，細胞質の淡明化あるい

西川公詞 鈴木通博 ら20

20

Fig. 1 Histological appearance of well-differentiated hepato-cellular carcinoma. (top: HE stain. bottom: silver impregna-tion)

Fig. 2a Histological appearance of dysplastic nodule, lowgrade. (top: HE stain. bottom: silver impregnation)

は脂肪化を認め，liver cell plate の部分的拡大を認める

病変である（Fig. 2a）。High grade DNは中等度の異型

をみる肝細胞により構成され，細胞密度は正常の 1.3

倍から 2倍を示し，核の輪郭は不規則あるいは染色性

は増大し，microacinarの構造が各所にみられ，細胞質

の好塩基性の増加あるいは淡明細胞がみられるもので

ある（Fig. 2b）。以上の生検診断からHCC診断例の検

討を行い，HCCの診断に至らない Borderと NO診断

例については，生検を行った結節からの HCCへの進

展，および他部位に発生した HCCの結節を検討した

（Fig. 3）。2000年 9月末を最終経過観察日とし，US上

の結節径の変化は，結節径が 120%以上になる場合

を増大（increase），75%以下となった場合を縮小（de-

crease），結節の同定が困難となった場合を不明瞭化（un-

clear）とし，変化を認めない場合を不変（no change）

とした。

成　　績

１．生検によるHCCの診断

生検による HCCの診断は 31例中 6例（19%）であ

り，その内訳は 6例は組織学的に Edmondson I型が 5

例，同 I～ II型は 1例であり，男女比は 4：2であっ

た。US所見は高エコーが 4例，低エコーは 2例で

あった。なお肝硬変の成因は Cが 4例，Bが 2例で

あった。

HCCの非診断例 25例のうち，Borderは 15例，NO

は 10例であった。Border 15例では high grade DN 7例

であり，low grade DNは 8例であった。US所見では

Border例は高エコーが 5例，低エコーは 8例，等エ

コーは 2例であり，NO例では高エコーが 6例，低エ

コーは 4例であった（Fig. 4）。

HCCを結節径別にみると 13 mmは 2例，14 mmは

3例，15 mmは 1例といずれも 13∼15 mmの結節で

あった。なお Border例と NO例は結節径との間に明

肝硬変に生じた小結節病変 21

21

Fig. 2b Histological appearance of dysplastic nodule, highgrade. (top: HE stain. bottom: silver impregnation)

Fig. 3 Histological appearance of NO with regenerativenodule. (top: HE stain. bottom: silver impregnation)

