E’ insieme al sistema nervoso e al sistema immune, un sistema di comunicazione tra le cellule e gli organi.Esso controlla le funzioni essenziali per la sopravvivenza , la crescita e la riproduzione.

Ipofisi: GH, PRL, TSH, ACTH, FSH, LH, MSH, ADH, OssitocinaTIroide: T3, T4, calcitoninaSurreni : aldosterone, cortisolo, adrenalina, noradrenalinaOvaie: estrogeni, progesteroneTesticoli: testosteronePancreas endocrino: glucagone, insulina, somatostatinaMammella

Le cellule sono organizzate in organi specifici, le ghiandole endocrine, o localizzate all’interno di organi non endocrini, costituendo il sistema endocrino

Il sistema endocrino comunica attraverso specifiche molecole definite ORMONI

Una sostanza che prodotta da una cellula endocrina viene rilasciata nel circolo sanguigno ed evoca risposte funzionali in cellule distanti dalla sua sede di produzione

Sono i messaggeri chimici della endocrinologia, Sono i messaggeri chimici della endocrinologia, definiti come molecole endogene che definiti come molecole endogene che trasferiscono l’informazione all’interno trasferiscono l’informazione all’interno dell’organismo mediante comunicazioni sia dell’organismo mediante comunicazioni sia extracellulari che intracellulariextracellulari che intracellulari

Un singolo ormone può espletare il suo compito in piùsedi, e compiti diversi in sedi differenti, persino compiti opposti.

Gli organi endocrini sono localizzati in sedi distanti dal punto in cui servono gli ormoni prodotti.

La produzione e liberazione di ogni ormone dipende da fattori stimolanti o inibenti e dalla concentrazione stessa dell’ormone, con un meccanismo molto utilizzato

nell’organismo, che prende il nome di Feedback.

La sintesi e la secrezione dell’ormoneLa sintesi e la secrezione dell’ormone

Il suo trasporto nel circolo sanguigno e la Il suo trasporto nel circolo sanguigno e la destinazione nei tessuti bersagliodestinazione nei tessuti bersaglio

I recettori ormonali che riconoscendo I recettori ormonali che riconoscendo l’ormone permettono di trasdurre il l’ormone permettono di trasdurre il messaggio nelle cellule bersagliomessaggio nelle cellule bersaglio

Nella definizione classica l'ormone è una molecola che viene sintetizzata in un organo ed è trasportata mediante il sistema circolatorio per agire su un altro tessuto definito :

1.1. Digestione, sete, fame Digestione, sete, fame

2.2. EmatopoiesiEmatopoiesi

3.3. Funzione degli organi di sensoFunzione degli organi di senso

4.4. Pensiero, memoria, attenzionePensiero, memoria, attenzione

5.5. Umore, emotività Umore, emotività

6.6. Comportamento sessuale Comportamento sessuale

7.7. sonnosonno

ORMONI

RiproduzioneRiproduzione Crescita e SviluppoCrescita e Sviluppo

Produzione di energia,Produzione di energia,Utilizzazione di substrati metaboliciUtilizzazione di substrati metabolici

ed immagazzinamentoed immagazzinamento

Mantenimento Mantenimento Ambiente Interno (omeostasi)Ambiente Interno (omeostasi)

Riproduzione

1. Gametogenesi

2. Dimorfismo sessuale

3. Differenze nell’espressione degli ormoni

sessuali

4. Pubertà

5. Menopausa

Crescita e Sviluppo(Peptidi, Steroidi,

Catecolamine, Ormoni Tiroidei)

1. Età ossea

2. Chiusura dell’epifisi ossee cartilagine

3. Sviluppo del sistema nervoso centrale

Produzione di energia,Utilizzazione

ed immagazzinamento

1. Stato anabolico dopo un pasto- Insulina

2. Stato catabolico digiuno-Glucagone e

ormoni controregolatori

3. Metabolismo basale

Il metabolismo è quella parte della scienza dell’endocrinologiaIl metabolismo è quella parte della scienza dell’endocrinologiache studia tutti i meccanismi delle reazioni biochimicheche studia tutti i meccanismi delle reazioni biochimichesia anaboliche che cataboliche, all’interno dell’organismo.sia anaboliche che cataboliche, all’interno dell’organismo.

Gli ormoni controllano il mantenimento e la regolazione Gli ormoni controllano il mantenimento e la regolazione delle condizioni ottimali di tutti gli organi e apparati anchedelle condizioni ottimali di tutti gli organi e apparati anche in rapporto alle modificazioni ambientali.in rapporto alle modificazioni ambientali.Tutti i maggiori sistemi omeostatici, come la pressioneTutti i maggiori sistemi omeostatici, come la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca, il bilancio idroelettrolitico,arteriosa, la frequenza cardiaca, il bilancio idroelettrolitico, l’equilibrio acido base, la temperatura corporea,l’equilibrio acido base, la temperatura corporea, la composizione dei tessuti (massa ossea, tessuto la composizione dei tessuti (massa ossea, tessuto muscolare, tessuto adiposo), sono sotto il controllo muscolare, tessuto adiposo), sono sotto il controllo ormonale.ormonale.

L’apparato Endocrino, Quale Sistema Di ComunicazioneL’apparato Endocrino, Quale Sistema Di Comunicazione

Intersistemico, IntercellulareIntersistemico, Intercellulare, Integrato Con Il Sistema , Integrato Con Il Sistema

Nervoso E Quello ImmunitarioNervoso E Quello Immunitario, Presiede Al Trasferimento, Presiede Al Trasferimento

Di Informazioni Attivando Reazioni Di Tipo Stimolatorio ODi Informazioni Attivando Reazioni Di Tipo Stimolatorio O

Inibitorio, Modulatrici Di Specifiche Funzioni Biologiche Inibitorio, Modulatrici Di Specifiche Funzioni Biologiche

La Reciproca Interconessione Dei Tre Sistemi Di Trasmissione La Reciproca Interconessione Dei Tre Sistemi Di Trasmissione

Di SegnaliDi Segnali Garantisce L’adattamento Dell’organismo Al Variare Garantisce L’adattamento Dell’organismo Al Variare

