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生命の分かり方：数学の意義、力学系理論＋＋

金子邦彦

東大総合文化研究科広域科学専攻（基礎科学科）

複雑系生命システム研究センター

資料 ２－２科学技術・学術審議会

先端研究基盤部会数学イノベーション委員会

（第３回） H23.11.2

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• 生命現象への数学？ ？？？？？ 生命とは何か（複製、適応、分化、発生、進化、共生） の表現

＊数学的/ 物理的に可能な生命現象のクラス

• 自律性？自らルールを作る？（これだけでは曖昧）自己言及性（cf 関数力学系）

• 複製：大自由度空間の中での再帰性

• 大自由度力学系 （?+確率過程）＋＋

安定性、可塑性の数理的表現

＋＋ 自由度の変化、 （状態と関連して）

初期条件、境界条件の選択 （状態と関連して）

＊ 進化、認知：力学系による力学系の選択

力学系集団の力学系：2重の安定性

＊階層間をまたがる動態と整合性（カオス的遍歴？）

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• 複雑系生命科学 （Complex Systems Biology)新規概念、新方法論 ｖｓ １遺伝子探索＋枚挙、

Short history（＋自己紹介）

Complex Systems: 部分と全体が互いに影響しあう大自

由度力学系の研究（８０年代ー）

Oji International Conference 1993 (kk,Tsuda,Ikegami,,)構成的生物学 (Constructive Biology) （四方、金子） +大自由度Dynamical Systemsによる生命システム研究

動的多対多の関係論としての生命の論理（１９９４- 科研費）

COE（９９-04）複雑系としての生命システムの解析 (駒場）

ERATO Complex Systems Biology (04-10)複雑系生命システム研究センター （０５－）駒場

-- 『生命とは何かの研究がその様相を一変した」

（大沢文夫 生命とは何か(2003)の書評)

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ゆらぎ

ゆらぎ

分子複製と細胞の整合性

複製系

遺伝子発現と細胞増殖の整合性

適応

1細胞と多細胞の整合的関係

発生

遺伝子型

触媒反応系

表現型

揺らぎ、安定性の関係

進化

共生における可塑性のダイナミクス

共生、多様性

遺伝子発現ネットワーク

分子

細胞

多細胞生物

生態系

ゆらぎ

複雑系： 部分と全体の相補的な関係

Complex-Systems Biology

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異なる階層での整合性原理A; 複製 分子複製と細胞複製の整合性

大自由度力学系の中での再帰的生産論理: 増殖系の満たす一般統計法則B:適応； 遺伝子の発現と細胞の増殖の整合性細胞が外界に柔軟に適応する

論理； 揺らぎ＋増殖の系での速いアトラクター選択

C： 発生： １細胞と細胞集団の動態の整合性：-->分化多能性の喪失、発生の安定性論理；相互作用力学系でのself-consistent分岐D： 進化 遺伝子型と表現型の整合性

進化のしやすさの表現？Robustnessの進化？論理：安定した力学系の選択過程

表現型ゆらぎと進化の関係（揺らぎ ∝ 進化速度）遺伝子変異への安定性と 揺らぎに対する安定性の関係

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（A)細胞分化

Waddington1958How genes guide this process?力学系としての表現

（cf、浅島group実験データから地形構築）

Attractor view 60’s~ Sui Huang,Bioessays,Nature etc 2008

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タンパク質P2

タンパク質P3

「力学系」で細胞を捉える1

細胞の状態

細胞の時間発展＝相空間上の軌道

細胞の時間発展＝相空間上の軌道

微分方程式として表現

微分方程式として表現

P1

P2

合成促進／抑制の関係

合成促進／抑制の関係

P1 P2 P3 P4

タンパク質発現量

N次元相空間上の一点として捉える

N次元相空間上の一点として捉える

8C.Furusawa、N.Suzuki

Increase in the cell number by divisionIn division put some noise in m,pbetween cells

Cell-cell interactions: diffusion of some protein

Diffusion of some protein

Model with Gene regulation network + Cell-cell interaction

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相互作用力学系から見いだされた幹細胞からの分化の形成

細胞間相互作用により、分岐パラメタが変化し、分岐した結果、異なる状態を形成 （分岐理論＋分布との整合性）細胞の増加ーー＞自由度の増大ーー＞状態の選択

（大自由度力学系＋＋）

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促進+抑制ネットワークの構造で力学系がデザイン

振動～負のフィードバックスイッチ～相互作用＋正のフィードバック

階層的な分化を構成するネットワークもデザイン

Combine in ParallelS→A or B

Combine in Sequence:S->A->A1

On/off Switch module

Oscillation Module

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多能性の表現 ：遺伝子発現の多様性（自由度）、細胞毎の状態の分散、発現の時間的変動 分化で減少戻し方？

１細胞計測で確認

Kobayashi et al. Genes Development 2009

各状態は互いに安定化

発生過程の安定性（古澤、金子1998）

多能性、可塑性の力学系表現（不可逆性指標、分化回路の構築、予測） 多能性回復の理論的方法論（ｉＰＳ：なぜこのfactorをいれると戻る？）

細胞分化理論

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（B)進化しやすさ？ 大腸菌での進化実験（Sato etal）同一遺伝子個体間でのゆらぎ