らかな関係は認めなかった（Fig. 5）。

２．Border結節の経過

Border結節 15例における HCCの発生状況を Fig. 6

に示す。同結節が HCCへと進展した症例は 4例

（27%）であった。残る 11例のうち 4例に他部位に

HCCの発生を認め，全体では 8例（53%）に HCCの

発生を認めた。HCCへと進展した 4例のうち 3例は

high grade DN，1例は low grade DNであった。他部位

に HCCが発生した例は，high grade DN， low grade

DN共に 2例ずつ認めた。

High grade DN 7例の経過を Fig. 7に示す。結節径は

case 5の 9 mmを除きいずれも 13 mm以上であり，US

所見は case 2の多発例のみ高エコーを，他はいずれも

低エコーを示した。成因は Cが 5例，ALは 2例で

あった。成因別では Cの 5例（case 1∼5）では，3例

（case 2, 3, 5）に HCCへの進展を認め，いずれも生検

後 1年以内に画像診断，再生検，再々生検により診断

した。1例（case 4）に生検 6年半後に画像で他部位

に結節が出現し HCCと診断した。死亡例は 2例に認

め，HCC進展例のうち 1例（case 2）は診断後 2年

9ヵ月で癌死した。case 3は HCC診断 2ヵ月後に交通

事故で死亡した。一方，ALの 2例のうち，case 6は 5

年 7ヵ月で不変，case 7は 1年 6ヵ月の時点で縮小し，

以後 5年以上不変で経過している。

Low grade DN 8例の経過を Fig. 8に示す。結節径は

7∼15 mmであり，US所見は多発例 1例を含む 4例が

高エコーであり，2例が低エコー，2例が等エコーを

呈した。成因はCが 4例，Bが 2例，B+Cは 1例，AL

が 1例であった。成因別では Cの 4例（case 1∼4）中

HCCへの進展は 1例（case 1）であり，生検 8ヵ月後

に結節径の増大を認め再生検により診断したが，約 5

年の経過で癌死した。他部位に HCCの発生を認めた

2例（case 2, 3）は生検後 2年 1ヵ月, 4年の時点で画

像により診断され，1例は，HCC診断後約 4年にて癌

死し，1例は生存中である。残る 1例（case 4）は生

検時，結節径 7 mmの最小結節であり，6年 8ヵ月後

でも不変である。Bの 2例（case 5, 6）は不変であり，

西川公詞 鈴木通博 ら22

22

Fig. 4 Thirty one nodules of less than 15 mm in diameterthat had been only detected by sonography (US) in patientswith liver cirrhosis. Six nodules were HCC, fifteen noduleswere Border-line and 10 nodules were NO. HCC diagnosisrate was 19%.

Fig. 5 Comparison of nodular size in pathological findingsof nodular lesion. HCC was diagnosed in nodules with adiameter 13 to 15 mm.

Fig. 6 The number of cases according to developed HCC inBorder-line nodules: 15 nodules with Border-line lesions, 7were high-G and 8 were low-G, 4 nodules developed HCC.HCC at other sites was observed in 4 patients. rate of HCCdevelopment in Border-line lesions was 27%.

1例は 7年 6ヵ月の観察期間では生存中であり，残る

1例は 3年 5ヵ月で肝不全で死亡したが，剖検では

HCCは認めなかった。B+Cの 1例（case 7）は生検後

5年の時点で画像により他部位に HCCの発生を認め

た。ALの 1例（case 8）は生検後 7ヵ月で結節は不明

瞭になり，1年 8ヵ月に出血性胆嚢炎により死亡した

が，剖検では明らかな結節病変は認めなかった。

３．NO結節の経過

NO結節 10例における HCCの発生状況を Fig. 9に

示す。同結節の HCCの進展は 2例（20%）であった。

肝硬変に生じた小結節病変 23

23

Fig. 7 Follow-up observation of 7 cases with dysplastic nodule, high grade.

Fig. 8 Follow-up observation of 8 cases with dysplastic nodule, low grade.

