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1. 여는글1)

하이드로젤은 친수성 고분자의 네트워크로 이

루어진 삼차원 구조체이며, 구성요소 중 90% 이

상이 수분으로 이루어져 있다. 하이드로젤은 높은

수분 함량, 다공성의 구조, 상대적으로 부드러운

물성, 그리고 생체 적합성 등 생체 조직과 유사한

특성들 때문에 바이오메디컬 분야에서 활발히 연구

되고 있다. 하이드로젤은 어떠한 고분자를 주사슬

로 정하느냐 또는 가교방식을 무엇으로 정하느냐에

따라 다양한 성질을 나타낼 수 있다. 폴리아크릴산

(polyacrylic acid) 계열의 고분자나 폴리비닐알코올

(polyvinyl alcohol) 등과 같은 합성화합물을 이용

하면 생체 적합성은 떨어지나 화학적 변형이 쉬워

공학적 응용이 매우 용이하다. 반면 천연화합물, 특

히 세포외기질(extracellular matrix; ECM) 성분인

콜라겐, 피브린 및 히알루론산 등을 주사슬로 이용

하면 변형이 쉽지 않아 공학적 조작이 어렵지만 생

체 유래 성분이므로 이식 시 면역, 염증반응 등의

부작용이 적어 임상적 적용에 적합하다는 장점이

주 저자 (E-mail: seungwoocho@yonsei.ac.kr)

있다. 하이드로젤의 고유한 특성은 주사슬을 구성

하는 고분자의 성질에 의해 얻어진다. 예를 들어,

자극 감응성 고분자(stimuli-responsive polymer)를

이용하면 특정 자극에 반응하는 하이드로젤을 형

성할 수 있다. 이온화 작용기를 많이 가지고 있는

고분자를 이용하여 pH 변화에 의해 물리적 성질

이 변할 수 있는 하이드로젤 형성이 가능하며, 온

도 또는 빛 등 특정 자극에 의해 구조적 변형이 일

어나는 고분자를 이용하면 자극에 반응하여 물리

화학적 거동이 변화하는 하이드로젤 형성이 가능

하다. 사용되는 고분자 종류만큼이나 하이드로젤

의 특성에 영향을 주는 것은 가교방식이다. 같은

고분자를 주사슬로 사용하여도 가교방식이 다르

면 전혀 다른 특성의 하이드로젤이 얻어질 수 있

다. 하이드로젤을 가교시키는 방식은 크게 물리적

및 화학적 가교방식 두 가지로 나누어진다. 물리

적 가교방식으로는 이온결합(ionic interaction), 소

수성 상호작용(hydrophobic interaction), 수소결합

(hydrogen bond), 그리고 구조적으로 분자의 얽힘

에 의한 가역적 가교방식 등이 있다. 이 가교방식

들을 통해 가교를 위한 별도의 화학첨가제 혹은

약물전달 및 조직공학적 응용을 위한 기능성 하이드로젤

신 지 수⋅조 정 호⋅조 승 우†

연세대학교 생명공학과

Functional Hydrogel for the Application of Drug Delivery and Tissue Engineering

Jisoo Shin, Jung Ho Cho, and Seung-Woo Cho†

Department of Biotechnology, Yonsei University

Abstract: 하이드로젤은 생체 조직과 유사한 물성과 다양한 특성으로 인하여 약물전달 및 조직공학 분야에서 유용한

생체재료로서 각광을 받고 있다. 다양한 기능성을 가지는 하이드로젤을 이용하여 각 응용 분야에서의 기존 문제점을

극복하고 나아가 더 진보된 소재로 개발될 수 있는 가능성을 보여주는 연구들이 활발히 진행되고 있다. 본 원고에서는

다양한 기능성 하이드로젤에 대해 설명하고 약물전달 및 조직공학 분야에서의 활용 방안을 소개하고자 한다.

Keywords: hydrogel, drug delivery, tissue engineering

기획특집: 의약분야 적용 고분자 소재

약물전달 및 조직공학적 응용을 위한 기능성 하이드로젤

KIC News, Volume 18, No. 6, 2015 3

복잡한 과정이 필요 없이 용이하게 삼차원 망상

내부구조 형성을 유도할 수 있다. 반면, 화학적 가

교방식은 일반적으로 공유결합에 의한 비가역적

방식이며 물리적 가교방식에 비해 안정적인 네트

워크를 형성한다. 자극 감응성 고분자와 마찬가지

로 pH 변화, 온도, 빛 또는 초음파 등 자극에 의해

구조적으로 변형이 일어나거나 분해가 되는 가교

제(crosslinker)를 도입시킨 하이드로젤은 외부에

서 주어진 자극으로 젤의 물리적 성질이 조절될

수 있다. 이렇듯 우수한 생체 적합성과 다양한 물

리화학적 특성을 가진 하이드로젤은 약물전달 시

스템이나 조직공학 등과 같은 바이오메디컬 분야

에서 광범위하고 활발하게 연구되고 있다. 따라서

본 원고에서는 다양한 기능성 하이드로젤이 약물

전달 시스템 및 조직공학 분야에서 어떻게 활용되

고 있는지에 대해 소개하고자 한다.

