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Original Articles 순환기순환기순환기순환기：：：：제제제제 2 7권권권권 제제제제 11호호호호 1997

급성 심근경색증에서 Urokinase 투영방법에 따른

혈전 용해 효과의 비교

고려대학교 의과대학 내과학교실

나승운·박상원·이은미·황교승·안정천·송우혁

임도선·박창규·서홍석·심완주·오동주·노영무

＝＝＝＝ Abstract ＝＝＝＝

Effects of Double Bolus Urokinase on Thrombolysis in Acute Myocardial Infarction

Seung Woon Rha, M.D., Sang Won Park, M.D., Eun Mi Lee, M.D., Kyo Seung Whang, M.D., Jung Chun Ahn, M.D., Woo Hyuk Song, M.D.,

Do Sun Lim, M.D., Chang Gyu Park, M.D., Young Hoon Kim, M.D., Hong Seog Seo, M.D., Wan Joo Shim, M.D., Dong Joo Oh, M.D., Young Moo Ro, M.D.

Department of Internal Medicine, College of Medicine, Korea University, Seoul, Korea

Background and Purpose：Although thrombolytic strategies with streptokinase(STK) and tissue-type plasminogen activator(t-PA) in the treatment of acute myocardial infarction(AMI) have been studied in large-scale clinical trials in the western countries, such large-scale studies with urokinase(UK) are scanty. Even though UK is most commonly used thrombolytic agent for the treatment of AMI in Korea, there is no consensus on the dosage and the way of administration of UK in patients with AMI. Accordingly, a prospective clinical study was performed to evaluate the effects of thrombolytic strategies of intravenous double bolus method and standard double-infusion method with different dosage of UK in the treatment of AMI.

Subjects and Methods：Ninety three patients with AMI(male 75, female 18, age 57.5±10.8 years) were studied. The patients were divided into 3 groups according to dosage of UK and method of administration. Group Ⅰ：19 patients who received 1.5 million U of UK Ⅳ bolus, followed by 1.5 million U Ⅳ infusion for an hour(High Dose Group). Group Ⅱ：34 patients received 20,000U/kg body weight of UK Ⅳ bolus, followed by 20,000U/kg Ⅳ infusion for an hour(Double Dose Group). Group Ⅲ：40 patients received 1.5 million U of UK Ⅳ bolus and followed by 20,000U/kg Ⅳ bolus in 30 minutes with total dose of no more than 3 million U(Double Bolus Group). Coronary angiography(CAG) and left ventriculography(LVG) were performed 90 minutes after the administration of UK and post-AMI 7–10 days to investigate the patency of infarct-related artery(IRA) and LV function. Patency of IRA was graded according to the extent of flow of IRA. TIMI grade 0-1 was regarded as occluded, and grade 2-3 flow as patent. LV ejection fraction(EF)

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by echocardiography was measured on day 1, day 7-10 and 1 month after AMI. Indirect clinical parameters of thrombolysis were evaluated and were compared with CAG findings.

Results：1) The 90 minutes IRA patency in Group Ⅲ(Double bolus；79.0%) was higher than that in Group Ⅰ, but showed no statistically significant difference(High dose；61.5%, p＝0.790). The 90 minutes IRA patency in Group Ⅲ showed borderline significance with Group Ⅱ(Double dose；57.1%, p＝0.057). TIMI flow Ⅲ in Group Ⅲ(60.6%) was significantly higher than that in Group Ⅱ(53.6%, p＝0.0468) but showed no statistically significant difference with Group Ⅰ(61.5%, p＝0.158). 2) The EF by LVG were 49.1% in Group Ⅰ, 41.7% in Group Ⅱ and 49.2% in Group Ⅲ. The difference in EF between Group Ⅰ and Group Ⅲ vs Group Ⅱ was significant(p＝0.008 in Group Ⅰ, p＝0.014 in Group Ⅲ vs Group Ⅱ). 3) Fatal bleeding complications(1 intracranial hemorrhage and 1 gastric ulcer bleeding) developed in Group Ⅱ(Double dose). 4) Pain to door time, pain to needle time and door to needle time tended to be shorter in open(TIMI flow Ⅱ-Ⅲ) IRA group than in closed IRA group. 5) Initial EF were similar between open IRA group and closed IRA group(46.1% and 42.1%；p＝NS). The EF of open IRA group measured by LVG on initial coronary angiography(41.8% in closed IRA vs 48.0% in open IRA, p＝0.03) and by 2D-Echo on 7-10 day(41.7% in closed IRA vs 51.0% in open IRA, p＝0.004) were better than those of closed IRA group. 6) Indirect clinical indices of reperfusion such as mean CPK peak, time to CPK peak significantly lower in open IRA group than in closed IRA group. 7) Fatal bleeding complications (1 intacranial hemorrhage and 1 gastric ulcer bleeding) developed in closed IRA group.

Conclusion：The findings we observed in this trial showed that earlier initiation and more rapid infusion of UK were associated with more increased 90min patency of infarct-related artery and more improved LV function without any obviously increased bleeding complications or other serious life-threatening complications than conventional UK therapy. Specifically, double bolus Ⅳ injection of UK(1.5 million U bolus followed by 20,000 U/Kg bolus in 30 min) was more effective method of thrombolysis than conventional method for achieving optimal reperfusion in AMI patients. Also, IRA patency at 90 minutes after the initiation of thrombolysis was important in preserving global LV function in early recovery phase of AMI. Further trials may be needed to determine more effective thrombolysis with UK in AMI. KEY WORDS：Acute myocardial infarction·Urokinase·Thrombolysis.

서 론

급성 심근경색증은 관상동맥의 죽상경화반이 파열

되어 이 곳에 혈전이 형성됨으로써 급작스럽게 관동

맥이 폐쇄되어 발생한다1,2). 따라서 혈전용해요법은

급성 심근경색증이 발병하였을 때 신속하게 폐쇄된

혈관을 재개하여 혈류를 확보함으로써 심근의 손상을

막아 좌심실의 기능을 보호하여 심부전을 줄일 수 있

고 사망율을 감소시킬 수 있는 가장 효과적인 방법임

이 잘 알려져 급성 심근경색증 발병초기에 간단하고

신속하게 응급실에서 시행할 수 있는 가장 효과적인

치료법이라 알려져 있다3-6).