残る 8例中 2例に他の部位に HCCの発生を認め，全

体では 4例（40%）にHCCの発生を認めた。

NO結節の経過を Fig. 10に示す。10例の結節径は

8∼15 mmであり，US所見は多発例 2例を含む 6例が

高エコーで，4例が低エコーを呈した。成因は Cが 5

例，Bが 1例，B+Cが 1例，ALが 3例であった。成

因別では Cの 5例（case 1∼5）中，HCCへ進展した例

は 1例（case 3）であり，生検後 2年 4ヵ月の時点で

の再生検により診断された。HCC診断後 5年 4ヵ月

の現在では，生存中である。他部位での HCCの発生

は，3年 6ヵ月, 8ヵ月の時点で 2例（case 1, 4）に認

め，画像診断により診断された。Case 1は HCC診断

後 1年 6ヵ月の経過では生存中である。Case 4は診断

後 2年 2ヵ月に癌死している。残る 2例（case 2, 5）

のうち，case 2は 6年 6ヵ月の経過で不変，case 5は 5

年 7ヵ月で縮小し，経過観察中である。Bの case 6は

5年 3ヵ月で不変であり，B+Cの case 7は 4年 11ヵ月

で不変である。ALの 3例（case 8, 9, 10）のうち，case

8は 4年 2ヵ月の時点で増大し，再々生検でHCCと診

断した。Case 9は，3年後の時点で増大し再生検で

Border（high grade DN）の診断を得た。Case 10は生

検後 11ヵ月に肝不全により死亡し，剖検で肝内結節

は regenerative nodule hyperplasia（RNH）と診断され

た。

４．Border，NO例の成因別にみたHCC発生率

肝硬変の成因別にみた結節の経過を Fig. 11に示す。

Cの 14例からは生検結節の HCCへの進展は 5例

（36%）に認められた。High grade DN 5例中 3例が，

low grade DN 4例中 1例が，NOは 5例中 1例が HCC

へと進展した。他部位に HCCが発生した 5例を含め

ると，全体では 10例（71%）と高頻度に HCCの発生

が認められた。Bの 3例からは HCCへの進展や，他

部位での発生は認めなかった。B+Cでは low grade DN

の 1例に他部位にHCCの発生を認めた。ALの 6例は

HCCへの進展した症例はNOの 1例のみであった。

西川公詞 鈴木通博 ら24

24

Fig. 9 The number of developed HCC in NO nodules. Tennodules with NO, 2 nodules of 20% developed HCC.

Fig. 10 Follow-up observation of 10 cases with NO.

肝硬変に生じた小結節病変 25

25

Fig. 11 The number of couses developing HCC in nodular lesions. The etiology of the cirrhosis was related to HCV in 14patients, HBV in 3, B+C in 2, and alcohol in 6. Each rate of development HCC was 36%, 0, 0, and 17, respectively.

Fig. 12 Follow-up observation of 6 cases with alcoholic liver disease.