2. 약물전달체로서의 하이드로젤

약물전달 시스템이란 약물의 부작용을 최소화

하면서 치료효과를 극대화시키기 위한 약물 제형

및 전달체 개발 기술을 말한다. 구체적으로는 독

성 및 부작용 감소, 체내 약물 지속 시간의 연장,

그리고 투여부위로부터 작용부위까지의 효과적인

약물전달을 위한 전략 등이 이런 기술들에 속한

다. 기존에는 약물 자체의 화학적 개질을 통해 약

물의 용해도를 향상시키거나 체내 지속시간을 연

장시키고자 하는 기술 개발 연구가 진행되어 왔으

나 이는 약물의 효능을 저해하거나 기대치 않은

부작용을 야기시킬 수 있다는 문제점이 보고되었

다. 따라서 최근에는 약물 자체를 개질하기 보다

는 약물전달의 한계를 극복하기 위한 기능성 전달

체 개발에 관한 연구들이 활발히 진행되고 있다.

그중에서도 생체 친화적 고분자를 기반으로 하는

하이드로젤은 1) 인체에 안전하며, 2) 물리화학적

특성을 쉽게 조절할 수 있고, 3) 원하는 기능성을

도입하기 용이하다는 장점들로 인해 약물전달 시

스템 분야에서 각광을 받고 있다.

2.1. 서방형 약물전달을 위한 하이드로젤

일반적인 약물전달 방식은 생체 내 약물 투여시

초기에 폭발적 방출(initial burst)이 일어나 부작용

을 야기할 수 있고, 효소작용에 의한 분해가 빠른

시간 내에 일어남에 따라 약물이 지속적인 효과를

줄 수 없다는 기술적 한계가 있다. 따라서, 생체 내

에서 약물 노출 기간을 증가시켜 최소한의 투여로

지속적으로 약물의 효과를 유지시킬 수 있는 기술

은 약물전달 시스템에 있어 중요한 요소 기술이 될

수 있다. 하이드로젤을 이용한 약물전달 시스템은

약물을 보호할 수 있으며 하이드로젤의 분해시간,

강도 및 다공성의 정도 조절을 통해 원하는 기간 동

안 서서히 약물을 방출시킬 수 있다는 큰 장점을 가

지고 있다. 일례로 토론토 대학의 Shoichet 교수 연

구진은 물리적/화학적 가교방식을 혼합시킨 하이브

리드 메틸셀룰로오스(methylcellulose) 하이드로젤

을 이용하여 기저 세포 유래 인자(stromal cell-de-

rived factor; SDF)를 서서히 방출시키는 기술을 개

발하였다[1]. 이 하이드로젤 시스템을 통해 28일 동

안 SDF가 서서히 zero-order 패턴으로 방출되는 것

을 보여주었다. 뿐만 아니라, 래트의 척수에 약물을

탑재한 이 하이드로젤을 주입하여 생체 내에서도

약물의 효과가 유지됨을 보여주었다.

2.2. 난용성 약물전달을 위한 하이드로젤

상용화된 약물들 중에는 물에 잘 녹는 친수성의

약물들도 있지만 항암제를 포함한 대부분의 약물

들은 분자구조의 특성상 물에 대한 용해도가 매우

낮다. 약물의 소수성은 세포막을 통과하거나 수용

체와 결합한다는 측면에서는 장점이지만 효과적

약물 전달을 위해 약물을 전달체에 탑재해야 한다

는 측면에서는 큰 장벽이 된다. 또한 난용성 약물

은 체내 흡수가 어려우며 그에 따라 치료효능이

감소되는 문제점이 있으며, 주사제로 적용되는 경

우에는 혈전을 형성시킬 수도 있다는 심각한 부작

용이 있다. 따라서 이러한 단점을 극복하고자 난

용성 약물의 용해도를 높히며 효율적으로 체내 전

달을 가능하게 하는 하이드로젤의 개발이 활발히

진행되고 있다.

기획특집: 의약분야 적용 고분자 소재

4 공업화학 전망, 제18권 제6호, 2015

2.2.1. 양친매성 블록 공중합체(amphiphilic block

copolymer) 기반 하이드로젤

하이드로젤을 이용한 약물전달 시스템은 앞서

언급했듯 장점이 많지만 친수성 고분자의 네트워

크로 형성된 하이드로젤의 특성상 난용성 약물을

용해하고 전달시키기는 어려운 것이 사실이다. 따

라서 친수성 고분자와 소수성 고분자의 특성을 동

시에 갖는 양친매성 블록 공중합체를 이용하여,

하이드로젤을 형성하면서 소수성기 사이의 상호

작용으로 인한 결집으로 내부에 난용성 약물을 용

해시키는 기술이 연구되고 있다. 가장 잘 알려진

양친매성 블록 공중합체로는 친수성의 폴리에틸

렌옥사이드(polyethylene oxide; PEO)와 소수성의

폴리프로필렌옥사이드(polypropylene oxide; PPO)

로 이루어진 PEO-PPO-PEO 삼중합체와 친수성의

폴리에틸렌글라이콜(polyethylene glycol; PEG)과

소수성의 폴리락틱에시드(poly L-lactic acid; PLLA)

로 이루어진 PEG-PLLA-PEG 삼중합체가 있으며

이를 이용하여 난용성 약물전달이 가능한 하이드

로젤 개발에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다.

