DİYABET’E GLUKAGON ODAKLI BAKIŞ

Doç. Dr. Mehmet ERDOĞAN

Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi

Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Hiperglisemi Patogenezinde Glukagon’un Yeri

Azalmış glikoz alımı

hiperglisemi

Artmış lipoliz ve

azalmış glikoz alımı

Azalmış inkretin etkisi

Artmış glikoz

geri emilimi

Bozulmuş

İnsülin

sekresyonu

Artmış

glukagon

sekresyonu

Nörötransimiter disfonksiyon

Artmış hepatik

glikoz üretimi

www.thelancet.com Vol 378,2011

http://www.thelancet.com/

Pankreas Adacıklarında Glukagon’un Yerleşim Özellikleri

FARE İNSAN

Pek S, Adacık Fonksiyonları ve İnsülin Salınımı, sayfa 57-67, Geçmişten Geleceğe Diabetes Mellitus; 2015

β: İnsülin (%28-75) α: Glukagon (%10-65) δ: Somatostatin (%1.2-22) ε: Ghrelin γ: Pankreatik Polipeptid

TÜM HÜCRE TİPLERİ HER TARAFTA VAR …KOLAY BAĞLANTI KURMA

Glukagon Özelleşmesi

Pek S, Adacık Fonksiyonları ve İnsülin Salınımı, sayfa 57-67, Geçmişten Geleceğe Diabetes Mellitus; 2015

PANKREATİK PROGENİTÖRLER PANKREAS Ön Genleri ENDOKRİN PROGENİTÖRLER ADACIK HORMONLARININ Ön Genleri TRANSKRİPSİYON FAKTÖRLERİ HORMONLARININ 5 AYRI TİPİ

Glukagon’un Sentez Aşamaları

Pek S, Adacık Fonksiyonları ve İnsülin Salınımı, sayfa 57-67, Geçmişten Geleceğe Diabetes Mellitus; 2015

α hücresi Preproglukagon ön geni β-hücresi Preproinsülin ön geninin geçtiği aşamalar BENZER

SALINIM: α hücresi β hücresine BENZER Glukoz GLUT ile hücreye girer Ca artar GLUKAGON salınır

Glukagon’un Oluşumu

Pek S, Adacık Fonksiyonları ve İnsülin Salınımı, sayfa 57-67, Geçmişten Geleceğe Diabetes Mellitus; 2015

D.S. Hughes, P. Narendran, The British Journal of Diabetes and Vaskuler Disease, Volume 14 Issue 2, 45-51; 2014

Adacıkta Proglukagon Glukagon (29aa peptid) L hücreleri Proglukagon GLP1-2 K hücreleri Preproglukagon Pre GİP ve sonra GIP

Glukagon’un Otonomik Salınımı

Gerald J. Taborsky Jr , Journal of Diabetes Science and Technology, Volume 4, Issue 6, November 2010

PARASEMPATİK N Vagus - Intrapankreatik ganglion (Ach-Ach) SEMPATİK Adrenal Medülla (Chromaffin hücreler) (Ach-EPİ) Celiac Ganglion (Ach-NE)

Glukagon Salınımının Parakrin ve Endokrin Kontrolü

D.S. Hughes, P. Narendran, The British Journal of Diabetes and Vaskuler Disease, Volume 14 Issue 2, 45-51; 2014

Glukagon Sekresyonunun Kontrolünde Hepato-enteral, Nöronal,

Adipo-musküler, Adacık (HENAMI) Network

D.S. Hughes, P. Narendran, The British Journal of Diabetes and Vaskuler Disease, Volume 14 Issue 2, 45-51; 2014

Glukagon’un Adacık Hormonları İle Etkileşimi

Pek S, Adacık Fonksiyonları ve İnsülin Salınımı, sayfa 57-67, Geçmişten Geleceğe Diabetes Mellitus; 2015