Dell’ambiente Esogeno Ed Endogeno, Assicurando La Sopravvivenza Dell’ambiente Esogeno Ed Endogeno, Assicurando La Sopravvivenza

E La Conservazione Della SpecieE La Conservazione Della Specie

OMEOSTASIOMEOSTASI : IL MANTENIMENTO DI UNA CONDIZIONE DI : IL MANTENIMENTO DI UNA CONDIZIONE DIEQUILIBRIO NELL’ORGANISMO PER MEZZO DI MECCANISMI EQUILIBRIO NELL’ORGANISMO PER MEZZO DI MECCANISMI

FISIOLOGICI CORDINATI O MECCANISMI DI FEEDBACKFISIOLOGICI CORDINATI O MECCANISMI DI FEEDBACK

SISTEMA DI FEEDBACK O DI RETROREGOLAZIONEIl sistema di feedback consiste in un flusso bidirezionale continuo di informazioni tra la sede di produzione dell’ormone e il tessuto bersaglioPositivo/negativo ( stimolazione o inibizione dell’azione ormonale)Lungo/ corto / ultracorto (distanza che intercorre tra l’ormone e il tessuto bersaglio)

E’ fondamentale per mantenere l’omeostasi e vengono alterati in molte patologie endocrine

eutiroidismo Ipotiroidismo primario ipertiroidismo

ipotalamo ipotalamoipotalamo

ipofisi ipofisiipofisi

tiroide tiroide tiroide

TRH TRHTRH

TSH TSHTSH

T4 e T3 T4 e T3T4 e T3

+

+

-

-

DIFFERENTI MECCANISMI DI CONTROREGOLAZIONEDIFFERENTI MECCANISMI DI CONTROREGOLAZIONE

CONTROREGOLAZIONE NEGATIVACONTROREGOLAZIONE NEGATIVA

““Long Loop Feedback” Long Loop Feedback”

1.1. CRH-ACTH-CORTISOLOCRH-ACTH-CORTISOLO2.2. TRH-TSH-T4-T3TRH-TSH-T4-T33.3. LHRH-LH, FSH-ANDROGENI LHRH-LH, FSH-ANDROGENI ESTROGENIESTROGENI

““Short-Loop Feedack”Short-Loop Feedack”

GHRH(+), Somatostatina- GHRH(+), Somatostatina-

GHGH→ → IGF-I, IGFIIIGF-I, IGFII

CONTROREGOLAZIONE POSITIVACONTROREGOLAZIONE POSITIVA

Estradiolo Estradiolo → → LH (Fase Follicolare)LH (Fase Follicolare)Parto e Allattamento Parto e Allattamento → → OssitocinaOssitocina

GLI ORMONI POSSONO AVEREGLI ORMONI POSSONO AVERE • azione azione AUTOCRINAAUTOCRINA gli ormoni interagiscono con la gli ormoni interagiscono con la stessa cellula che li producestessa cellula che li produce

•azione azione PARACRINAPARACRINA che si esercita sulle cellule che si esercita sulle cellule immediatamente circostantiimmediatamente circostanti

•Azione Azione NEUROCRINA NEUROCRINA gli ormoni vengono prodotti gli ormoni vengono prodotti dai neuroni del sistema nervoso (sinaptica o non dai neuroni del sistema nervoso (sinaptica o non sinaptica)sinaptica)

Cellula Bersaglio Qualsiasi cellula in cui uno specifico ormone si lega al proprio recettore determinando o meno una risposta biochimica o fisiologica.  La risposta della Cellula Bersaglio dipende da

Concentrazione dell'ormoneProssimità dell'organo bersaglio con la sorgenteIl legame con specifiche proteine di trasportoPercentuale di trasformazione di un ormone non attivo nella sua forma attiva

23

Azione degli ormoniAzione degli ormoni Agiscono tramite recettoriAgiscono tramite recettori

Interazioni ormone-recettore analoghe a substrato-enzima:Interazioni ormone-recettore analoghe a substrato-enzima: SaturabiliSaturabili Michaelis-MentenMichaelis-Menten

Altissima affinità (KAltissima affinità (KDD=10=10-6-6-10-10-9-9 M) M) (è la concentrazione di ormone necessaria (è la concentrazione di ormone necessaria

per saturare il 50% dei recettori; minore è la kd, maggiore è l’affinità del per saturare il 50% dei recettori; minore è la kd, maggiore è l’affinità del recettore per l’ormone)recettore per l’ormone)

Specificità alta ma non assolutaSpecificità alta ma non assoluta

Non si parla di “inibitori” ma diNon si parla di “inibitori” ma di Agonisti:Agonisti: analoghi dell’ormone, ne analoghi dell’ormone, ne imitanoimitano l’attività biologica l’attività biologica

Isoproterenolo (farmaco per asma), imita catecolamine, favorisce il Isoproterenolo (farmaco per asma), imita catecolamine, favorisce il rilascio dei muscoli bronchialirilascio dei muscoli bronchiali

Antagonisti:Antagonisti: analoghi dell’ormone, ne analoghi dell’ormone, ne bloccanobloccano l’attività biologica l’attività biologica (competono con l’ormone naturale per il legame al recettore)(competono con l’ormone naturale per il legame al recettore) Propranololo (farmaco per cardiopatie), blocca recettori adrenergici nei Propranololo (farmaco per cardiopatie), blocca recettori adrenergici nei

vasi sanguignivasi sanguigni

La struttura dell’ormone influenza l’emivita L'emivita (t1/2) è un

parametro farmacocinetico che indica il tempo richiesto per ridurre del 50% la

quantità di un farmaco nel plasma o nel siero (nel sangue):

Amina più breve: pochi minutiPolipeptidi 4- 40 min

Steroidi e proteine 4-170 minOrmoni tiroidei giorni

Trasporto ormonaleTrasporto ormonale

Una volta secreti gli ormoni possono Una volta secreti gli ormoni possono circolare in forma libera o legati a circolare in forma libera o legati a proteine di trasporto.proteine di trasporto.