2.2.2. Host-guest 상호작용 기반 하이드로젤

최근에는 친수성 고분자에 난용성 약물이 결합

될 수 있는 분자구조를 도입하여 host-guest 상호

작용으로 약물을 하이드로젤 내에 탑재시키는 시

스템이 연구되고 있다. 예를 들면, 사이클로덱스트

린(cyclodextrin)이라는 원환체 모양의 환식 올리

고당은 소수성 내부 공동(cavity)을 가지고 있어서

다양한 소수성 화합물들과 host-guest 상호작용을

하는 것으로 알려져 있다. 이러한 사이클로덱스트

린의 구조적 특성을 이용하여 난용성 약물을 하이

드로젤 내에 포접시킬 수 있으며 이와 관련된 응

용 연구가 활발히 진행되고 있다. 사이클로덱스트

린 이외에도 이와 유사한 구조를 가지는 쿠커비투

릴(cucurbituril) 또한 난용성 약물전달 시스템에

적용되고 있다. 쿠커비투릴은 호박처럼 넓고 둥근

모양을 가지고 있어 붙여진 이름이며 사이클로덱

스트린과 같이 소수성 내부 공동을 가진다. 따라

서 사이클로덱스트린과 같은 원리로 난용성 약물

을 하이드로젤 내에 탑재시킬 수 있다는 장점으로

활발히 연구되고 있다.

2.3. 자극 감응성 하이드로젤

더 나아가 최근에는 외부의 특정 자극에 의해

반응하는 하이드로젤을 기반으로 하는 스마트한

약물전달 시스템 개발이 활발히 진행되고 있다.

인체는 조직부위에 따라 혹은 질병 상태에 따라

서로 다른 생리적 환경을 가지며 특정 자극에 반

응하여 역동적으로 변화한다. 예를 들어, 암이 형

성된 부위는 주변 정상조직에 비해 pH가 낮고 당

뇨병의 환자의 경우 식후 글루코오스 농도가 높은

상태로 유지되는 등 생리적 환경이 다양하다. 따

라서, 성공적으로 약물을 전달하여 높은 치료효능

을 유도하기 위해서는 인체의 다양한 생리적 환경

에 반응하여 원하는 부위에 원하는 양의 약물이

전달될 수 있도록 하는 것이 필수적이다. 이러한

측면에서 하이드로젤은 스마트한 약물전달 시스

템에 최적합한 재료이다. 글루코오스, pH 등의 세

포 내 자극 또는 빛, 온도, 초음파, 전기 등의 외부

자극에 반응해 구조적 변화를 보이는 자극 감응형

고분자를 이용하여 하이드로젤 형성이 가능하며

약물전달 목적에 적합하도록 방출 양상의 제어가

가능하다는 장점이 있다.

* 출처 : Chemistry–An Asian Journal 2007; 2(10): 1282-1289.

Figure 1. PEO-PPO-PEO 삼중합체의 물리적 결합으로 형성

된 하이드로젤 시스템.

* 출처 : Journal of Biomedical Materials Research Part A 2008;

87(4): 1044-1052.

Figure 2. 사이클로덱스트린의 소수성 내부 공동에 포집된 하

이드로코티손(hydrocortisone).