Urokinase는 국내에서 생산되는 약제로서 혈전용해

요법에는 1983년부터 체계적으로 사용되기 시작하

여 지금까지 급성 심근경색증의 치료에 가장 널리

사용되오고 있으나 아직도 투여 용량 및 투여방법이

일정하지 않고 이에 따른 혈전용해효과도 차이가 있

고 체계적인 연구가 부족한 현실이다. 따라서 안전하

고 효과적인 투여용량과 방법에 대한 연구가 필요한

실정이다.

혈전용해제의 혈전용해효과는 약제의 종류, 투여량

과 투여방법, 보조요법제의 사용여부 뿐만 아니라 투

여할 때 까지의 시간과도 깊은 관계가 있어 혈전용해

효과를 극대화 시키기 위해서는 혈전용해제를 가장

효과적인 방법으로 조기에 투여하는 것이 중요하다.

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조기에 투여한다는 것은 넓게는 발병부터 투약시작

까지의 시간（pain to needle time)이 빠르다는 것

을 의미하지만 한편으로는 가장 효과적인 투여용량

을 가장 효과적으로 혈중에 도달시켜 혈전용해를 신

속하게 이룰 수 있는가(needle to lysis time) 하는

것도 중요하다.

금 번 연구의 목적은 급성 심근경색증에서 uroki-

nase 투여로 좀 더 효과적인 재관류를 이룰 수 있는

적절한 투여용량 및 투여방법을 알아보고 이에 따른

경색원인 관동맥의 재개율, 좌심실기능, 혈전용해에

대한 간접지표 및 합병증 등을 전향적으로 연구하기

위한 것이다.

연구대상 및 방법

1. 연구대상

연구 대상은 1995년 1월부터 1996년 10월까지 22

개월동안 고려대학교 의료원에 내원한 급성심근경색

증 환자중에서 UK투여에 금기사항이 없는 93명(남

75명, 여 18명)의 환자를 대상으로 하였고 이들의 평

균 연령은 57.5±10.8세였다.

급성 심근경색증에서 금번 연구의 포함기준은 1) 전형

적인 심근 허혈의 흉통이 30분이상 지속되고 2) 흉통발

생 12시간 이내이며 3) 30분이상 지속되는 2mm 이상

의 ST분절 상승이 표준 12유도 심전도의 2유도 이상에

서 나타나는 전형적인 급성 심근경색증에 합당한 심전

도를 보이면서 4) 흉통이나 심전도의 변화가 0.8mg

nitroglycerin의 설하 투여로 정상화되지 않고 5) 20

세에서 75세 이내의 연령군이었다. 본 연구대상에서

의 제외기준은 75세 이상의 환자, 항응고 치료나 혈

전 용해요법에 금기가 되는 출혈성소인, 6개월 이내의

위장관 출혈, 6개월 이내의 뇌손상, 수술후 48시간 이

내, 뇌출혈의 최근 병력, 심한 간장이나 신장 기능장

애, 약물에 불응하는 고혈압(200/110mmHg이상),

대동맥 박리 및 심낭염이 의심되는 예, 장시간의 심폐

소생술을 시행받은 예와 환자의 거부등이었다.

2. 방 법

1) 치료 약제의 투여

대상 환자는 진단 즉시 aspirin 200mg을 경구 투

여하고 urokinase는 투여용량 및 투여방법에 따라 다

음과 같이 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ군으로 나누어 투여하였다.

Ⅰ군；고용량 중복 투여군(high dose), 19예150만

단위를 bolus로 정맥내 투여하고 150만 단위를 1시

간에 걸쳐 정주하였다.

Ⅱ군；저용량 중복 투여군(double dose), 34예

20,000 단위/kg bolus로 정맥내 투여하고 20,000

단위/kg를 1시간에 걸쳐 정주하였다.

Ⅲ군；중복 일시 투여군(double bolus), 40예150

만 단위를 bolus로 정맥내 투여하고 30분 경과후

20,000단위/kg를 bolus로 정맥내 투여 하였으며 투

여 총용량은 300만 단위를 넘지 않도록 하였다.

모든 예에서 urokinase 투여후 heparin 5,000단위를

bolus로 정맥주사한 후 시간당 1,000단위씩 αPTT를

정상의 1.5에서 2배를 유지하면서 3일간 정맥으로 투

여하였다. 또한 심각한 출혈성 합병증이나 저혈압등이

존재하지 않는 한 aspirin 100mg과 전환효소 차단제

(Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor；ACEI)

를 모든 환자들에게 투여하였다(Fig. 1).

2) 심근재관류의 평가 및 치료경과의 추적

관찰

(1) 관상동맥 조영술

경색원인 관동맥의 조기 혈류재개 여부를 평가하기

위해 응급 관동맥 조영술을 시행할 수 없었던 부득이

한 경우를 제외하고는 모든 예에서 관동맥 조영술을

urokinase 투여시작 90분에 시행하고 심근경색후 7

일에서 10일 사이에 경색원인 관동맥의 후기 재개율

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및 재협착 여부를 평가 하기 위해 추적 관동맥 조영술

을 시행하였다. 관동맥 조영술은 최소 3개 이상의 투

사면 영상(RAO 30°, LAOI 60°, AP with or without

cranial or caudal view)을 얻어 두명의 전문가가 개

별적으로 2회이상 관동맥 조영술 소견을 분석, 결정하

였다.

(2) 관동맥 혈류재개 정도의 평가

경색원인 관동맥의 재개 정도는 TIMI(Thrombol-

ysis in Myocardial Infarction) 기준에 따라 0,1,2,3

등급(grade)으로 표시하고7) 본 연구에서는 이전 연

구들의 재개율과 비교하기 위해 TIMI 0∼1등급은 폐

쇄된 것으로, 2∼3등급은 재개된 것으로 평가하였다.

(3) 측부혈류 정도의 평가

첫 관동맥 조영술상 관찰되는 측부혈류는 0,1,2,3

등급으로 하였다. 0등급은 측부혈류가 없는경우, 1등

급은 측부혈류는 있으나 이를 받는 심외막 관동맥은

조영되지 않는 경우, 2등급은 심외막 관동맥이 부분적

으로 측부혈류에 의해 조영되는 경우, 3등급은 심외막

관동맥의 전장이 조영되는 경우로 분류하였다8).