Solo la forma libera è attiva. Questo Solo la forma libera è attiva. Questo sistema permette di ottenere una sistema permette di ottenere una riserva di ormone circolante e ne riserva di ormone circolante e ne prolunga l’emivitaprolunga l’emivita

La maggior parte delle proteine di La maggior parte delle proteine di trasporto viene sintetizzata a livello trasporto viene sintetizzata a livello epaticoepatico

Derivati degli amminoacidiDerivati degli amminoacidi

Triptofano → Serotonina e Melatonina

Tirosina

Acido L-Glutammico → Acido γamminobutirricoIstidina → Istamina

DopaminaNorepinefrinaEpinefrinaTriiodiotironinaTiroxina

Peptidi o polipeptidiPeptidi o polipeptidi

Thyrotropin-releasing HormoneInsulinGrowth Hormone Nerve Growth Factor

Steroidi derivati dal Steroidi derivati dal ColesteroloColesterolo

Progesterone, Androgeni, Estrogeni,Corticosteroidi, Vit. D e suoi derivati

Derivati degli acidi Derivati degli acidi grassi grassi

ProstaglandineLeucotrieni Trombossano

CLASSIFICAZIONE CHIMICA DEGLI ORMONICLASSIFICAZIONE CHIMICA DEGLI ORMONI

La struttura molecolare degli ormoni ne determina le caratteristiche funzionali.

Gli ormoni peptidici sono idrosolubili e quindi circolano liberi nel plasma, senza penetrare all’interno delle cellule e esplicano I loro effetti dopo il legame con I recettori localizzati sulla membrana cellulare.

Gli ormoni steroidei, al contrario, sono liposolubili, diffondono liberamente all’ interno della cellula ed esercitano la loro azione dopo il legame con I recettori localizzati nel nucleo

ORMONI PEPTIDICISono proteine di varie dimensioni e comprendono I peptidi, I polipeptidi e le glicoproteine.

CARATTERISTICHE:

Sintesi codificata da più geniFormazione di più ormoni da un precursore comuneSintesi in subunità

REGOLAZIONE:Trascrizione del DNAPost- trascrizioneTraduzione

5’5’

La struttura di base è rappresentata dall’

UNITA’ TRASCRIZIONALE

3’3’SilencerSilencer EnhancerEnhancer CRECRE TATATATA

BoxBoxEsoneEsone IntroneIntrone EsoneEsone

Regione regolatoriaRegione regolatoria Regione strutturaleRegione strutturale

Proteine Leganti il DNAProteine Leganti il DNA

Sito d’inizio della trascrizioneSito d’inizio della trascrizione

AUG UGA

AUG UGApromoter

GENE ORMONE POLIPEPTIDICO

RNA NUCLEARE ETEROGENEO

NUCLEO

TRASCRIZIONE

RNA MESSAGGERO

RNA PROCESSING

PRECURSORE PROTEICO ORMONALE

TRASLAZIONE

ORMONE PROTEICO

POST TRANSLATIONALPROCESSES

SECREZIONE ORMONALE

CITOPLASMA

EXTRA-

CELLULARE

SINTESI DEGLI ORMONI PEPTIDICISINTESI DEGLI ORMONI PEPTIDICI

NUCLEO

CITOPLASMA

APPARATODI GOLGI

RIBOSOMI

RETICOLO ENDOPLASMATICO

hn RNA I

hn RNA I 7meG An

CAPPING & POLYADENYLATION

7meG

7meG

An

An

mRNA (trasferito nel citoplasma)

Esone

Introne

RNA SPLICING I

RNA SPLICING II

Lo splicing dell’RNA è responsabile della diversità biologica cioè della possibilità di formare ormoni differenti a partire dalla trascrizione di un gene comune.

La sintesi dell’ormone proteico prosegue con la traduzione dell’RNA, meccanismo con il quale gruppi di 3 nucleotidi (codoni) vengono tradotti in aa.L’RNA interagisce nel citoplasma con i ribosomi e viene letto in ordine grazie all’esistenza di segnali di inizio e di fine lettura.Uno speciale tipo di RNA, detto RNA transfer, consente il legame degli aa all’mRNA e ai ribosomi.Mentre i ribosomi leggono la sequenza dell’mRNA, vengono aggiunti aa attraverso le molecole di RNA transfer.INIZIO: AUG (METIONINA)NON SENSE: UGA, UAG, UAA

TRADUZIONE DELL’RNA: gruppi di 3 nucleotidi, codoni, vengono tradotti in aminoacidi

MODIFICHE POST-TRADUZIONALI:Tipo covalenteRimozione di sequenzeFormazione di ponti disolfuroGlicosilazioneIodazioneSolfatazioneAcetilazioneFosforilazioneNon-covalenteAcquisizione di una adeguata struttura tridimensionale della proteina (chaperonine)

ESEMPIO dell’ INSULINA (pre-pro-insulina)

DNA

Pre-mRNA

mRNA

Pre-ormone

ORMONE

TRASCRIZIONE

TRADUZIONE

TRASCRIZIONE

MODIFICHE POST-TRADUZIONALI

ORMONI STEROIDEI: Sono ormoni caratterizzati dalla presenza del nucleo steroideo derivato dal colesterolo

5 classi principali di ormoni steroidei:

•Glucocorticoidi (zona fascicolata del surrene)

•Mineralcorticoidi (zona glomerulare del surrene)•Androgeni ( cellule di Leyding del testicolo, zona reticolare del surrene, cellule della teca dell’ovaio)•Estrogeni e progesterone (ovaio)

Derivati del Colecalciferolo (vitamina D) (cute ,rene e fegato)

Circolano nel plasma legati a proteine di trasporto, ma solo l’ormone libero ha attività biologica

SINTESI DEGLI ORMONI STEROIDEISINTESI DEGLI ORMONI STEROIDEI

La sintesi degli ormoni steroidei inizia dal precursore comune E procede con tappe biosintetiche che sono identiche nel surrene, nell’ovaio e nel testicolo. La distribuzione tessuto-specifica degli enzimi della biosintesi steroidea consente la produzione differenziale degli steroidi nelle tre ghiandole endocrine.

Al contrario degli ormoni peptidici, la secrezione degli steroidi non procede attraverso un loro immagazzinamento all’interno delle cellule ma segue immediatamente la loro sintesi.Circolano nel plasma legati a proteine di trasporto.