İnsülin GLUKAGON Somatostatin GLUKAGON GLUKAGON İnsülin GLUKAGON Somatostatin

Glukagon-Glukoz Dengesi

D.S. Hughes, P. Narendran, The British Journal of Diabetes and Vaskuler Disease, Volume 14 Issue 2, 45-51; 2014

Glukoneogenezis Glikojenoliz Lipoliz Glukolizis Gulokogenez

GÖREV özellikle açlıkta Beyin ve diğer hayatı organlara glukoz sağlamak

Portal Ven İnsülin/Glukagon oranı ana etken

Hepatositlerde Glukagon Reseptörü Aktivasyonu

G protein ile eşleştirilmiş reseptörler (Gs α/Gq) (7 Transmembran class-2) Gsα Adelilat siklazı aktive eder cAMP Protein Kınaz A aktivitesi Gq Fosfolipaz C aktivasyonu İntrasellüler Ca düzeyi P. Kınaz C

Diabetes Obesity and Metabolism 13: 965-971; 2011

Farmokolojik Düzeyde Glukagon’un Organ Spesifik Etkileri

İnsanlarda Glukagon’un fizyolojik düzeyde ekstrahepatik etkileri

Suprafizyolojik düzeyde Glukagon

Sağlıklı Kişilerde Glukagon, İnsülin, Glükoz Değişimi

JCEM, 2012,54,785-92

SAĞLIKLI 5 kişi Aç karnına testler 2 dakika aralarla 30 dakikada ölçüm 6 dakika aralarla her 3 ölçüm düzeyi artıp azalıyor İnsülin düzeyi Glukoz ve Glukagon düzeyi

Sağlıklı Kişilerde Düşük ve Yüksek Glükoza Glukagon Yanıtı

Herbert YG, frontiers in Physiology, 2012,349

Sağlıklı İnsanlarda (n:10) Yağsız Kıyma Sonrası Glukagon Salınımı

Pek S, Adacık Fonksiyonları ve İnsülin Salınımı, sayfa 57-67, Geçmişten Geleceğe Diabetes Mellitus; 2015

500 gr yağsız kıymadan IZGARA KÖFTE sonrası Glukagonun 4 saat boyunca AZ ve YAVAŞ artışı

İzole Sıçan Pankreası Perfüzyon Modeli

Pek S, Adacık Fonksiyonları ve İnsülin Salınımı, sayfa 57-67, Geçmişten Geleceğe Diabetes Mellitus; 2015

15 SIÇAN 5mM GLUKOZ perfüzyon sıvısına 5mM LÖSİN ekleniyor 10 dakika süre 1-2 dakikada İNS-GLU en yüksek düzey Lösin perfüzyonu bitince tekrar insülin İnsülinin 3 aşamada salgılanması GLUKAGONDA YOKKK

İzole Sıçan Pankreası Perfüzyon Modeli Dört Ayrı Deney ile İnsülin –Glukagon Salınımı

Endocrinology, 1978; 103;1208-18

Sekretegoglar 30-60 sn de her İki hormonu salgılatıyor GLUKAGON salgılanması her zaman ÖNCE

Hepatik Glukajon Sentezinde Glukagon-İnsülinin Rolü

J. Clin. İnvest. Vol-97; 642-648; 1996

8 SAĞLIKLI Erkek İNSÜLİN ve GLUKAGON’UN PORTAL VEN konsantirasyonunda değişikler Sonuç HEPATİK GLUKOJEN sentez ve turnover ini anlamlı etkiliyor

T2DM’da Glukagon Disregulasyonu

NORMAL

T2DM

NORMAL

T2DM

Diabetes Metab J 2015;39:1-9

T1DM Miks Meal Sonrası Hepatik Glukojen Oluşumu

J. Clin. Invest. 783-787; 1994

6 Kötü kontrollü T1DM 9 SAĞLIKLI gönüllü Bozulmuş hepatik GLUKOGEN sentezi Artmış Hepatik glukoneogenez

Diyabet Patolojisinde Glukagon’un Rolü

Dale S. Edgerton and Alan D. Cherrington, Diabetes, Vol 60, 377-80; 2011

Tip 1 Diyabet KC ve Kas Glukoz alımı Lipoliz ve plazma Yağ Asitleri Glukotoksisite, Lipotoksisite