(4) 좌심실 기능의 평가

좌심실 기능은 내원직후(90분 관상동맥 조영술 시

행 이전에 시행), 7∼10일후, 그리고 1개월후 세차례

에 걸쳐 심초음파도 검사로 좌심실 구혈율을 구하여

평가하였다. 내원당시 심초음파도에 의한 좌심실 구혈

율뿐 아니라 관동맥 조영술상 좌심실 조영술을 시행

하여 좌심실 구혈율을 구하였다. 심초음파도에 의한

좌심실 구혈율의 측정은 면적-길이 방법(Area-Le-

ngth Method)을 사용하였다.

(5) 비관혈적인 방법에 의한 재관류의 평가

모든 대상 환자에서 원칙적으로 심전도에서 ST절

상승의 폭이 50%로 감소되는데 걸리는 시간, 흉통이

급격히 소실 되기 까지의 시간, CPK의 조기 최고치에

이르는 시간 등을 측정하여 조기 관동맥 조영술상의

재개도와 비교하여 재관류의 비관혈적 지표로서의 의

의에 대해 고찰해 보고, 7∼10일에는 관동맥 조영술

을 시행하여 경색원인 관동맥의 재개도를 평가하였다.

(6) 추적조사 및 관동맥 협착의 평가

모든 임상적 사건의 발생은 치료후 1개월까지 확인

하고 좌심실 기능의 평가도 이면성 심초음파를 이용

해 발병 1개월에 추적 조사하는 것을 원칙으로 하였

다. 관동맥의 내경이 50%이상 협착되었을 때를 의미

있는 관동맥 협착으로 정의하였다.

3) 통 계

통계처리는 PC-JMP program을 이용하였고 각

측정값은 평균, 표준편차 및 백분율로 표시하였고 자

료의 유의성의 검정은 Student’s t-test, Chisquare

test를 이용하였고 세군간의 비교는 분획별 분산분석

법(Analysis of Variance)으로 분석하였다. p값이

0.05 이하인 경우에 통계적인 유의성이 있다고 하였

고 p값이 0.051∼0.099인 경우에 경계성 유의성이

있는 것으로 하였다.

결 과

1. 전체 대상 환자에서 혈전용해요법에 대한

임상적 소견

93명 의 대상환자(남자는 75예, 평균연령은 57세)

에서 심전도상 전벽경색이 45명(48.4%), 하벽이 35명

(37.6%)이었고 사용한 urokinase 평균 용량은 270

만단위였다. 환자들이 흉통발생후 응급실 내원까지 평

균 231분(3시간 51분)이 소요되었고 혈전용해제를 투

여 받기까지 원내 지연시간은 80분(1시간 20분)이었

다. 또한 6시간 이내에 투여받은 환자는 67명(72.8%)

이었다. Urokinase 투여 90분후 관동맥 조영술을 시

행한 환자는 79명(84.9%)이었고 그중 TIMI 혈류2

도는 10.1%, TIMI 혈류 3도는 58.2%였고 TIMI 혈

류 2∼3도를 합한 재개율은 68.4%였다. 경색후 7∼

10일후 시행한 추적 관동맥 조영술상 조기에 개존되

었던 환자 51예중 31예인 60.8%에서 관동맥 조영술

을 시행하였고 31예 전 예에서 재협착된 경우는 없었

고 조기에 구조 관동맥 성형술을 시행받았던 환자들

에서도 재협착은 없었다. 좌심실 구혈율은 초기

44.8%에서 7∼10일 후에는 46.9 %로 증가하였고 1

개월후에는 46%로 더 이상 증가하지는 않았다. 재관

류의 비관혈적 지표중 CPK 최고치는 평균 2593.2IU

/L였고 CPK 최고치에 이르는 시간은 15.6시간, ST

절 상승이 50%감소하는데 소요되는 시간은 9.5시간,

그리고 흉통이 소실되기까지는 10.2시간이 소요되었

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다. 93예중 6예(6.35%)에서 사망 하였고(심인성 쇽

2예, 심실중격파열 1예, 급성승모판 폐쇄부전 1예, 출

혈성 합병증 2예) 그중 2예(2.15%)는 urokinase 투

여와 관련된 것으로 생각되는 출혈성 합병증(뇌출혈

1예, 위장출혈 1예)으로 사망하였다.

2. Urokinase 투여방법에 따른 비교

1) 대상환자군의 특성

Urokinase의 평균 투여량은 Ⅰ군은 300만단위, Ⅱ

군은 230만단위, Ⅲ군은 280.4만단위였으며 각 군마

다 나이, 성별, 심전도상 심근 경색의 위치는 유의한

차이가 없었다. 그러나 무작위 표본 추출을 통한 전향

적 연구였지만 흉통후 병원 내원 하기전까지 소요된

시간은 Ⅱ군에서 302.0분으로 Ⅰ군의178.3분, Ⅲ군

의 197.6분보다 길었으나 유의한 차이는 아니었고 흉

통후 혈전용해제를 투여받기까지의 시간이 Ⅰ군은

223.2분, Ⅱ군은 386.5분, Ⅲ군은 291.2분으로 Ⅱ군

이 Ⅰ군에 비해 유의하게 길었으나(p＝0.021) Ⅲ군에

비해서는 유의한 차이가 없었다(Table 1).

2) 경색원인 관동맥의 재개율

조기 관동맥 재개율(TIMI 혈류 2∼3도)은 Ⅲ군에

서 79.0%로 가장 높았으나 Ⅰ군의 61.5%에 비해 통계

적으로 유의하지는 않았고(p＝0.790) Ⅱ군의 57.1%보

다 경계성으로 유의하게 높았다(p＝0.0568). 또한

TIMI 혈류 3도는 Ⅲ군에서 60.6%로 Ⅰ군의 61.5%

와 유의한 차이가 없었고(p＝0.151) Ⅱ군의 53.6%

보다는 유의하게 높았다(p＝0.0468)(Table 2, Fig. 2).