약물전달 및 조직공학적 응용을 위한 기능성 하이드로젤

KIC News, Volume 18, No. 6, 2015 5

2.3.1. pH 감응성 하이드로젤

위장관 같은 pH가 낮은 조직에 약물을 전달하

고자 할 때, 또는 암이나 염증 발생으로 인해 pH

가 낮아진 부위에 약물을 전달하고자 할 때 pH 변

화를 통한 선택적 약물전달 시스템이 이용되어 왔

다. 이온성 작용기를 갖는 고분자를 이용한 하이

드로젤은 이온성 작용기가 pH 변화에 반응하여

하이드로젤의 팽윤현상이 일어나게 되고 이로 인

해 약물의 방출이 유도될 수 있다. 예를 들면, 폴

리메타크릴산(polymethacrylic acid; PMAA)을 주

사슬로한 하이드로젤은 주변 pH가 하이드로젤의

pKa 값(4.66) 보다 커지면 주사슬의 카복실기

(-COOH) 그룹이 이온화되어 음전하그룹을 형성

하게 되고 이로 인해 정전기적 반발이 유도되어

하이드로젤의 팽창이 일어난다. 또한, 이와 같이

주사슬 고분자 자체가 pH에 반응하는 시스템도

있지만 주사슬에 pH에 반응하는 결합을 도입시키

는 방식도 이용되고 있다. 하이드라존(hydrazone),

옥심(oxime), 그리고 아세탈(acetal) 등과 같은 산

민감성 결합(acid-sensitive bond)을 도입시키거나

산 분해성 가교(acid-degradable crosslinking)를 이

용하여 낮은 pH 조건에서 하이드로젤 분해를 통

해 약물이 방출되도록 유도할 수 있다. 칭화 대학

의 Li 교수 연구진은 하이드라존을 가교제로 이용

하여 pH에 반응하는 히알루론산 하이드로젤을 개

발하여 항체(IgG)를 손상된 뇌에 전달하고자 하였

다[2]. 개발한 하이드로젤 시스템을 이용하여 pH

7.4의 중성조건에서는 항체가 80% 이상 방출되는

데 400 h 이상 걸린 반면, pH 5와 6의 조건에서는

각각 8, 70 h만에 방출됨을 보여주었다.

2.3.2. 글루코오스 감응성 하이드로젤

인체 내 효소나 생체분자에 반응하는 약물전달

시스템 또한 그 필요성에 의해 활발히 연구되고

있다. 특히, 당뇨병 치료의 경우 글루코오스 농도

가 높아진 상태에서 적절한 양의 인슐린이 분비되

어 글루코오스 농도를 정상상태로 감소시켜야 한

다. 따라서 글루코오스 농도에 반응하는 하이드로

젤을 이용하여 한 번의 주입으로 오랜 기간 동안

인슐린을 상황에 맞게 분비시키는 시스템이 연구

되고 있다. 한 예로, 페닐 보론산(phenylboronic

acid; PBA)은 구조적으로 글루코오스의 디올

(diol)과 반응하여 가역적으로 공유결합을 할 수

있다. PBA가 글루코오스와 반응하면 전하를 띄는

형태가 되고, 이로 인해 PBA가 도입된 하이드로

젤이 팽창하게 되면서 내부에 담지된 인슐린이 방

출된다. 이러한 시스템은 향후 스마트한 당뇨병

치료제로서 높은 가능성이 있으나 아직까지는 글

루코오스 민감성이 매우 낮다는 한계가 있어 더

많은 연구가 필요한 실정이다.

2.3.3. 온도 감응성 하이드로젤

온도 감응성 하이드로젤은 자극 감응성 하이드

로젤 시스템 중 가장 많이 연구가 되어온 분야이

* 출처 : Chemical Communications 2013; 49(21): 2082-2102.

Figure 3. 산 분해성 가교제 종류와 그 분해 산물.

* 출처 : Oriental Journal of Chemistry 2013; 29(3): 861-870.

Figure 4. pH 변화에 따른 하이드로젤 내 약물 방출 거동.

기획특집: 의약분야 적용 고분자 소재

6 공업화학 전망, 제18권 제6호, 2015

다. 대부분의 고분자들은 온도가 증가함에 따라

용해도가 증가하지만 저임계 용액온도(lower crit-

ical solution temperature; LCST)를 보이는 온도

감응성 고분자들은 온도가 증가함에 따라 용해도

가 낮아진다는 특성을 갖는다. 온도 감응성 고분자

로 형성된 하이드로젤은 LCST보다 높은 온도에서

수축한다. 온도 감응성 고분자들은 공통적으로 소

수성기를 갖고 있는데 온도 변화에 반응하여 이 소

수성기에 결합되어 있는 물분자가 방출되면서 상

분리 현상이 일어나게 되며 이로 인해 수축하게 된

다. 대표적인 온도 감응성 고분자로는 폴리N-아이소

프로필아크릴아마이드(poly(N-isopropylacrylamide);

PNIPAAm)가 있다. PNIPAAm은 25-32 ℃ 정도

의 LCST를 나타내기 때문에 LCST보다 낮은 상

온에서는 수용액 상태로 존재하고 체온 부근에서

는 강해진 소수성 상호작용에 의해 젤 상태가 되

면서 수축하게 되어 담지하고 있던 약물을 방출할

수 있게 된다. 따라서 PNIPAAm은 체온과 유사한

온도에서 약물방출 거동을 조절할 수 있기 때문에

온도 감응성 약물 전달 시스템에서 유용하게 응용

이 되고 있다.

2.3.4. 광 감응성 하이드로젤

광 감응성 하이드로젤 시스템은 비침습적이며

시공간적으로 원격제어가 가능하다는 특성으로

인해 약물전달 분야에서 많이 연구되어왔다. 주로

특정한 파장의 빛에 반응하여 구조가 변화하거나

분해가 되는 광 반응성(photoreactive) 그룹을 고

분자에 도입시키는 방식으로 광 감응성 하이드로

젤을 형성한다. 광 반응성 물질의 대표적인 예로

는 아조벤젠(azobenzene)이 있다. 아조벤젠은 트

랜스(trans)형과 시스(cis)형, 2종의 기하이성질체

로 존재하며 365 nm 파장의 UV에 노출되면 트랜

스형에서 시스형으로 구조 변형이 일어난다. 따라

서 최근에는 이를 약물전달을 위한 하이드로젤 네

트워크에 도입시키는 연구들이 많이 진행되고 있

다. 레이덴 대학의 Kros 교수 연구진은 트랜스형

아조벤젠과 사이클로덱스트린의 host-guest 상호

작용에 의한 결합으로 하이드로젤을 형성시켰으

며, UV를 조사하여 시스형 아조벤젠으로 구조적

변화가 일어나도록 유도함으로써 사이클로덱스트

린과의 결합을 끊어 내부에 포집된 약물이 방출될

수 있는 시스템을 개발하였다[3].