５．ALに発生した結節の経過

成因がALの 6例に限った経過を Fig. 12に示す。同

結節が HCCへと進展した症例は NOの 1例のみであ

り，生検後 4年以上経過した時点で診断された。ま

た，他部位には HCCの発生を認めなかった。剖検が

行われた 2例は，肝内にHCCの存在は認めなかった。

生存中の 3例は，high grade DNの 2例は不変と縮小を

認め，NOの 1例は増大を認めるもHCCの診断に至っ

ていない。

考　　察

近年，画像診断の発達により動脈血流の増加，門脈

血流の低下または欠如を示す古典的な HCCの診断は

容易となっている。しかし，肝硬変を中心とした慢性

肝疾患に発見される小結節病変が増加しているが，

HCCに特徴的な血流動態は示さないものも多く認め

られる 6）9）。これら小結節病変の診断は CTA（CT

arteriography），CT-AP（CT-during arterial portography），

CO2-angiographyによる詳細な血流評価 3）6）10）11），SPIO-

MRI12）を中心としたKupffer細胞機能を考慮した画像

診断により行われ，確定診断に至らぬ結節については

細径針による経皮的生検診断が行われている 13）。

肝内結節病変の組織診断は，我が国においては，

1980年代後半までは早期の肝細胞癌の組織形態は十

分に理解されず，異なった名称，診断基準のもとに報

告されてきた 14~16）。しかし，1992年に原発性肝癌取

り扱い規約 17）で，初期の高分化型肝細胞癌とその境

界病変の診断基準が提唱され，以後，細小肝癌（腫瘍

径 2 cm以下）の切除例の増加により早期の肝細胞癌

の病理学的特徴が明らかにされた。2000年に出版さ

れた同取り扱い規約 18）では，早期肝細胞癌とその類

似病変が提示されている。一方，欧米においては，

1994年に International Working Partyによる肝結節病変

の用語集 8）が作られ，本邦も含め，広く用いられて

いる。しかし，International Working Partyの high grade

DNに分類される異型の高度な結節病変は，我が国の

取り扱い規約では早期肝細胞癌が含まれている可能性

があり，今後の重要な検討課題となろう。さらに肝内

結節病変の病理診断は切除検体，移植肝，剖検肝を対

象とした組織診断であり，細径針による生検診断では

小検体しか得られないため，病変の連続性，hetero-

genisityを考慮した診断が必要となる。

今回の検討では，画像診断で確定診断に至らぬ結節

病変における生検のHCC診断は，31例中 6例（19%）

を占め，そのいずれもが，ウイルス性肝硬変に発生し

た 13 mm以上の比較的大きな結節病変であった。な

お，結節径 10 mm以下では HCCの診断例はなく，ウ

イルス性慢性肝疾患では，結節径の増大と悪性度の進

展との間には密接な関係を認めるとする多段階発癌の

仮説があり 19~21），今回の結果はこれを支持する成績

と考えられた。画像診断で確定診断に至らぬ結節の生

検診断は，結節径 10 mm以上で行われるべきである

と考えられた。

Borderと診断された 15例では生検結節がHCCへと

進展した症例は C型肝硬変に発生した径 11 mm以上

を示した 4例（27%）に認められ，3例は，異型の強

い high grade DNであった。さらにHCCへの進展期間

はいずれも 1年以内と短期間であり，生検診断におけ

るサンプリングエラーを考慮する必要はあるものの，

C型肝硬変に生じた異型の高度な結節病変は，短期間

に HCCに進展する可能性が考えられた。腫瘍径 2 cm

以下の小さな肝細胞癌においては，エタノール注入療

法などの局所療法で根治が得られることが明らかとな

り 22），結節径 11 mm以上の high grade DNに対して

は，生検診断が得られた時点での治療も考慮すべきで

あると思われた。

Borderから HCCへと進展した症例に関して，

Takayamaら 20）は腺腫性過形成と診断された結節のう

ち 1～ 5年の経過で 50%（9 ⁄ 18）と高率に HCCに進

展することを示している。しかし，これら病変には

HCC術後の残存肝に発生した結節が含まれること，

さらに古典的な HCCの特徴である画像上腫瘍濃染を

示す結節も含まれていることを考慮する必要がある。

一方，Terasakiら 23），Sekiら 24）は生検診断で境界病

変と診断した結節の HCCへの進展率は，それぞれ

14.7%, 12.1%であり，すべて C型肝硬変であった。ま

た，結節径は，それぞれ 5∼20 mm, 11∼20 mmで，進

展期間は 1年 6ヵ月以内, 1年 6ヵ月～ 2年であったと

報告している。これらの成績より，Borderを示す病変

が HCCへの進展する率や，その期間については，今

後さらなる症例の収集が必要と思われた。

超音波所見に関しては，良性肝細胞結節の悪性への

移行を予測する所見として，核密度の増加と，細胞の

小型化と，脂肪化を反映する高エコーを呈する結節の

西川公詞 鈴木通博 ら26

26

重要性が示されている 25）26）。今回の検討では，低エ

コー結節からの HCCへの進展が 33%と，高エコー結

節の 18%に比し高率に認められ，高エコー結節と

HCCへの進展との関係は見い出せなかった。しかし

初回生検で HCC診断例の 66%が高エコーを示したこ

とより，高エコーを呈す小結節病変については早期の

HCCとしての重要な所見と考えられた。

過形成結節を含む NO結節の経過については，

Kondoら 27）は肝硬変に生じた平均 11.5 mmの組織学

的に異型のない 17結節が 1年を超える最長 4年の経

過観察でも HCCへの進展は認めなかったと報告して

いる。我々の最長 7年の観察期間では，10結節中，

径 14 mm以上の 2結節（20%）が 2年 5ヵ月, 4年の経

過で HCCへと進展した。生検で良性結節と診断され

たものでも結節径 15 mm前後では，長期の経過観察

により HCCに進展する可能性があり，注意する必要

があると思われた。

Borderや NO例の他部位における HCCの発生は 6

例（24%）に認められたが，いずれも生検後 2年以上

経過した C型肝硬変であった（1例は B型を合併）。

肝硬変，特に C型肝硬変では，同結節の変化を観察

するばかりでなく，他部位における新たな HCCの出

現にも十分注意する必要があると思われた。

アルコール性肝硬変に生じた結節については，

HCCへの進展は 17%に認めたが，Borderからの HCC

への進展はなく，NOの 1例が 4年以上の経過で HCC

へと進展した。Borderを示した 3例は，不変，縮小，

消失例であり，生検所見と HCCへの進展に明らかな

関係は認めなかった。アルコール多飲者にみられる結