Table 1. Patient’s characteristics among groups

Group Ⅰ Group Ⅱ Group Ⅲ

Number of cases 19 34 40 UK Dose 300.0 230.0 280.4 (Mean；million unit)

Age(yr±SD) 54.7±9.6 59.9±9.5 56.7±12.9 Sex(M/F) 16/3 26/8 33/7 Pain to door time 178.3 302.0* 197.6 (min)

Pain to needle 223.2 386.5** 291.2 time (min)

Door to needle 44.9 84.5 93.6 time(min)

Location of infarct(n,% ) Ant 8(42.1) 14(41.2) 23(57.5) Ant-lat 2(10.5) 2( 5.9) 1( 2.5) Inf 8( 42.1) 15(44.1) 12(30.0) Lat 0 2( 5.9) 3( 7.5) Post-inf 1( 5.3) 1( 2.9) 0 Post-lat 0 0 1( 2.5)

*p=0.059 vs Group Ⅰ, **p=0.021 vs Group Ⅰ

Table 2. Coronary angiographic findings among groups Group Ⅰ Group Ⅱ Group Ⅲ

IRA(n, %) LAD 11(57.9) 15(44.1) 26(65.0) LCX 1( 5.3) 7(20.6) 4(10.0) RCA 7(36.8) 12(35.3) 10(25.0)

Collateral grade(n, %) 0 16(84.2) 5(73.5) 32(80.0) 1 1( 5.3) 2( 5.9) 2( 5.0) 2 2(10.5) 5(14.7) 3( 7.5) 3 0( 0 ) 2( 5.9) 3( 7.5)

90min Patency TIMI 0 4/13(30.8) 7/28(25.0) 7/38(18.4) TIMI 1 1/13( 7.7) 5/28(17.9) 1/38( 2.6) TIMI 2 0/13( 0 ) 1/28( 3.5) 7/38(18.4) TIMI 3 8/13(61.5) 15/28(53.6) 23/38(60.6)* TIMI 0-1 5/13(38.5) 2/28(42.7) 8/38(21.0) TIMI 2-3 8/13(61.5) 16/28(57.1) 30/38(79.0)**

7-10D Patency TIMI 0-1 0/13( 0) 2/27(11.1) 1/20( 5.0) TIMI 2-3 13/13(100) 24/27(88.9) 19/20(95.0) Restenosis 0/12( 0) 0/24( 0 ) 0/19( 0 )

*Group Ⅲ vs Group Ⅱ(p=0.0468) Group Ⅰ vs Group Ⅱ(p=0.7398) Group Ⅲ vs Group Ⅰ(p=0.1508) **p=0.0568 vs Group Ⅱ

Fig. 2. TIMI flow 90min post-urokinase among studygroups.

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3) 좌심실 구혈율

Urokinase 투여 7∼10일후, 1개월후 투여방법에

따른 좌심실 구혈율의 차이는 유의하지 않았으나 7∼

10일후 Ⅲ군에서 49.0%로 Ⅱ군의 44.2%에 비해 경

계성으로 유의하게 높았다(p＝0.088).

Urokinase 투여후 90분에 시행한 좌심실 조영술

검사에서 Ⅲ군에서 좌심실 구혈율은 49.2%로 Ⅰ군의

49.1%(p＝0.964)과 유사했고 Ⅲ군과 Ⅰ군은 Ⅱ군의

41.7%(p＝0.014 vs Ⅲ군, p＝0.008 vs Ⅰ군)보다 유

의하게 더 높았다.

경색초기, 7∼10일 및 1개월간 추적 심초음파상 심

구혈율의 증감의 차이를 비교하였으나 각 군간에 유

의한 차이는 없었다(Table 3, Fig. 3).

4) 재관류의 비관혈적인 지표

최고 CPK치는 Ⅰ군에서 3056.4, Ⅱ군에서 2612.6,

Ⅲ군에서 2371.2 IU/L였으나 그 차이는 유의하지 않

았다. CPK최고치에 이르는 시간 및 ST절 상승이 절

반으로 감소하는데 소요되는 시간도 Ⅰ군과 Ⅲ군에서

Ⅱ군에 비해 더 짧았지만 통계적 유의성은 없었다. Ⅲ

군은 흉통 소실시간이 8.1시간으로 Ⅱ군의 16.6시간

보다 유의하게 낮아(p＝0.035) 세 군간의 관동맥 조

영술상 재개율의 차이를 간접적으로 반영해 주는 것

으로 생각되었다(Table 4, Fig. 4).

5) 출혈성 합병증과 사망률

Ⅰ군에서 1예, Ⅱ군에서 4예, Ⅲ군에서 3예의 수혈

을 요하지 않을 정도의 경미한 출혈(잇몸, 천자부위

등)이 있었고 세군간에 유의한 차이는 없었다. Ⅱ군에

서는 뇌출혈 1예(2.9%), 위장관 출혈 1예(2.9%)로

인한 사망이 2예 있었다(위장출혈은 병력상 확인되지

않았던 위궤양 출혈으로 인함)(Table 5, Fig. 5).

3. 전체 환자에서 경색원인 관동맥의 재개에

따른 비관혈적 지표, 좌심실 구혈율 및 측

부혈류의 정도

93명의 대상환자중 Urokinase투여 90분에 재개

여부를 확인할 수 있었던 79예(남 65, 평균 연령 58

세)를 폐쇄군(TIMI혈류 0∼1도)과 재개군(TIMI혈류

2∼3도)으로 나누어 보면 재개군이 폐쇄군보다 흉통

Table 3. Changes of ejection fraction among groups

Group Ⅰ Group Ⅱ Group Ⅲ

Initial EF(mean %) 47.6 43.5 44.6 7–10D EF(mean %) 47.1 44.2 49.0* 1Mon EF(mean %) 47.5 49.2 38.3 LVG EF(mean %) 49.1** 41.7 49.2*** △ EF(IEF-7-10D EF) 0.25 1.80 3.45 △ EF(IEF-1Mon EF) -1.67 2.08 -3.33

*p=0.0882 vs Group Ⅱ **p=0.0078 vs Group Ⅱ ***p=0.0137 vs Group Ⅱ

Table 4. Indirect clinical indices of reperfusion among groups

Group Ⅰ Group Ⅱ Group Ⅲ

CPK(Peak IU/L, mean) 3056.4 2612.6 2371.2 Time to CPK peak(Hr) 13.4 17.7 14.9 Time to reduction of ST 5.5 12.1 9.0

elevation by 50%(Hr) Time to chest pain 10.2 16.6 8.1*

relief(Hr) *p=0.035 vs Group Ⅱ

Fig. 3. Changes of ejection fraction among groups. Fig. 4. Time to chest pain relief and reduction of ST

elevation by 50% among groups.