Ormone Proteine di trasportoCortisolo Globulina legante il cortisolo (CBG)Testosterone Globulina legante gli steroidi sessuali (SHBG)Vitamina D Proteina legante la vitamina D (DBP)

Tiroxina e Globulina legante la tiroxina (TBG), prealbumina (TBPA), albTriiodotironina

La maggiore via di eliminazione degli steroidi e della vitamina D è attraverso il rene

ORMONI DERIVATI DAGLI AMINOACIDI

Sintesi

Ormoni Tiroidei (T3 e T4) : prodotti dalle cellule follicolari della tiroide, sono le iodotironine, derivati iodati dell’aa tirosinaSintesi: sintetizzati all’interno di una macromolecola proteica, la tireoglobulina, attraverso la iodazione di residui di tirosina. La biosintesi avviene tramite la captazione dello iodio dal circolo sanguigno per l’azione del cotrasportatore Na/I, e la sua organificazione e il legame ai residui di tirosina, tramite la tireoperossidasi.All’interno della proteina si formano la monoiodotirosina (MIT) e la diiodotirosina (DIT) dal cui accoppiamento derivano la triiodotironina (T3) e la tetraiodotironina (T4).La tireoglobulina viene riversata nel lume dei follicoli tiroidei come colloide.

Catecolamine (adrenalina e noradrenalina) sono derivati dall’aa tirosina

Secrezione Trasporto E Metabolismo

La secrezione nel circolo plasmatico avviene grazie alla fagocitosi della colloide in vescicole che si fondono con i lisosomi , all’interno dei quali la tireoglobulina subisce la proteolisi con liberazione di MIT, DIT, T4 e T3 (rapporto 10:1).

T4 e T3 circolano nel plasma legate alle proteine plasmatiche (TBG, prealbumina, albumina)Emivita: T4 6-8 giorni, T3 1-3 giorni

Il metabolismo consiste in reazioni di desiodazione, decarbossilazione e desaminazione (fegato e rene)

Tirosina

L-DOPA

Dopamina

Noradrenalina

(Esclusivamente nella midollare del surrene)

Adrenalina

Biosintesi delle Catecolamine( neuroni del SNS, midollare del surrene)

Immagazzinate nei granuli cromaffini e secrete in risposta al rilascio di acetilcolina

Emivita di 20 secondi

Vengono inattivate tramite degradazione (fegato) e il recupero all’interno delle cellule da cui sono state secrete

Secrezione e Metabolismo

ORMONI DERIVATI dagli ACIDI GRASSI POLIINSATURI

Eicosanoidi:Sono molecole derivanti da un acido grasso poliinsaturo, l’acido eicosanoico4 gruppi:Prostaglandine, prostacicline, trombossani e i leucotrieni

Non vengono immagazzinati nelle cellule, ma sono immediatamente secreti.Emivita di pochi secondi e vengono degradati da enzimi tissutali.

CONCETTO DI CONCETTO DI CELLULA BERSAGLIOCELLULA BERSAGLIO

Qualsiasi cellula in cui uno specifico ormone Qualsiasi cellula in cui uno specifico ormone si lega al proprio recettore determinando o si lega al proprio recettore determinando o meno una risposta biochimica o fisiologicameno una risposta biochimica o fisiologica

la risposta di una cellula bersaglio e’ la risposta di una cellula bersaglio e’ determinata dallo stato di differenziazione determinata dallo stato di differenziazione di una cellula ed una cellula puo’ avere di una cellula ed una cellula puo’ avere parecchie risposte ad un singolo ormoneparecchie risposte ad un singolo ormone

RECETTORI ORMONALI: RECETTORI ORMONALI:

La Cellula Bersaglio E’ Anche Definita Dalla La Cellula Bersaglio E’ Anche Definita Dalla

Capacita’ Di Legare Specificamente Un Ormone Capacita’ Di Legare Specificamente Un Ormone

Per Mezzo Di Un Recettore.Per Mezzo Di Un Recettore.

Questo E’ Molto Importante Poiche’ Le Questo E’ Molto Importante Poiche’ Le

Concentrazioni Degli Ormoni Sono Molto Basse Concentrazioni Degli Ormoni Sono Molto Basse

nell’ordine Di 10nell’ordine Di 10-15-15 A A 1010-9-9, Comparate Con Quelle , Comparate Con Quelle

Di Altre Molecole CircolantiDi Altre Molecole Circolanti.

I RECETTORI POSSONO ESSERE SUDDIVISI IN I RECETTORI POSSONO ESSERE SUDDIVISI IN • RECETTORI DELLA MEMBRANA RECETTORI DELLA MEMBRANA

CITOPLASMATICA (peptide)CITOPLASMATICA (peptide) • RECETTORI INTRACELLULARIRECETTORI INTRACELLULARI O NUCLEARI O NUCLEARI

(steroidi, iodotironine)(steroidi, iodotironine)

SONO CARATTERIZZATI DA DUE DOMINI SONO CARATTERIZZATI DA DUE DOMINI FUNZIONALI:FUNZIONALI:

1)1) DI DI RICONOSCIMENTORICONOSCIMENTO 2) DI 2) DI ACCOPPIAMENTO. ACCOPPIAMENTO. IL PRIMO LEGA L’ORMONE, MENTRE IL SECONDO IL PRIMO LEGA L’ORMONE, MENTRE IL SECONDO

GENERA IL SEGNALE CHE LEGA L’ORMONE AD GENERA IL SEGNALE CHE LEGA L’ORMONE AD UNA FUNZIONE INTRACELLULAREUNA FUNZIONE INTRACELLULARE

T4

T4

TT33T3

T3

TRE GENE

Recettore T3

(c-erbA)

mRNA

proteina

• Ormoni TiroideiOrmoni Tiroidei• Ormoni SteroideiOrmoni Steroidei• Vitamina DVitamina D

TT33

 I tessuti bersaglio che rispondono ad un determinato ormone sono quelli che contengono i recettori specifici per quell’ormone.http://ilpopolodelcielo.altervista.org 

 L’unione tra l’ormone ed il suo recettore attiva l’adenilato - ciclasi, un enzima presente normalmente sulla membrana cellulare nei pressi del recettore.