Glukagon Rs – İns Rs- Açlık Yağ asiti GLP 1 KC ve Kas Glukoz alımı

T2DM Oral Glukoz ve İzoglisemik IVG Sonrası Glukagon Yanıtı

Diabetologia; 57;1720-1725; 2014

8 T2DM 8 Sağlıklı Gönüllü Tip 2 DM’li ve normal kişilerde oral Glukoz sonrası Glukagon Tip 2 DM’li ve normal kişilerde IIGI ile anlamlı Glukagon

OGTT

IIGI

OGTT

IIGI

T2DM Tedavisinde Glukagon Reseptör Antagonistleri

Diabetes Obesity and Metabolism 13: 965-971; 2011

Diyabetik hiperglisemide hiperglukogenemi var Glukagon etkisinin antagonize edilmesi ile HEPATİK Glukoz üretimi Tip 2 DM’li hastalarda AKŞ VE TKŞ

Glukagon Reseptör Antogonist

Diabetes Vol. 53; 3267-73; 2004

İn-vivo CpD 1 bileşiği Gcgr Antagonisti İntraperitenal verilen Glukagonunu etkisi GCGR düzeyinde engelliyor

Fare KC de Glukojenoliz inhibisyonu Primer insan KC de Glukojenoliz inhibisyonu

Glukagon Antogonizmi-Klinik Veri

• Oral BAY 27-995

• Çift kör plesobo kontrollü

• 2 doz 70 mg (n:6) 200 mg (n:8)

• Sonuç insanlarda etkili

• Yeni bir tedavi sınıfı olarak öne çıkıyor

Diabetologia 44;2018-2024; 2001

Glukagon Reseptör Antagonisti (Bay 27-9955)

Diabetologia 44;2018-2024; 2001

Bay 27-9955-Emniyet Verileri

Diabetologia 44;2018-2024; 2001

Gcgr Antagonisiti-MK-0893

• 342 T2DM

• Randomize

• Günde 1 kez 4 farklı doz

• Metformin veya Plasobaya

• 12 haftada anlamlı AKŞ VE TKŞ

• Tüm gruplarda hipoglisemi insidansi düşük

• 146 T2DM

• Metformin Sitagliptine randomize

• MK-0893+Metformin > Sitagliptin + Metformin

• MK-0893+Metformin > Sitagliptin + MK-0893

Gcgr Antagonisti-MK-0893

• KCFT (YA oks./artmış Glukojen)

• Total ve LDL kolesterolde

• Doz bağımlı kilo

• Kan basıncı

Gcgr Antagonisiti-MK-0893 Komplikasyon

• Amaç: Hipoglisemiden düzelme süresini belirlemek

• 13 sağlıklı insülinle uyarılmış HİPOGLİSEMİK Clamp (30dak)

• MK 0893 Plesoboya randomize

• Düşük doz MK-0893 %60 Gcgr blokaji

• Yüksek doz MK-0893 %90 Gcgr blokaji

• hipoglisemiden düzelme

Plesoba…………………….. 33 dak

Düşük doz MK-0893….. 45 dak

Yüksek doz MK-0893…. 59 dak

Gcgr Antagonisiti-MK-0893 Komplikasyon-Hipoglisemi

• Amaç: Hipoglisemiden düzelme süresini belirlemek

• 13 sağlıklı gönüllüye, insülinle uyarılmış hipoglisemik Clamp (30dak)

• MK 0893 ve plesoboya randomize

• Düşük doz MK-0893 %60 Gcgr blokaji

• Yüksek doz MK-0893 %90 Gcgr blokaji

• hipoglisemiden düzelme

Plesoba……………………..33 dak

Düşük doz MK-0893…..45 dak

Yüksek doz MK-0893….59 dak

Gcgr Antogonisti LY-2409021

• Faz II

• 47 T2DM (A1c %8)