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발생후 병원에 내원한 시간(212.9분 vs 254.6분, p＝

0.405)과 urokinase를 투여 받기까지의 시간(291.2

분 vs 329.2 분, p＝0.501)이 더 짧은 경향을 보였으

나 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 관동맥 조영술상

측부 혈류는 폐쇄군에서 0도가 60%, 1도가 8%, 2도와

3도가 각각 16%였고 재개군에서는 0도가 88.9%, 1도

가 3.7%, 2도가 7.4%, 3도가 0%로 폐쇄군에서 유의하

게 측부혈류가 발달해 있었다(p＝0.006). 7∼10일후

시행한 추적 관동맥 조영술상 폐쇄군에서는 TIMI혈

류 2∼3도가 84.6%, 재개군에서는 100%로 재개군

에서 유의하게 더 높은 재개통율을 유지하고 있었다

(p＝0.02). 또한 재개도에 따른 좌심실 기능의 변화

를 보면 내원 초기의 좌심실 구혈율은 재개군과 폐쇄

군간 유의한 차이가 없었으나(46.1% vs 42.1%, p＝

0.134) 재개군에서 좌심실조영술상 48.0%(vs 폐쇄

군 41.8%, p＝0.03)로, 7∼10일후 추적 심초음파상

51.0%(vs 폐쇄군 41.7%, p＝0.004)로 폐쇄군보다

유의하게 심구혈율이 증가되어 있어 경색원인 관동맥

의 개폐여부가 급성 심근경색증의 회복기에 있어서

좌심실 기능회복에 중요한 요인으로 작용하고 있음을

보여주고 있다. 1개월후 추적 조사한 심초음파상 재개

군에서 좌심실 구혈율이 47.4%로 폐쇄군의 42.5%보

다 높았으나 통계적으로 유의하지 않았다(p＝0.426).

재관류의 비관혈적 지표들을 살펴보면 재개군에서

CPK 효소의 최고치는 1907 IU/L로 폐쇄군의 3757.4

IU/L보다 유의하게 낮았고(p＝0.024) 흉통 발생후

CPK 최고치에 이르는 시간도 13.2시간으로 폐쇄군의

19.2시간보다 유의하게 짧았다(p＝0.037). 흉통 발생

후부터 심전도상 ST절 상승이 50%로 감소하는데 소

요되는 시간은 재개군이 8.4시간, 폐쇄군이 10.0시간

(p＝0.158), 흉통 소실까지의 시간은 재개군이 8.3시

간, 폐쇄군이 13.1시간(p＝0.189)이었으나 통계적으

로 유의한 차이는 보이지 않았다. 치명적인 출혈성 합

병증은 뇌출혈 1예, 위장출혈 1예로 총 2예였으며 모

두 폐쇄군에서 있었다.

고 안

현재 우리나라에서 가장 많이 사용되고 있는 혈전

용해제는 urokinase와 tPA가 있다. tPA는 항원성이

없고9) 비교적 혈전에 선택적으로 작용 하며10) 시간이

경과된 혈전에서는 효과가 있으나11) urokinase에 비

해 재폐쇄의 빈도가 더 높고12) 뇌출혈과 같은 출혈

성 합병증이 더 높은 것으로13)보고되어 있다. 그러

나 Urokinase는 상대적으로 tPA나 streptokinase에

비해 심근경색증의 혈전용해요법에 사용이 적은 편이

며 이에 대한 광범위한 임상적 연구가 적다. 또한

TIMI-2 trial14), TAMI-5 trial16)등의 연구를 통해서

UK에 대한 정맥투여와 그에 따른 혈전용해효과에

대한 관심이 증대되고 있으며 최근 우리나라에서도

TIMIKO(Thrombolysis in Myocardial Infarction in

Korea) study를 통해 급성 심근경색증 환자를 대상

으로 urokinase와 t-PA의 투여에 따른 임상효과에

대한 다기관 연구가 진행되고있다.

Urokinase의 정주요법에 대한 외국의 보고들을 보

면 Mathey 등16)은 200만 단위를 bolus로 정맥투여

Table 5. Complications and mortality among groups

Group Ⅰ Group Ⅱ Group Ⅲ

No of death 0 2 0 Bleeding complications 1) Major GI bleeding 1 ICH 1 GI bleeding 2

Fatal* 0 ICH 1 0 GI bleeding 1 2) Minor(MSB)** 1 4 3

*Death caused by Gastric ulcer bleeding & ICH **MSB；Minor surface bleedings(minor bleedings from gingiva, and arterial puncture site) GI：Gastrointestinal ICH：Intracranial hemorrhage

Fig. 5. Death and bleeding complications among groups.

－ 1154 －

하여 60%의 경색관동맥의 재개율과 4.1%의 재폐쇄

율이 있었고 심각한 출혈성 부작용은 없었다고 하였

다. CR AFT study17)에서는 300만단위를 투여하여

53%의 재개율을 얻었고 TAMI-5 study15)에서는

UK 300만 단위를 정주후 65%의 재개율을 얻었고

GAUS study18)에서는 300만 단위를 정주하여 65.8%

의 재개율(TIMI 2-3；65.8%, TIMI 3；53.8%),

6.5%의 재폐쇄율 및 22.3%의 경미한 출혈이 있음을

관찰하였고 후기 추적 관동맥 조영술(10일 이후)에서

는 71.1%의 재개율을 보고하고 있다. 국내에서는 노

등6)에 의해 urokinase 20,000단위/Kg체중을 5분이

내 정맥내 투여하여 71.4%의 재개율과 6.7%의 출혈

을 보고하였고 탁 등19)등은 300 만 단위 고용량을 사

용하여 76.4%의 높은 재개율을 보고한 바 있다. 본

연 구에서는 이상적인 재개율과 최소한의 출혈성 합

병증을 초래하는 적절한 투여용량과 투여방법을 결정

하기 위해 용량과 투여방법을 달리하여 3가지 방법으

로 전향적 연구를 진행하였다. 이때 TIMI 혈류 2도는

10.1%, TIMI 혈류 3도는 58.2%였으며 TIMI 혈류

2∼3도를 재개된 것으로 정의하였을 때 68.4%로

urokinase를 사용한 다른 연구들의 결과와 유사하거

나 약간 상회하는 성적을 얻을 수 있었다.