 L’adenilato – ciclasi attivato catalizza una reazione che trasforma rapidamente nella cellula l’adenosintrifosfato (ATP) in adenosinmonofosfato ciclico (AMPc), il “secondo messaggero” intracellulare.

L’AMP ciclico produce i suoi effetti mediante l’attivazione di enzimi noti come proteinchinasi AMPc - dipendenti.

Le proteine fosforilate danno il via alle diverse reazioni chimiche di cui è capace la cellula. L’effetto dipende quindi dal tipo di cellula – bersaglio e pertanto può essere diverso: ad esempio si può attivare la formazione di nuove molecole glicidiche (gluconeogenesi) oppure la sintesi di proteine, la distruzione di lipidi e così via.

Fino a che l’ormone e l’AMPc sono in azione la cellula continua ad essere stimolata. Gli effetti biologici dovuti allo stimolo ormonale cessano quando l’ormone viene demolito e quando l’AMPc intracellulare viene distrutto da un enzima apposito. In questo modo si interrompe il flusso di informazioni che aveva modificato l’attività della cellula bersaglio e di conseguenza la cellula ritorna alle sue normali attività. Gli elementi chiave: l’ormone, che viene considerato il “primo messaggero” extracellulare delle nuove informazioni per la cellula bersaglio, e l’AMPc che è il “secondo messaggero” intracellulare che trasferisce il segnale alle molecole nel citoplasma.

 Confrontando le modalità di azione dei due tipi di ormone, è da notare che gli ormoni peptidici inducono effetti rimanendo all’esterno della cellula, perciò è necessaria l’azione dei “secondi messaggeri” per trasferire lo stimolo ormonale all’interno; gli ormoni steroidei, invece, entrano nella cellula e non hanno bisogno di altri messaggeri per indurre gli effetti biologici. Gli ormoni steroidei fanno produrre nuove proteine attraverso l’attivazione della sintesi proteica, che implica un meccanismo piuttosto complesso. Rispetto agli ormoni proteici hanno effetti più lenti, ma più duraturi nel tempo. In genere le funzioni controllate dagli ormoni steroidei si mantengono per lungo tempo, come ad esempio nel caso degli ormoni sessuali, che regolano la fisiologia dell’apparato riproduttore.

La concentrazione di un ormone nel sangue può aumentare o diminuire per due fattori. Uno di questi, ovviamente, è la quantità di secrezione dell’ormone, l’altro è la velocità di rimozione dell’ormone dal sangue, cioè il valore della clearance metabolica, da cui dipende l’emivita di un ormone. L’emivita e la clearance metabolica sono inversamente proporzionali. Gli ormoni vengono rimossi dal plasma in diversi modi, tra cui la distruzione metabolica da parte dei tessuti, l’escrezione da parte del fegato nella bile e l’escrezione da parte dei reni nell’urina.

Gli ormoni catecolaminici e di natura peptidica sono idrosolubili e possono pertanto circolare liberamente nel sangue dove però restano per un tempo alquanto breve. Essi vengono infatti degradati o direttamente nel sangue da enzimi in esso presenti, oppure vengono rapidamente escreti a livello renale ed epatico. Un esempio è rappresentato dall’angiotensina II, che resta in circolo per meno di un minuto. Gli ormoni legati alle proteine vengono allontanati dal plasma a velocità molto più basse e possono restare in circolo per diverse ore e perfino per giorni. L’emivita nel sangue degli steroidi surrenali va da 20 a 100 minuti, mentre quella degli ormoni tiroidei legati a proteine può variare tra 1 e 6 giorni. Il 90 % o più degli ormoni steroidei e tiroidei è presente nel sangue legato a proteine plasmatiche. La forma libera degli ormoni (1-10%) è la sola in grado di svolgere un’azione biologica.

PROPRIETA’ DEI RECETTORI CHE REGOLANO IL LEGAME DELL’ORMONE

1. Affinità: definisce il legame preferenziale con uno specifico ormone in maniera stabile e reversibile

2. Specificità: è la capacità di riconoscere un solo ormone o più ormoni dotati delle stesse proprietà funzionali

3. Saturabilità: indica la capacità di legare l’ormone fino ad un massimo che corrisponde all’occupazione di tutti I recettori

4. Capacità di trasduzione: è la capacità del recettore di evocare risposte specifiche a livello delle cellule bersaglio

NoSiTrasduzione del segnale

SiSiReversibilità di legame

NoSiSaturabilità a concentrazioni fisiologiche

BasseAlteSpecificità di legame

BasseMolto alteAffinità di legame

Molto alteMolto basse

Concentrazione

Proteine di Trasporto Plasmatico

RecettoriCaratteristiche

DIFFERENZE FRA RECETTORI E PROTEINE DI TRASPORTODIFFERENZE FRA RECETTORI E PROTEINE DI TRASPORTO

Recettori ormonaliRecettori ormonali

Di superficie o Di Di superficie o Di membrana per ormoni membrana per ormoni idrosolubili idrosolubili

Intracellulari o Nucleari Intracellulari o Nucleari per ormoni liposolubili per ormoni liposolubili (steroidei e tiroidei)(steroidei e tiroidei)

I recettori di membrana possono essere classificati a seconda del meccanismo mediante il quale svolgono la loro funzione in 4 sottoclassi:

1. Recettori tirosino-chinasici (insulina)2. Recettori guanilato ciclasici3. Recettori accoppiati alle G proteins

(glucagone)4. Recettori citochinici

Ormone1° messaggero

EFFETTI

Recettore Trasduttore Effettore

2° messaggero

Proteina G

Trasduzione del segnale Ormoni non steroidei e non tiroidei

Prototipo di recettore associato a una proteina G

•Attivato da adrenalina

•7 segmenti transmembrana

Anche gli ormoni che agiscono mediante recettori di membrana possono modulare la trascrizione dei geni, come avviene per gli ormoni che agiscono attraverso I recettori nucleari