2.3.5. 초음파 감응성 하이드로젤

초음파는 원하는 부위 내로 원하는 시간에 조직

의 손상 없이 약물을 효과적으로 전달할 수 있는

가장 대표적인 자극 중 하나이다. 또한 초음파의

주기, 노출 시간 등을 조절함으로써 큰 수술 없이

조직 내부 깊숙이 자극을 전달할 수 있다는 장점

* 출처 : Nature Reviews Drug Discovery 2015; 14(1): 45-57.

Figure 5. 고분자 네트워크 내의 PBA와 글루코오스의 상호작

용에 의한 인슐린 방출 시스템.

* 출처 : Journal of Controlled Release 2008; 130(3): 246-251.

Figure 6. LCST 이상의 온도에서 수축이 일어나 약물이 방출

되는 PNIPAAm 하이드로젤 시스템.

약물전달 및 조직공학적 응용을 위한 기능성 하이드로젤

KIC News, Volume 18, No. 6, 2015 7

으로 인해 최근 약물전달 시스템에서 많이 사용되

고 있다. 초음파 감응성 하이드로젤을 이용하는

경우 초음파를 통한 공동 현상(cavitation phenom-

ena) 또는 방사력(radiation force)에 의해 발생한

물리적 힘으로 그 구조가 가역적으로 해체될 수

있고 이로 인해 탑재된 약물이 방출될 수 있다. 최

근 하버드 대학의 Mooney 교수 연구진은 알지네

이트(alginate)와 이가 양이온(divalent cation)과의

이온결합에 의해 형성된 알지네이트 하이드로젤

에 초음파를 가하여 이온결합을 파괴함으로써 포

집된 약물의 방출을 유도시켰다[4]. 또한 초음파를

끄면 생체 내 내재되어 있는 칼슘이온에 의해 하

이드로젤 네트워크 구조가 다시 재건되어 약물의

방출이 억제됨을 보여주어 on-and-off 방식으로

하이드로젤 구조를 조절할 수 있음을 밝혔다. 따

라서 이 시스템은 펄스의 형태로 약물의 방출 패

턴을 반복적으로 정밀하게 제어할 수 있게 된다.

3. 하이드로젤의 조직공학적 응용

조직공학은 체외에서 제작한 인공조직을 이식

하여 기존의 조직을 대체하거나 기능을 증진시키

는 조직재생을 목적으로 한다. 기존에는 금속이나

플라스틱 같이 쉽게 조작이 가능한 재료가 조직공

학의 지지체로 사용되었으나 체내환경과 상이한

물리적 성질 때문에 부작용을 야기하거나 정상적

으로 조직화되기 힘들다는 한계를 보여왔다. 하지

만 고분자를 가교시킨 하이드로젤은 신체의 물리

적 환경과 비슷할 뿐만 아니라 조직의 생체화학적

요인들과 비슷하게 조절이 가능하다는 것이 보고

되면서 효과적인 조직공학적 생체재료로 각광받

게 되었다.

3.1. 세포이식을 위한 하이드로젤

조직에 결함이 생기거나 세포의 기능에 문제가

생겼을 때 해당 세포를 이식함으로써 조직을 재생

시키고 기능을 회복시키고자 하는 세포 치료 및

조직공학 연구는 오래 전부터 진행되어 왔다. 하

지만 세포만 주입하게 되면 면역반응이나 질환 부

위 조직의 염증반응 등의 척박한 환경 때문에 세

포가 살 수 없게 되어 생착하지 못하고 사멸하게

된다. 따라서 세포가 죽지 않게 원하는 위치에 생

착시키고 세포의 본래 기능을 유지할 수 있도록

지지체를 응용하는 연구가 활발히 수행되어 왔다.

지지체 개발을 위해 천연 물질이나 분해 가능한

생체적합성 합성재료를 사용하였으나 생체 본래

의 미세환경과 다르면 세포가 원하는 위치에 존재

하더라도 제대로 기능하지 못하는 것이 한계가 되

어왔다. 이를 위해 생체 내 환경을 제공해 줄 수

있는 생체적합성 기능성 하이드로젤이 적합한 지

지체로 연구되고 있다.