금번 연구에서 세가지 urokinase 투여 방법중 가장

성적이 좋았던 중복일시 투여방법은 조기 관동맥 재

개율이 79.0%로 심각한 출혈성 부작용 없어 고용량

중복투여군과 저용량 중복투여군에 비해 우수한 혈전

용해효과를 보여주었다. Urokinase는 항원성이 없어

200만단위를 bolus로 정맥투여해도 별다른 부작용이

없는 것으로 보고된 바 있고16) 섬유소 용해체계의 빠

른 활성화를 초래하여 혈중 plasmin치가 15분만에

최고에 도달한다는 보고5,20)를 생각해볼 때 가능한 빠

른 혈전용해효과가 요구되는 급성심근경색증에서 uro-

kinase의 중복일시(double bolus) 정맥투여는 150만

단위를 일시에 투여하여 신속하게 고농도의 혈중 농

도를 얻어 혈전용해효과를 최대화시키고 연이은 체중

당 2만 단위를 일시 투여하여 혈중 고농도 상태로 유

지하여 신속하고 효과적인 조기 혈전용해를 이루고

상대적으로 적은 양인 체중당 2만단위의 urokinase가

중복 투여됨으로써 출혈성 합병증이 다른 투여 방법

에 비해 상대적으로 적게 발생되지 않았나 생각된다.

저용량 중복투여군에서는 재개율이 57.1%였는데 이

는 urokinase 용량이 적어 혈전 용해효과가 상대적으

로 낮을 것이라는 점과 또한 흉통발생으로부터 투약

시간까지의 시간이 상대적으로 가장 길었다는 점도

영향을 주었을 것으로 생각할 수 있을 것이다. 그러나

urokinase 투여방법뿐 아니라 투여시간이 조기관동맥

재개율에 얼마나 유의한 영향을 끼쳤는지 다중회귀분

석을 통해 검증해본 결과 세군에서 보였던 투여시간

의 차이가 조기 관동맥 재개율에 미치는 영향은 통계

적으로 유의하지 않아서(p＝0.314) 본 연구에서는 세

군간의 urokinase투여방법의 차이가 세군간의 재개율

의 차이에 가장 중요한 관건이 되었다고 사료된다.

심근재관류의 평가는 임상적인, 간접적인 비관혈적

지표들 즉, 흉통이 소실되는 것, ST절 상승이 회복되

는 것, 재관류 부정맥의 발생, 허혈성 부정맥의 소실,

CPK의 세척 배출현상(washout), CPK 최고치 조기

출현21), 좌심실 기능의 회복 및 방실차단의 소실 등의

소견을 통해 평가할 수 있지만6,22) 본 연구에서는 흉

통이 급속히 소실되기까지의 시간, CPK의 조기 최고

치에 도달할 때까지의 시간, ST절 상승이 급격히 정

상화 되기까지의 시간등을 측정하여 대부분의 경우

관동맥 조영술의 결과와 일치하는 재관류의 간접적

지표가 됨을 확인할 수 있었다. 이는 Mathey 등16)이

언급했듯이 추적 좌심실 조영술상 재관류된 환자군에

서 재관류가 안된 군보다 좌심실 국소벽운동에 의미

있는 호전이 있었고 CPK의 최고치도 의미있게 낮았

다는 보고 및 혈전용해제 투여군에서 CK-MB의 최

고치에 이르는 시간도 의미있게 짧았고 CK-MB

curve아래의 면적합(infarct size)도 유의하게 작았다

는 ISAM study23)의 결과와 유사한 결과를 보인 것

으로 생각된다.

본 연구에서 대상환자는 흉통으로 내원하여 응급실

에서 급성 심근경색증 진단하에 urokinase를 투여받

기까지 평균 80분(1시간 20분)이 소요되었으며 6시간

이내 urokinase를 투여받은 환자가 67예로 72.8%였

다. 이러한 원내 지연이 발생된 주된 요인들은 진단

자체가 지연이 되는 경우, 환자 보호자에게 혈전용해

제 사용에 대해 설명과 동의를 얻는 시간, 실제 투약

준비에 소요되는 시간등이 예상보다 길어 앞으로 이

같은 문제는 조속히 해결되어야 할 것으로 생각된다.

본 연구에서 6시간 이내 urokinase를 투여 받는 경우

조기 관동맥 재개율은 71.2%로 6시간 이후 투여군의

－ 1155 －

60.0%보다 높았지만 통계적 유의성은 없었으나 이같

은 경향은 좀 더 많은 예로 연구를 함으로써 확인할

수 있을 것이다. 또한 이로 인해 구조 관상동맥 성형

술을 시행 받은 빈도도 37.8%로 6시간 이후 투여군

의 47.1%에 비해 적어 조기에 혈전용해제 투여의 필

요성이 다시 한 번 강조되어야 할 것으로 보인다.

본 연구에서는 내원당시에는 경색관동맥의 개폐여

부에 따라 심구혈율의 차이는 보이지 않았다. 그러나

urokinase 투여후 시행한 조기 좌심실 조영술상 측정

된 좌심실 구혈율은 재개군이 48%로 폐쇄군의 41.8%

보다 통계적으로 유의하게 높았고 또한 7∼10일후 추

적 심초음파 검사상 측정된 좌심실 구혈율은 재개군

에서는 51.0%로 역시 폐쇄군의 41.7%에 비해 통계

적으로 유의하게 높았다. 그러나 1개월뒤에 추적조사

한 심구혈율은 각 군간에 유의한 차이를 보이지 않았

다. 조기에 재개가 이루어진 경우 시간이 경과할수록

좌심실 구혈율이 향상되며 이는 심근이 조기에 괴사

로부터 구제되는 것에21) 기인하는 것으로 보여진다.

좌심실 구혈율이 심근경색증 환자의 예후를 예측할

수 있는 중요한 인자이나 최근에는 좌심실 구혈율보

다 경색관동맥의 재개여부가 더욱 독립적이고 의미있

는 예후 결정인자로 보고 되었다11). 따라서 혈전 용해

제의 투여로 조기 재개가 이루어질때 손상받은 허혈

성 심근이 가역적으로 조기에 회복되어 좌심실 기능

부전을 줄이고 이로인해 심부전과 경색으로 인한 조

기 및 후기 사망률을 감소시는 것으로 보인다23-24).