I recettori nucleari : gli ormoni liposolubilicome gli steroidi, gli ormoni tiroidei, I derivati del colecalciferolo e dell’acido retinoico,attraversano la membrana cellulare e esercitano I loro effetti dopo essersi legati al recettore presente nello spazio intracellulare. Il complesso ormone-recettore riconosce all’interno del nucleo specifiche sequenze di DNA regolando la trascrizione di geni specifici e la loro traduzione in RNA messaggero e proteine.Famiglia dei recettori per gli ormoni steroideiFamiglia dei recettori per gli ormoni tiroidei

Famiglia dei recettori per gli ormoni steroidei (legati alle HSP)Sono fosfoproteine ed hanno struttura diversa a seconda dell’ormone che legano.Sono organizzati in domini dotati di diverse proprietà funzionali.Regione aminoterminale: dominio di transattivazione che partecipa alla regolazione genicaPorzione carbossiterminale: dominio deputato al legame con l’ormone con I residui che legano le proteine da shock termicoPorzione centrale: dominio che si lega al DNA (zinc finger)

Famiglia dei recettori per gli ormoni tiroideiSi trovano nel nucleo direttamente legati alla cromatinaE non sono legati alle proteine da shock termico (hsp)

Ormone steroideoOrmone tiroideo

Recettore dell’ormone steroideo

Recettore dell’ormone tiroideo

DNA

Nucleo

Trasduzione del segnale Ormoni steroidei e tiroidei

Gli ormoni interagendo con I recettori localizzati a livello dei tessuti bersaglio evocano risposte multiple e specifiche

Regolano le attività enzimaticheL’espressione genicaSintesi delle proteine

Le modalità attraverso cui viene modificato il numero di recettori ormonali nelle cellule bersaglio sono la down-regulation, la up-regulation e il priming

Regolazione del recettore Regolazione del recettore ormonaleormonale

I recettori possono essere up o down I recettori possono essere up o down regolatiregolati

Up regulation: aumento del numero di Up regulation: aumento del numero di recettori recettori

La down regulation consiste nella La down regulation consiste nella riduzione del numero recettoriale in riduzione del numero recettoriale in seguito a prolungata esposizione seguito a prolungata esposizione ormonale (desensibilizzazione)ormonale (desensibilizzazione)

Priming l’espressione del recettore di Priming l’espressione del recettore di un ormone è controllata da un altro un ormone è controllata da un altro ormone ( estrogeni che inducono la ormone ( estrogeni che inducono la sintesi del recettore del progesterone sintesi del recettore del progesterone nei tessuti bersaglio)nei tessuti bersaglio)

Controllo della secrezione Controllo della secrezione ormonaleormonale

Meccanismi di controllo multipli Meccanismi di controllo multipli (ormonali, neurali, nutrizionali, (ormonali, neurali, nutrizionali, ambientali) che regolano la ambientali) che regolano la secrezione basale (costitutiva) o secrezione basale (costitutiva) o stimolata (picchi)stimolata (picchi)

La secrezione pulsatile e La secrezione pulsatile e periodica è critica per il periodica è critica per il mantenimento di una normale mantenimento di una normale funzione endocrinafunzione endocrina

1. Controllo neurale1. Controllo neurale

I neurotrasmettitori controllano I neurotrasmettitori controllano direttamente la secrezione ormonaledirettamente la secrezione ormonale

Il sistema simpatico e parasimpatico Il sistema simpatico e parasimpatico ha un ruolo importante anche nella ha un ruolo importante anche nella regolazione ormonale periferica regolazione ormonale periferica (insulina e glucagone nel pancreas)(insulina e glucagone nel pancreas)

Midollare surreneMidollare surrene Azione diretta ormoni su SNC Azione diretta ormoni su SNC

( tiroide, insulina)( tiroide, insulina)

2. Controllo ormonale2. Controllo ormonale Un ormone secreto da un organo Un ormone secreto da un organo

endocrino è frequentemente sotto il endocrino è frequentemente sotto il controllo di un altro ormonecontrollo di un altro ormone

Quando il controllo è di tipo Quando il controllo è di tipo stimolatorio si parla di ormone tropinicostimolatorio si parla di ormone tropinico

Gli ormoni possono anche sopprimere la Gli ormoni possono anche sopprimere la secrezione di un altro ormone secrezione di un altro ormone

L’inibizione riveste un ruolo chiave nel L’inibizione riveste un ruolo chiave nel feed back negativofeed back negativo

3. Regolazione da parte di 3. Regolazione da parte di ioni o nutrientiioni o nutrienti

I livelli plasmatici di nutrienti o ioni I livelli plasmatici di nutrienti o ioni possono regolare la secrezione ormonale possono regolare la secrezione ormonale (es livelli glicemici sulla secrezione (es livelli glicemici sulla secrezione insulinica o del calcio sul paratormone)insulinica o del calcio sul paratormone)

In molti casi la secrezione di un ormone In molti casi la secrezione di un ormone può essere regolata da più meccanismi può essere regolata da più meccanismi (secrezione di insulina da livelli (secrezione di insulina da livelli plasmatici di glucosio e aa, da impulsi plasmatici di glucosio e aa, da impulsi simpatici e parasimpatici e dagli ormoni)simpatici e parasimpatici e dagli ormoni)

LDLLDL EGFEGF INSULINAINSULINA

SPSPAZIOEXTRACELLULARE

CITOPLAMSACITOPLAMSA

NH2 NH2 NH2NH2

COOH

COOHCOOH COOH

NH2 COOH

TAD 1 TAD 2

DBD LBD

TRASLOCAZIONE NUCLEARETRASLOCAZIONE NUCLEARE

DIMERIZZAZIONEDIMERIZZAZIONE

INTERAZIONE CON Hsp90INTERAZIONE CON Hsp90

α

β

CLASSIFICAZIONE DEGLI ORMONI IN BASE CLASSIFICAZIONE DEGLI ORMONI IN BASE AL LORO MECCANISMO D’AZIONEAL LORO MECCANISMO D’AZIONE

GRUPPO IGRUPPO I ORMONI ORMONI CHE CHE SI LEGANO A SI LEGANO A RECETTORI RECETTORI INTRACELLULARIINTRACELLULARI

AndrogeniAndrogeniCalcitriolo[1,25(OH)Calcitriolo[1,25(OH)22DD33]]