3.1.1. 생체모사 하이드로젤을 이용한 세포이식

원하는 세포를 직접 채취하여 충분한 양을 확보

하기 힘든 조직이나 또는 조직이 소실되어 세포를

얻을 수 없을 경우 원하는 세포로 분화가 가능한

줄기세포를 사용하여 조직을 재생하는 방법이 많

이 사용되고 있다. 하지만 줄기세포는 형질 및 기

능 유지가 어렵고 환경에도 민감하기 때문에 조직

* 출처 : Chemical Communications 2010; 46(23): 4094-4096.

Figure 7. 아조벤젠과 사이클로덱스트린이 도입된 광 감응성

덱스트린 하이드로젤의 단백질 약물 방출 모식도.

* 출처 : Proceedings of the National Academy of Sciences USA

2014; 111(27): 9762-9767.

Figure 8. 초음파의 on-and-off 방식에 의한 약물방출 제어 시

스템.

기획특집: 의약분야 적용 고분자 소재

8 공업화학 전망, 제18권 제6호, 2015

공학적으로 지지체를 적용하는 경우 줄기세포의

체내 미세환경과 최대한 유사하게 지지체를 모사

하는 것이 필요하다. 하이드로젤은 물리화학적, 기

계적, 생리활성적 특성의 조절이 용이하기 때문에

줄기세포의 분화를 결정하는 공간적 구조 및 분자

적 신호 등의 다양한 요소들을 하이드로젤 내에서

구현하여 줄기세포의 증식 및 분화 과정을 조절할

수 있다[5].

조직과 유사한 환경을 제공할 수 있는 하이드로

젤은 세포의 거동, 활성 및 기능을 조절할 수 있을

뿐 아니라 이식이 가능한 조직을 제작하는데 활용

될 수 있다. 실제로 지방이나 골수에서 비교적 쉽

게 채취가 가능한 중간엽줄기세포를 단단한 물성

의 하이드로젤에서 연골이나 뼈로 분화시켜 원하

는 형태의 조직을 만들어 이식하는 기술이 가장

활발히 연구되고 있으며, 최근에는 중간엽줄기세

포와 체내 연골세포와의 상호작용을 다공성 구조

를 가진 하이드로젤 내에서 극대화시켜 보다 효율

적으로 조직 재생을 유도하는 연구도 진행되고 있

다[6]. 조직 내의 구조적 환경을 모사한 하이드로

젤을 이용하여 세포를 이식할 경우 기존 조직과의

유사성으로 인해 조직재생을 효과적으로 증진시

킬 수 있다.

3.1.2. 자극 감응성 하이드로젤을 이용한 세포이식

자극 감응성 하이드로젤은 다양한 자극에 의해

물성이 변할 수 있는 특성으로 인해 외부에서 가

해진 자극 혹은 체내의 자극을 이용함으로써 이식

하고자 하는 세포의 거동을 조절할 수 있는 스마트

한 세포 이식용 소재로서 이용되고 있다. 빛, 초음

파와 같이 체외에서 피부를 투과하여 체내로 전달

이 가능한 자극을 이용하여 하이드로젤의 구조적

변형을 유도하거나 하이드로젤 내부에 있는 세포

의 활성을 증진시키고자 하는 연구들이 진행되고

있다. 하버드 의대 윤석현 교수 연구진은 광가교성

폴리에틸렌글라이콜 다이아크릴레이트(Polyethy-

leneglycol Diacrylate; PEGDA) 하이드로젤을 기

반으로 빛에 의해 가교될 수 있으며 동시에 빛을

포집할 수 있는 하이드로젤을 개발하였다. 광유전

학적으로 수식이 되어 광자극에 의해 특정단백질

이 발현되도록 형질전환된 세포를 이 하이드로젤

에 도입하고 쥐 질병모델에 이식하여 치료효능을

확인하였다[7].

3.2. 바이오 접착제로서의 하이드로젤

조직에 상처가 생기거나 유실이 생겼을 때 일반

적으로는 어느 정도 치유가 되지만 재생할 수 있

는 범위를 벗어난 조직 결손의 경우에는 감염, 기

능 장애 등의 문제를 초래할 수 있다. 이런 정도로

결손된 조직을 재생이 가능하도록 다시 연결해주

거나 이식하고 싶은 재료를 원하는 위치에 정상적

으로 고정시키기 위해선 생체 접착제가 필요하다.

하이드로젤은 다른 바이오 접착제들과는 달리 생

체적합하다는 특성으로 바이오 접착제 분야의 소

재로서 각광받고 있다. 주로 하이드로젤을 구성하

는 고분자 사슬 자체의 특성을 이용하거나 고분자

사슬에 특정 작용기를 도입시켜 하이드로젤에 접

착성을 도입시킨다.

3.2.1. 시프 염기 반응(schiff base reaction)을

이용한 접착제

하이드로젤을 이용한 바이오 접착제 개발을 위

해 알데히드(aldehyde)기와 아민(amine)기와의 시

프 염기 반응(schiff base reaction)을 통해 생기는

접착 원리가 주로 사용되고 있다. 고분자에 존재

하는 알데히드가 조직 표면 단백질의 아민기와 시

프 염기 반응을 일으키면 접착력을 갖게 되는데,

이런 원리를 이용하여 알데히드와 아민기의 시프

* 출처 : Nature Photonics 2013; 7(12): 987-994.