大きいほど進化速度が高い？

(統計物理での）揺動応答関係

進化速度∝ 揺らぎ（マクロ理論）＋遺伝子発現モデル

分散（ｘ変異率）

蛍光量の分布

進化速度

細胞内でのタンパクの蛍光量が高いものを選択

遺伝子を変えた時の変化しやすさ vs変えない系での揺らぎ

の間 に相関

進化的な安定性を持った力学系の普遍性質？

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M;遺伝子数, ｋ: ターゲット遺伝子数

ノイズレベル σ

(on) x＞θi (off) x<θi

遺伝子Jij 発現dynamics 表現型 xi Fitness F環境 Input Ii (only for a set of input genes)Jijの異なる個体集団に対し遺伝アルゴリズム

初期条件 all-off（~0,~0,…,~0）；Target遺伝子i=1,2,,,kのxiが全てon fittest. OffごとにFをー１(top F=0): Jiに突然変異（パスの変更） F,xi の違い (分散 Vg )Fの大きいNetwork (Jij)を選択

一方同一Jijでも ノイズ F,xi にゆらぎ （分散Vip)

θi threshold

大自由度 Model で検証 遺伝子発現ネット

遺伝子iの発現(on/off）レベル Xi

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evolutionary fluctuation-response relationship:*Vip 同一遺伝子個体間での表現型（発現量）揺らぎ*Vg 平均表現型の異なる遺伝子集団での揺らぎ

Vip ∝ Vg ∝ evolution speed （ノイズによる分散∝変異による分散） 安定進化理論更に、多くの表現型（遺伝子発現）での揺らぎに対しても成立 進化しやすい形質

環境変動で変わりやすい 遺伝的に進化しやすい

VipVip Vip

VgVg

Mutational V

ariance ~Vg

進化コースで多くの遺伝子に対して

Yeastで

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Δ

Δ

Δ

Δ

発生の安定性を持つ力学系の進化大自由度の複雑なdynamics一般

ノイズに対して安定性を持つ力学系への進化進化(遺伝子変化）に対しても安定化

進化

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• 数学として；

安定性： 発生過程 （力学系として： アトラクター）

進化過程に対し（力学系の変化に対して：

構造安定性の概念を拡張する必要）

力学系集団を考え、力学系間に距離（？）を用意。初期条件ー＞attractorが、初期条件変化に対し安定

している集団 と 力学系の変化に対して安定している集団 との関係

** 物理として：condition without replica symmetry breaking?? Cf Information Geometry

＊＊生物学として；Developmental/evolutionaryの連関？ （Waddington)

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nnnn ffff oεε +−=+ )1(1

Function Dynamics: ルールの力学系.： 変換（ルール）.

： 縮小性. へ向けて縮小.

nf]1,0[∈ε

nf

nn ff o

)()( xffxf nnn o=

•N.Kataoka and K.Kaneko, “Dynamical Network in Function Dynamics”,

Physica D 181 (2003) 235-251.

•Y.Takahashi, N.Kataoka, K.Kaneko and T.Namiki,“Function Dynamics”,Japanese J.Appl.Math., 18 (2001) 405-423.

付録１：ルールの自己形成（ルール自身を変える系）の数学化

通常の力学系 －ルール（式）と状態（変数）は分離：fはｆを変えるルールであり、ｆにより変えられる：

ルールと状態の分離されない世界から いかに分離が生じるか

片岡直人

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平坦化： 生成された要素（記号）. A, B, …• 急峻化： 要素生成.• 要素間の順序関係の生成 .

（Aの構造はBに依る）

0f

∞f

• グラフの平坦化系を記述する際に必要な

自由度の低減.→要素, 記号生成.

• グラフの急峻化→ 記号生成の継続.

.)1(1 nnnn ffff oεε +−=+

1:階層構造 ２：ループ構造

fixed point

oscillation

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付録2：数理と生物実験が日常的に対峙する環境の必要性＊数理科学、理論物理と実験生命科学のタイトな連携＊理論共同研究のハブ：議論が命。世界から、生命の理解を目指

す理論研究者が滞在する、ネットワークのハブになる求心力＊学生段階からの次世代育成ーー若い柔軟な発想が必要

＊若い時に（異種の）「理解の仕方」に触れる(理論側）計算機モデルや大規模計算ではなく、抽象的な数理理論

を考える・議論し、生命の理論に真剣に向きあう。コアをなす、ある程度の人数（実験側） 抽象的な理論のポイントを理解でき、その生命科学への意義を理解して実験をデザインできる研究者

名前だけでなく、本当に新しい概念と方法論での研究を目指す（覚悟を持った）人の集団回り道でも基礎理論は重要：理論（≠）モデル、シミュレーション: 必然/可能/不可能を明らかにする

長いスケールで、時流に流されない施策：何十年か後に人類の知的歴史に何を刻めたかが肝要