Urokinase는 TIMI study7), TAMI study25), GISSI-

226), 그리고 ISIS-327)등의 연구결과를 보면 전체사

망율은 9.2∼10.6%이었고 뇌출혈의 빈도는 0.24∼

0.66%로 urokinase로 인한 사망율이나 출혈성 합병

증이 다른 혈전용해제에 비해 낮거나 유사한 것으로

보고되고 있다. 본 연구에서는 전체사망율은 6.45%였

다. 사망의 원인중 출혈성 합병증은 뇌출혈 1예, 위장

관 출혈 1예로 1.07%에서 발생하였고 두 예 모두 조

기 관동맥 조영술상 재개되지 않았던 예로서 관동맥

재개의 상태와 출혈성 합병증에 의한 사망과의 연관

이 있는지 알 수 없으나 향후 많은 예를 대상으로 한

연구에서 규명되어야 할것이라 생각된다.

만성 허혈성 심질환 환자에서 원인 관동맥에 의한

심근으로의 측부혈류가 형성되어있는 경우 급작스런

관동맥의 폐쇄가 지속됨에도 불구하고 허혈에 의한

심근 손상이 크지 않다는 것이 보고 되어왔고28) 측부

혈류가 발달된 환자에서 급성 심근경색증이 일어나는

경우 경색부위는 더 적게되고 심근이 덜 손상을 받는

다고 보고되었다29,30). 측부 혈류는 따라서 심근경색의

크기29), 좌심실 기능30), 운동 능력31), 좌심실류 형성

의 예방32)과 깊은 관련이 있다고 하고 이는 기존 관

상동맥 병변의 심한 정도의 표식자로도 쓰일 수 있다

고 하였다8). 본 연구에서도 조기 관동맥 조영술상 재

개군에서 측부혈류 0등급이 48예, 폐쇄군에서는 0등

급이 15예로 재개군에서 유의하게 측부혈류가 발달되

지 않았다(p＝0.006). 측부혈류는 폐쇄되었던 혈관이

재개되면 소실되거나 크게 감소된다는 점을 고려하면

재개군에서 측부혈류가 소실되었을 가능성도 있으므

로 폐쇄군과 측부혈류를 비교하는 것은 이 같은 점을

감안하여야 할 것으로 생각된다.

본 연구에서 재관류의 평가에 대해서는 TIMI 혈류

0∼1등급은 폐쇄된 것으로, TIMI 혈류 2∼3등급은

재개된 것으로 간주하였으나 근래 다른 연구에서는

재관류의 평가시 TIMI 혈류 2와 3등급은 기능적으로

동일하다고 평가할 수 없다는 보고들이 있다33,34).

TAMI Trial에서 혈전용해제 투여 90분후 관동맥 조

영술을 시행하여 평가한 결과 TIMI 혈류 2등급이 3

등급보다 더 의미있는 정도의 반복되는 심근허혈, 심

부전, 광범위하게 또는 국소적으로 좌심실 기능 회복

의 저하, 더 낮은 퇴원전의 재관류율, 그 리고 더 증가

하는 사망률과 연관이 있다고 보고하고 있다35). TIMI

혈류 0∼2 등급이 3등급보다 좌심실 기능이 떨어지고

경색부위의 크기가 증가하고 사망율과 이병율이 더

증가한다는 보고가 있어 34) TIMI 혈류 2등급과 3등

급을 분리해 재관류 여부를 평가하고 이를 여러 각도

로 다양한 임상적인 성과들과 연결짓는 전향적 연구

가 필요하다고 생각된다. TIMI 2등급이 3등급보다 이

상적인 심근구제를 하지 못하는 이유를 고찰해보면

첫째, TIMI 2등급의 혈류자체가 손상받은 심근의 대

사적 요구를 만족시키기에 불충분 할 수 있고35) 둘째,

TIMI 혈류 3도의 혈류에 비해 혈전이 재발하는 경향이

더 크다는 것이다36). 즉, 혈소판의 응집이 증가하고 관

동맥의 수축(특히 편심성 병변), no reflow 현상36,37)이

나 부적절한 전향혈류로 혈류의 정체가 있거나 협착

부위의 원위부에 있는 세동맥의 내경이 확장되어 협

착부위가 허탈 유착이 되는 것 등의 기전에 의해 재폐

－ 1156 －

쇄나 재협착이 일어 나기 쉽다는 것이다. 급성 심근경

색증시 혈전용해제 투여후 혈류가 TIMI 혈류 2등급

으로 평가되는 몇 환자들에서도 재개가 이루어졌음에

도 광범위한 심근경색과 폐부종, 심근 미세혈관 저항

의 증가등으로 기능적으로는 TIMI 혈류 0에서 1등급

에 해당하는 환자들이 있을 수 있으며 이는 혈류재개

가 곧 심근재관류를 의미하지 않는다는 것을 보여주

며 심근소생과 큰 관계가 있음을 알 수 있다. 따라서

혈전용해제 투여후 심외막 관동맥의 혈류가 재개 되

었음에도 불구하고 심근조영 초음파38)로 관찰할 수

있는 심근 조직내 미세혈관들의 손상으로 인한 no

reflow phenomenon으로 심실 기능이 저하되어있고

생존심근이 적은 TIMI 혈류 2∼3등급이 있을 수 있

음35,37)을 고려한 심근 재관류에 대한 전향적 연구가

필요하다고 생각된다. 이를 위해 지속적인 12유도 심

전도 기록하는 동안 STsegment recovery analysis

하는 방법39)등을 통해 다각도로 심근재관류에 대한

평가가 동반되어야 한다고 생각된다.

결 론

금번 연구에서 본 바와 같이 urokinase 150만 단

위를 일시 정주하고 체중 Kg당 20,000단위를 일시

정주하는 중복 일시 투여방법은 urokinase 단독 요법

으로서 통상적인 방법에 비해 관동맥 재개율이 높고,

낮은 재폐쇄율, 좌심실 기능의 회복을 얻을 수 있고

이때 비관혈적 재관류의 지표들은 거의 관동맥 조영

술의 소견과 일치하고 중대한 출혈성 합병증의 발생

이 적어 급성 심근경색증의 초기치료에서 안전하고

효과적인 혈전용해방법으로 생각되어 이 방법의 사용

이 권장되어야 할 것으로 여겨진다.

요 약

연구배경 및 목적：

급성 심근경색증에서 urokinase가 혈전용해제로 많

이 사용되고 있으나 아직은 이 제제의 투여량이나 투

여방법에 따른 혈전용해효과에 대하여 규명하여야 할

점이 적지않다. 이에 본 연구는 urokinase의 정맥투

여방법에 따라 경색관동맥의 재개율, 좌심실구혈율의

변화, 부작용 등의 임상적인 효과를 비교 관찰하여 급

성 심근경색증 환자군에서 효과적으로 재관류를 이루

고 반면에 합병증이 적게 나타내는 가장 적절한 uro-

kinase의 투여용량과 투여방법 등을 알기위한 것이다.