EstrogeniEstrogeniGlucocorticoidiGlucocorticoidiMineralcorticoidiMineralcorticoidiProgestiniciProgestiniciAcido retinoicoAcido retinoicoOrmoni Tiroidei (Triiodiotironina e TiroxinaOrmoni Tiroidei (Triiodiotironina e Tiroxina)

A-Il secondo messaggero è l’adenosina monofosfato ciclicaCatecolamine α2 β2 Adrenergiche, Ormone Adrenocorticotropo (ACTH)Angiotensina II, Ormone Antidiuretico(ADH), Calcitonina, Gonadotropina corionica, Corticotropin-releasing –hormone (CRH), Follicle-stimulating-hormone (FSH), Glucagone, Lipotropina (LPH), Luteinizing Hormone (LH), Melanocyte-stimulating-Hormone (MSH), Ormone Paratiroideo (PTH), Somatostatina, Ormone stimolanteTiroideo (TSH).B. Il secondo messaggero è la guanosina monofosfato ciclicaAtriopeptidi, Ossido Nitrico.C. Il secondo messaggero è il calcio o i fosfainositidi (o entrambi).Catecolamine α1Adrenergiche, Acetilcolina (muscarinica), Angiotensina II, ADH, Epidermal Growth Factor (EGF), Gonadotrpin-releasing-hormone,Pletelet-derived growth factor, Thyrotropin-releasing hormone.D. Il secondo messaggero è una chinasi/fosfatasi cascataSomatomammotropina corionica, Eritropoietina, Fibroblast growth factor, Ormone della crescita (GH), Insulina, Insulin-like growth peptids (IGF-1, IGF-II), Nerve growth factor, Ossitocina, Prolattina.

GRUPPO IIGRUPPO II ORMONIORMONICHE SI LEGANO A CHE SI LEGANO A RECETTORI DELLA RECETTORI DELLA MEMBRANA MEMBRANA CITOPLASMATICACITOPLASMATICA

CARATTERISTICHE GENERALI DELLE CARATTERISTICHE GENERALI DELLE DIFFERENTI CLASSI ORMONALIDIFFERENTI CLASSI ORMONALI

CARATTERISTICHE GRUPPO I GRUPPO IICARATTERISTICHE GRUPPO I GRUPPO II

TIPO TIPO

SOLUBILITA’ SOLUBILITA’ LIPOFILICA IDROFILICA

PROTEINE DI TRASPORTOPROTEINE DI TRASPORTO SI NO

STABILITA’ (T ½) STABILITA’ (T ½) LUNGA CORTA

RECETTORE RECETTORE INTRACELLULARE DI MEMBRANA

MEDIATORI MEDIATORI COMPLESSO ORMONE AMP-c, GMP-C,Ca2+

RECETTORE DDIACILGLICEROLO, CAASCATTA CHINASICA etc.

IODOTIRONINE POLIPEPTIDI

STEROIDEI PROTEINE

CALCITRIOLO GLICOPROTEINE

CATECOLAMINE

Ritmi endocrini

Il nostro organismo è condizionato e regolato dai principali ormoni che seguono un determinato andamento durante l'arco dell'intera giornata, tutto ciò per mantenere una condizione di equilibrio interno, indipendentemente dalle modificazioni che avvengono all'esterno. Gli ormoni presenti nel nostro organismo hanno una concentrazione nel sangue che è caratterizzata da diverse fasi identificabili come:

Fase crescenteFase di picco massimoFase decrescenteFase di picco minimo

Il sistema endocrino è regolato con oscillazioni temporali variabili (da pochi minuti a 1 anno) delle secrezioni ormonali. Le variazioni regolari nel tempo sono definite ritmi e possono essere rappresentate con un modello matematico sinusoidale, che consente di quantificare i ritmi biologici utilizzando 5 parametri: il periodol’ampiezza lo zenith il nadir il mesorIl periodo di un ritmo è l’intervallo di tempo che intercorre tra 2 episodi identici nel corso della variazione ed è quindi una misura della frequenza delle variazioni dei livelli ormonali.

A seconda della lunghezza del periodo i ritmi si dividono in ultradiani, circadiani e infradiani. Il ritmo ultradiano ha una durata inferiore alle 20 ore ed è caratteristico degli ormoni ipofisari, che presentano oscillazioni episodiche della secrezione ad intervalli di 1-4 ore; il ritmo circadiano, con una durata compresa tra 20 e 28 ore, si verifica nella secrezione della maggior parte degli ormoni; il ritmo infradiano presenta una durata superiore alle 28 ore ed è tipico della secrezione delle gonadotropine durante il ciclo mestruale. L’ampiezza del ritmo viene definita come la differenza tra il valore massimo e quello minimo. L’acrofase o zenith di un ritmo corrisponde al massimo dell’oscillazione, cioè al picco di secrezione, mentre il nadir corrisponde al minimo, cioè al valore più basso della concentrazione dell’ormone. Il mesor (midline estimating statistic of rhythm) corrisponde alla media aritmetica dei valori dell’ormone.

I ritmi endocrini, e più in generale i ritmi biologici, sono necessari per il mantenimento dell’omeostasi e sono espressione delle capacità adattative dell’organismo alle variazioni ambientali (ciclo buio-luce) e alle esigenze fisiologiche (ciclo sonno-veglia), rappresentando una sorta di orologio interno che regola la sequenza temporale degli eventi fisiologici. In condizioni patologiche i ritmi endocrini, essenziali per la normale funzione della maggior parte degli ormoni, sono invece alterati. Queste alterazioni sono importanti dal punto di vista clinico e diagnostico perché permettono la corretta interpretazione delle variazioni temporali dei valori ormonali.