• LY-2409021 günlük 4 farklı doz Metformin

• Doza bağımlı anlamlı a1c düşüşü var

(%0.7-1 plesebo %0.5)

Gcgr Antogonisti LY-2409021 Komplikasyon

• Reversilb KCFT (3 kat)

• Genel olarak iyi tolere ediliyor

• Genelde Hafif hipoglisemi,

• Yüksek dozda (4/9) Hafif orta hipoglisemi

Glukagon Antogonistleri ile İlgili Tedavide Çekinceler

• Alfa hücre HİPERPLAZİSİ….?

• Glukagon HİPERSEKRESYONU (kompanzatuar)….?

• Pankreatik NEOPLASTİK lezyon gelişimi potansiyeli….?

• HİPOGLİSEMİ gelişimi, emniyet sorunu….?

Diabetes Obesity and Metabolism 13: 965-971; 2011

GLP-1 Anologları T2DM ve Glukagon

Glu

koz (

mm

ol/

L)

Plasebo Doğal insan GLP-1

15

10

5

0 -30 0 60 120 180 240

*

*

* *

* * *

Zaman (dak)

PBO GLP-1

300

200

100

0 İnsülin (

pm

ol/

L)

Zaman (dak)

-30 0 60 120 180 240

* * * * *

* * *

PBO GLP-1

Glu

kagon (

pm

ol/

L)

-30 0 60 120 180 240

20

10

0

Zaman (dak)

* * *

*

PBO GLP-1

Ortalama (SS); n=10; *p

DPP-IV İnh. T2DM ve Glukagon

Tip 2 Diyabetli hastalarda Sitagliptin (100 mg/g; n=25) veya plasebo (n=22) ile randomize, 6 haftalık çalışma

Sitagliptin

MTT

T2DM sitagliptin öncesi

T2DM sitagliptin sonrası

Plasebo

MTT

T2DM plasebo öncesi

T2DM plasebo sonrası

Kontrol

Muscelli E, et.al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:2818–2826.

MTT=gıda toleransı testi.

DPP-IV İnh Gıdalara Glukagon Yanıtını Baskılamaktadır

GLP-1 Anologları T1DM ve Glukagon

D.S. Hughes, P. Narendran, The British Journal of Diabetes and Vaskuler Disease, Volume 14 Issue 2, 45-51; 2014

Beta hücrelerini stimüle eder parakrin etki ile Glukagonu Hipoglisemiyi artırmadan insülin gereksinimini KİLO KAYBI sağlanıyor

DPP-IV İnh. T1DM ve Glukogan

D.S. Hughes, P. Narendran, The British Journal of Diabetes and Vaskuler Disease, Volume 14 Issue 2, 45-51; 2014

Ögünle uyarılmış GLUKAGON Anlamlı düzeyde A1c

Amylin Anoloğu T1DM-T2DM ve Glukagon

D.S. Hughes, P. Narendran, The British Journal of Diabetes and Vaskuler Disease, Volume 14 Issue 2, 45-51; 2014

USA da T1DM ve T2DM onaylı 52 haftada 3-4X60 gram ile yıllık %0.3 A1c T1DM de öğün sonrası Anlamlı düzeyde Glukagon Gastrik boşalmayı geciktirerek Glukoz değişkenliğini

Özet

• Glukagon kan şekeri regülasyonunda kritik rol oynuyor.

• Glukagon glukoz ve çok sayıda hormon ile kontrol edilir.

• GLP1 Anologları, DPP-4 inh. ve Amilin Anologları Glukagon seviyesini azaltarak tedavi edici rolleri var.

• Yeni ajanlar direkt Glukagon reseptörünü hedef alır, fakat günümüzde etkinlik ve emniyet sorunu vardır.