방 법：

93명의 급성심근경색증 환자를 대상으로 하여

urokinase를 정맥투여용량에 따라 Ⅰ군 19예(고용량

중복 투여군, High dose；150만U bolus후 150만U

정주), Ⅱ군 34예(저용량 중복 투여군, Double dose；

2만U/Kg bolus후 2만U/Kg체중 정주) 그리고 Ⅲ군

40예(중복 일시 투여군, Double bolus；150만U Ⅳ

bolus, 30분후 2만U/kg체중 Ⅳ bolus)으로 나누어

urokinase를 투여하였다. Urokinase 투여후 90분내

에 관동맥 조영술을 시행했고 7일에서 10일에 추적관

동맥 조영술을 다시 시행하였다. 관동맥 조영술상

TIMI 혈류 0∼1등급은 재개되지 않은 것으로, 2∼3

등급은 재개된 것으로 평가하였다. 좌심실 기능은 이

면성 심초음파를 이용해 내원당시, 7∼10일후, 그리고

1개월후 추적 좌심실 구혈율을 측정하여 비교하였다.

또한 재관류에 대한 임상적인, 비관혈적인 지표들을

측정해 관동맥 조영술의 결과와 비교하였다.

요약 및 결과：

1) 전체 대상환자에서 혈전용해요법에 대한 임상적

소견

(1) 93명의 대상환자(남자는 75예, 평균연령은 57

세)에서 심전도상 전벽경색이 48.4%, 하벽이 37.6%였

고 사용한 urokinase의 평균용량은 Ⅰ군(High dose)

이 300만단위, Ⅱ군(Double dose)이 230만 단위, Ⅲ

군(Double bolus)이 280만 단위였고 전체평균은

270만단위였다.

(2) 응급실 내원까지 평균 231분(3시간 51분)이

소요되었고 혈전용해제를 투여받기까지 원내 지연시

간은 80분(1시간 20분)이었다. 또한 6시간 이내에

투여받은 환자는 72.8%였다.

(3) 조기 관동맥 조영술상 TIMI 혈류 2도는 10.1%,

TIMI 혈류 3도는 58.2%였고 TIMI 혈류 2∼3도를

합한 재개율은 68.4%였다.

(4) 7∼10일후 추적 관동맥 조영술상 조기에 개존

되었던 환자 51예중 31예를 검사하여 재협착된 예는

없었다.

－ 1157 －

(5) 시간이 경과함에 따라 좌심실 구혈율이 초기

44.8%에서 7∼10일 후에는 46.9%로 증가하였고 1

개월후에는 46%로 더 이상 증가하지는 않았다.

(6) 93예중 6예(6.45%)에서 사망하였으나 urok-

inase 투여와 연관된 출혈성 합병증으로 사망한 예는

뇌출혈 1예, 위장출혈 1예 모두 2예(2.15%)에서 발

생되었다.

2) Urokinase 투여 방법에 따른 비교

(1) 조기 관동맥 재개율(TIMI혈류 2∼3도)은 Ⅲ군

에서 79.0%로 Ⅰ군의 61.5%보다 높은 경향을 보였

으나 유의한 차이는 보이지 않았고(p＝0.790) Ⅱ군의

57.1%(p＝0.057)보다 경계성으로 유의하게 높았다.

또한 TIMI혈류 3도는 Ⅲ군에서 60.6%로 Ⅱ군의

53.6%보다 유의하게 높았고(p＝0.0468) Ⅰ군의 61.5%

와는 유의한 차이를 보이지 않았다(p＝0.1508).

(2) 7∼10일후 심초음파상 좌심실 구혈율이 Ⅲ군에

서 49.0%로 Ⅱ군의 44.2%에 비해 경계성으로 유의

하게 높았지만(p＝0.088) Ⅰ군의 47.1%보다는 유의

하게 높지는 않았다. 좌심실 조영술상 Ⅰ군(49.1%)과

Ⅲ군(49.2%)은 Ⅱ군의 41.7% 보다 유의하게 좌심실

구혈율이 높았다(p＝0.008).

(3) 심각한 출혈성 합병증은 주로 Ⅱ군에서 발생되

었다(뇌출혈 1예, 위장관 출혈 1예로 2예에서 사망).

3) 경색원인 관동맥의 재개 여부에 따른 임상양상

의 차이

(1) 재개된 군에서 병원내원시간, UK투여시간 및

원내 지연시간이 짧았다.

(2) 폐쇄된 군에서 더 많은 구조 관상동맥 성형술

을 시행받았다(18예, 81.8% vs 40예, 18.2%).

(3) 내원초기의 좌심실 구혈율은 재개군, 폐쇄군간

유의한 차이가 없었으나(46.1% vs 42.1%, p＝NS),

재개군에서 좌심실 조영술상 48.0%(폐쇄군；41.8%,

p＝0.03), 7∼10일후 심초음파상 51.0%(폐쇄군；

41.7 %, p＝0.004)로 재개군에서 유의하게 심구혈율

이 증가되었다.

(4) 재관류의 비관혈적 지표들에서 CPK peak,

CPK 최고치에 이르는 시간등이 유의하게 재개군에서

감소되어 있었고 ST절 50% 감소, 흉통소실시간은

유사한 경향이었으나 통계적 유의성은 없었다.

(5) 심각한 출혈성 합병증은 주로 폐쇄군에서 발생

되었다.

결 론：

급성 심근경색증의 혈전용해요법에서 urokinase는

중복 일시투여(Double bolus)방법으로 투여할때 경색

관련 관동맥의 재개율과 좌심실 구혈율이 가장 호전

되었으며 비관혈적 재관류의 지표들의 결과도 관동맥

조영술의 소견과 일치하였고 중대한 합병증은 발생하

지 않았다. 따라서 급성심근경색증 초기에 urokinase의

중복 일시투여 방법은 안전하고 효과적인 혈전용해방법

으로 생각되어 이 방법의 사용이 널리 권장되어야 할

것으로 생각된다. 그러나 향후 더 많은 환자들을 대상

으로 한 전향적 연구가 계속되어야 할 것이다.

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