Ad esempio, la secrezione di ACTH e di cortisolo è caratterizzata da un ritmo circadiano, con valori massimi al mattino che si riducono gradualmente durante il resto del giorno raggiungendo livelli minimi nella notte; la perdita della ritmicità circadiana della secrezione di cortisolo è un indice di ipercortisolismo più importante di un singolo valore ormonale. La conoscenza del ritmo ormonale è rilevante anche dal punto di vista terapeutico; infatti, nella terapia di un paziente con insuffi cienza surrenale, la dose sostitutiva di cortisone deve essere somministrata rispettando il ritmo fisiologico dell’ormone, cioè 2/3 al mattino e 1/3 al pomeriggio. Al contrario, se si desidera ottenere la soppressione dell’asse ipofisi-surrene, la dose di corticosteroidi deve essere somministrata alla sera, prima dell’incremento circadiano dell’ACTH

Gli ormoni prodotti dal nostro organismo hanno dei ritmi ben precisi. Vengono cioè secreti in alcuni momenti della giornata piuttosto che in altri e in alcuni mesi dell’anno la loro secrezione e aumentata rispetto ad altri.

Picchi ormonali circadiani strettamente correlati con l’esercizio fisico:

I cicli ormonali vengono distinti in base all’estensione del ciclo in questione:

1.    ultradiano – per un periodo inferiore alle 20 ore2.    circadiano – interno alle 24 ore 3.    circasettani – per sette giorni4.    circatrigentani o circamensili – per un mese 5.    circannuali – per la durata di un anno.

GH (growth hormon) o Somatotropina: l’ormone della crescita, ha effetti sulla sintesi proteica, controlla l’accrescimento di ossa, organi, muscoli, tessuto connettivo e organi interni ed esercita anche importanti azioni sul metabolismo lipidico; associa, ad un blando andamento pulsatile nelle 24 ore, 3 picchi significativi: 2 molto alti rispettivamente un’ora e quattro ore dopo essersi addormentati, ed uno più basso al mattino presto.

TESTOSTERONE: ormone responsabile dell’incremento di forza e di massa muscolare scheletrica, dell’aggressività e delle caratteristiche sessuali maschili, presenta un picco tra le 06.00 e le 07.00, mentre la sua secrezione minima si ha tra le 16.00 e le 21.00.Valori di testosterone libero: 8-48     ng/ml maschio adulto0,7-3,8 ng/ml donna adulta

CORTISOLO: esercita un’azione antagonista all’Insulina, stimola il catabolismo proteico a livello muscolare favorendo la gluconeogenesi epatica; in condizioni fisiologiche il Cortisolo è secreto con un ritmo Circadiano tale per cui i suoi livelli plasmatici risultano massimi tra le 07.00 e le 08.00 del mattino e minimi tra le 19 e le 24 della sera.Da quanto esposto, osserviamo come gli ormoni anabolici presentino un picco durante le ore notturne, invito a riflettere su quanto importante sia il recupero.

Il periodo del giorno più proficuo per l’allenamento a scopo “anabolico” va dalle ore 17.00(circa) del pomeriggio alle 20.00 di sera, ora ideale per prestazioni di forza massima esplosiva, grazie anche alla minima secrezione di cortisolo.Se il nostro scopo è l’ipertrofia muscolare, questi risultano essere i momenti migliori per affrontare la seduta di allenamento.Al termine della seduta non ci rimane che fare un buon pasto, magari a base proteica e con basso contenuto di carboidrati (ricordando che l’ipoglicemia induce una maggiore secrezione di GH)

Le malattie endocrine sono dovute a una carenzao a un eccesso di ormoni

Causa più comune: ipo o iperfunzione della ghiandolaendocrinaLa prevalenza delle endocrinopatie varia in rapporto a fattori Ambientali, genetici e sociali.

Europa/Terzo Mondo: 80% popolazione affetta da gozzo.

Indiani Americani: 50% colpiti da Diabete Mellito.

Malattie endocrine da Malattie endocrine da insufficienza ormonaleinsufficienza ormonale

Distruzione o assenza della ghiandola Distruzione o assenza della ghiandola AutoimmunitariaAutoimmunitaria Carenze alimentari Carenze alimentari Da deficit della sintesi ormonale Da deficit della sintesi ormonale (difetti (difetti

dell’ormonogenesi dovuti a deficit genetici con errori di trascrizione e di dell’ormonogenesi dovuti a deficit genetici con errori di trascrizione e di traduzione, e a deficit di attività enzimatica)traduzione, e a deficit di attività enzimatica)

Da resistenza ormonale per deficit Da resistenza ormonale per deficit recettoriali o post recettoriali recettoriali o post recettoriali (alterazione del (alterazione del recettore o di un processo post recettoriale. Valori normali o elevati di recettore o di un processo post recettoriale. Valori normali o elevati di ormoni circolanti)ormoni circolanti)

Iatrogene (danno chirurgico, radiante, Iatrogene (danno chirurgico, radiante, farmaci)farmaci)

Malattie endocrine da Malattie endocrine da eccesso ormonaleeccesso ormonale

Da iperfunzione della ghiandola Da iperfunzione della ghiandola primariaprimaria

Da iperfunzione primaria da Da iperfunzione primaria da autoanticorpi stimolantiautoanticorpi stimolanti

Da iperfunzione secondaria da Da iperfunzione secondaria da eccesso di tropine ipofisarieeccesso di tropine ipofisarie

Da ipersensibilità recettoriale o da Da ipersensibilità recettoriale o da iperproduzione periferica di iperproduzione periferica di ormoniormoni

Frequenza Dei Disordini EndocriniFrequenza Dei Disordini Endocrini

Endocrinopatie più frequentiEndocrinopatie più frequenti

Diabete MellitoDiabete Mellito

TireotossicosiTireotossicosi

IpotiroidismoIpotiroidismo

Gozzo nodulare non tossicoGozzo nodulare non tossico

Malattie dell’IpofisiMalattie dell’Ipofisi

Disordini del surreneDisordini del surrene

Obesità Obesità

dislipidemiedislipidemie

OsteoporosiOsteoporosi

Le endocrinopatie rappresentano la settima causadi morte nei paesi occidentali, indipendentemente

dall’età e dal sesso.Le cause più frequenti di morte come le cardiopatie

e l’ictus cerebrale sono spesso complicanze del Diabetee delle iperlipidemie e sono in rapporto quindi in modo

significativo alle malattie endocrino-metaboliche.