Figure 9. 광 반응성 가교방식의 하이드로젤을 이용한 혈당을

조절하는 GLP-1을 분비하는 세포의 활성 증진.

약물전달 및 조직공학적 응용을 위한 기능성 하이드로젤

KIC News, Volume 18, No. 6, 2015 9

염기 반응의 가교를 통해 형성된 접착력을 가진

하이드로젤이 보고되었다. 또한 가교를 위한 아민

기를 가진 물질로 다양한 기능을 가진 화합물을

적용함으로써 접착력을 지님과 동시에 기능성도

갖는 하이드로젤도 개발되고 있다[8]. 시프 염기

반응이 아닌 다른 방식으로의 가교를 통해 하이드

로젤을 형성하는 경우에도 고분자에 알데히드가

존재하면 역시 같은 원리로 조직과의 접착력을 갖

게 되는데, 이때 조직과 접착시킨 후 UV를 조사함

으로써 가교를 보다 강화시켜 향상된 접착력을 유

도하는 방식의 응용도 이루어지고 있다[9].

3.2.2. 생체모사성 작용기를 이용한 접착제

하이드로젤에 접착성을 도입하기 위해 생체모

사성 작용기를 이용하는 연구도 활발히 진행되고

있다. 가장 대표적인 예로 홍합의 끈끈한 족사 단

백질에서 유래한 카테콜(catechol)의 특성을 이용

하여 하이드로젤을 가교시키는 기술이 구축되었

으며 이를 통해 향상된 조직 접착력을 보유한 하

이드로젤이 개발되었다. 생체모사성 물질이기 때

문에 염증반응과 같은 부작용도 적으며 히알루론

산 같은 천연고분자에 접합시켜 세포의 활성에도

좋은 영향을 주는 하이드로젤의 개발이 가능하였

다. 최근 카테콜을 기반으로 가교된 하이드로젤을

이용하여 조직에 직접 접착시키는 방식으로 효율

적으로 세포를 이식하고 조직의 재생을 증진시키

는 연구가 보고되었다[10].

3.3. 바이오 잉크로서의 하이드로젤

3D 프린터는 제조 공정 분야에서 원하는 형태

와 크기로 제품의 제작이 가능한 장점으로 인해

다양하게 활용되고 있다. 그동안 3D 프린팅 기술

은 조직공학적 응용을 위해 치아나 뼈 등의 단단

한 조직이나 몰드를 제작하는 용도로 많이 활용되

어 왔다. 최근에는 세포가 생존할 수 있으며 체내

환경과 비슷한 조직을 직접 프린트하기 위한 바이

오 잉크로서 새로운 재료가 필요하게 되었다. 이

러한 용도를 위해 체내환경을 최대한 유사하게 모

사하고 정교한 모양의 조직을 제작하기 위해 하이

드로젤이 3D 프린터의 바이오 잉크로 크게 각광

받고 있다. 기존의 잉크에 비해 부드러운 물성을

가진 하이드로젤을 잉크로 사용하는 프린터를 “바

이오 프린터”라고 하고 잉크젯, 분사형 그리고 레

이저 프런터로 크게 3가지 방식으로 분류된다.

* 출처 : Nature Communications 2014; 24(5): 4095.

Figure 10. 알데히드를 가진 PDA와 아민기를 가진 항균물질

PEI를 가교하여 접착력, 항균성을 가진 하이드로젤 개발.

(a)

(b)

* 출처 : Advanced Functional Materials 2015; 25(25): 3814-3824.

Figure 11. 카테콜을 이용하여 조직 접착력을 가진 히알루론산

하이드로젤 세포 전달체 개발.

기획특집: 의약분야 적용 고분자 소재

10 공업화학 전망, 제18권 제6호, 2015

3.3.1. 잉크젯 프린터용 바이오 잉크

잉크젯 프린터는 일정량의 잉크를 종이에 인쇄

하는 방식으로 하이드로젤을 원하는 위치에 일정

량씩 떨어뜨려 프린트한다. 가격이 저렴하고 준비

과정이 짧으며 프린트 속도가 빠른 장점을 가지지

만 정밀도가 낮고 프린트할 수 있는 세포의 밀도

가 높지 않다는 한계를 가진다. 일반적으로 하이

드로젤을 프린트하고 가교를 할 수 있는 물질을

같은 위치에 주입하여 가교를 시킨다. 예를 들어,

칼슘용액과 만났을 때 자가조립을 통해 빠르게 가

교하는 알지네이트 하이드로젤을 이용하여 얇은

칼슘용액 층에 일정량의 알지네이트를 떨어뜨려

원하는 패턴이나 모양을 만드는 기술이 연구되고

있다[11].