節病変の組織所見は，過形成による変化，限局性の脂

肪沈着，門脈圧亢進に伴う，門脈，動静脈に生じた血

流障害による肝実質の形態変化 28）などが複雑に入り

混じり，生検診断を困難なものにしていることが考え

られた。

アルコール性肝硬変に生じた小結節病変では画像上

明らかな HCCを示唆する所見のない場合，組織所見

と HCCへの進展は明らかな関係はなく，生検診断で

HCCの診断を得る可能性は低いので，まずは禁酒に

より画像診断で経過観察した方が良いと思われた。

結　　語

肝硬変における画像診断で HCCの診断に至らぬ結

節病変の生検診断は，①結節径 15 mm前後で施行す

べきであり，10 mm以下の病変は定期的な経過観察

で良い。②ウイルス性肝硬変に生じた異型の高度な

結節は，HCCへと短期間に進展することが認められ，

同時期の治療も考慮すべきである。③ウイルス性肝

硬変では，長期の観察で他部位に HCCの発生が認め

られるため注意が必要である。④アルコール性肝硬

変に生じた結節では異型の程度と HCCへの進展との

関係は明らかでなく，生検診断の適応については，見

直しが必要である。

本論文の要旨の一部は，第 37回日本肝臓学会総会（2001年 5月，横浜）において発表した。

謝　　辞稿を終えるにあたり，御協力頂きました消化器・肝臓内科諸先生方，ならびに西部病院消化器内科諸先生方に心より感謝致します。

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Abstract

Outcomes of Small Hepatic Nodular Lesions in Patients with Liver Cirrhosis

Koji Nishikawa1, Michihiro Suzuki1, Shiro Maeyama2, and Shiro Iino1

Recent advances in diagnostic imaging have made it possible to diagnose small hepatocellular carcinoma

(HCC). However, physicians sometimes still encounter small hepatic nodular lesions that can only be definitely

diagnosed by biopsy. In this study we evaluated the pathological findings of small hepatic nodules and observed

the long-term survival of these patients who had them.

We examined 31 nodules of less than 15 mm in diameter that had been only detected by sonography (US) in

patients with liver cirrhosis. The etiology of the cirrhosis was related to HCV (C) in 18 patients, HBV (B) in 5,

B+C in 2, and alcohol (AL) in 6. Pathologic diagnoses were classified into three categories: no atypism (NO),

border-line lesion (Border), and HCC. The Border-line lesions were examined after they were divided into high

grade (high-G) and low grade (low-G). Pathological findings showed that 6 nodules (C; 4, B; 2) were HCC,15 (C;

9, B; 2, B+C; 1, AL; 3) were Border-line and 10 (C; 6, B; 1, AL; 3) were NO. HCC was diagnosed in 19% (6 ⁄ 31)

and the diameters of the HCC nodules ranged from 13 to 15 mm. Of the15 Border-line nodules, 7 were high-G and

8 were low-G. Four of the nodules (C; 4) progressed to HCC within 1 year after biopsy. Three of these 4 nodules

were in high-G. HCC at other sites was observed in 4 patients (C; 3, B+C; 1). Of the 10 nodules with NO, 2

nodules (C; 1, AL; 1) of 20% developed HCC 28 and 50 months later. Two patients (C; 2) had HCC at other sites

13 and 48 months later.

Nodular lesions in liver cirrhosis that cannot be definitely diagnosed by diagnostic imaging should be biopsied

when the diameter of the nodule is 10 mm or more. In liver cirrhosis related to HCV, HCC frequently developed in

the patients who were diagnosed as Border-line, particularly among those with a high grade of variability. In

patients with alcoholic liver cirrhosis, pathological findings of Border-line were not consistently associated with

the development of HCC. （St. Marianna Med. J., 30: 19–29, 2002）

1 Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine (Director: Prof. Shiro Iino)

2 Department of Pathology (Director: Prof. Toshiyuki Uchikoshi)

St. Marianna University School of Medicine, 2-16-1 Sugao, Miyamae-ku, Kawasaki 216-8511, Japan