3.3.2. 분사형 프린터용 바이오 잉크

분사형 프린터는 현재 조직공학에서 가장 많이

사용되고 있으며, 점성이 있는 잉크를 프린트하는

데 적합하다. 원하는 위치로 노즐이 이동하면서

잉크를 뿌리는 방식으로 거의 모든 종류의 하이드

로젤을 프린트할 수 있으며 콜라겐이나 히알루론

산 등 비교적 다루기 힘든 생체적합성 천연화합물

기반의 하이드로젤을 적용할 때 많이 사용된다.

높은 밀도의 세포나 세포 덩어리도 프린트할 수

있어 조직과 세포를 유연하게 프린트할 수 있는

장점을 가진다. 다만 속도가 매우 느리고 세포의

생존성이 비교적 떨어진다는 단점을 가진다. 최근

에는 3D 프린팅을 위한 지지체 없이 전단 유동화

(shear thinning) 성질을 이용하여 하이드로젤 내

부에 하이드로젤을 프린트하는 방식도 제시되고

있다[12].

3.3.3. 레이저 프린터용 바이오 잉크

마지막으로 레이저를 이용한 프린트 방식은 잉

크젯, 분사형 방식에 비해 자주 사용되지는 않지

만 레이저 빔을 이용하는 방식으로 레이저의 에너

지를 흡수할 금이나 티타늄의 층과 가교를 일으킬

하이드로젤의 잉크의 층으로 나누어 광 반응성 또

는 화학적 가교방식을 통해 프린트된다. 아주 미

세한 정밀도를 가지며 세포의 생존성도 매우 좋다

고 보고되어 있지만 점도가 많이 높은 재료에는

부적합하며 가격이 매우 높다는 단점을 가진다.

기존의 3D 프린터용 잉크는 고온 혹은 유기화

합물을 이용한 가교방식이 요구되는 금속이나 세

라믹 등을 주로 사용하였지만 생체재료가 적용되

기 시작하면서 잉크의 알맞은 조건으로 프린트 가

(a)

(b)

(c)

* 출처 : Nature Biotechnology 2014; 32(8): 773-785.

Figure 12. 세 가지 유형의 바이오 프린트 방식.

* 출처 : http://www.popsci.com/science/article/2013-07/how-3-d-

printing-body-parts-will-revolutionize-medicine

Figure 13. 하이드로젤과 세포의 3D 프린팅.

약물전달 및 조직공학적 응용을 위한 기능성 하이드로젤

KIC News, Volume 18, No. 6, 2015 11

능성, 구조적, 기계적 특성 뿐 아니라 생체적합성

등 세포를 함께 프린팅할 때 필요한 새로운 기준

이 등장하게 되었다. 최근, 조직에서 세포를 제거

한 탈세포화된 조직을 바이오 잉크로 사용하여 생

체적합성을 극대화시키는 방법도 진행되고 있으

며 천연화합물의 큰 특징인 친수성과 흡수성을 가

진 합성화합물도 재생의학적 조직공학 분야의 응

용을 위해 적합한 잉크 소재로 부각되고 있다[13].

4. 결 론

하이드로젤은 생체조직과 유사한 다양한 특성

을 가지고 있으며 네트워크를 이루는 고분자와 가

교방식의 다양한 특성을 조절할 수 있으므로 매력

적인 생체적합성 소재로서 각광받고 있다. 최근

의약학 분야에서 우수한 효능를 보이는 약물을 개

발하는 연구뿐만 아니라 효율적인 약물 전달체의

개발이 같이 관심을 받게 되면서 하이드로젤을 이

용한 약물전달 기술이 활발히 연구되고 있다. 하

이드로젤의 고유한 특성을 이용하여 효과적으로

약물을 포집하거나 개집하는 방식뿐만 아니라 자

극을 통해 약물전달의 효율을 극대화하는 방식의

스마트 하이드로젤도 보고되면서 더욱 더 관심을

받고 있다. 조직공학 분야에서도 생체적합성 기능

성 지지체로서 다양한 특성과 용이한 조작성의 장

점으로 인해 활발히 활용되고 있다. 또한, 최근 3D

프린팅이 조직재생을 위한 응용기술로서 부각되

고 있는 만큼 맞춤형 장기를 제작하는 바이오 프

린터도 이슈가 되고 있으며, 하이드로젤이 매력적

인 바이오 프린터의 잉크 소재로서 각광받고 있

다. 따라서 하이드로젤을 기반으로 한 3D 바이오

프린팅 기술이 향후 조직공학의 주요 요소 기술로

발전될 수 있을 것으로 기대된다.

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신 지 수2007～2010 홍익대학교 신소재공학과

2010～2012 연세대학교 생명공학과

(학사)2012～현재 연세대학교 생명공학과

(석박통합 과정)

조 승 우1995~1999 서울대학교 응용화학부(학사)1999~2001 서울대학교 응용화학부(석사)2001~2006 서울대학교 응용화학부(박사)2007~2010 MIT 화학공학과 박사후 연구원

2010~2013 연세대학교 생명공학과 조교수

2013~현재 연세대학교 생명공학과 부교수

조 정 호2009～2015 연세대학교 생명공학과

(학사)2015～현재 연세대학교 생명공학과

(석박통합 과정)