Dr. Sperlágh Beáta MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet
-
Upload
prunella-ronny -
Category
Documents
-
view
42 -
download
0
description
Transcript of Dr. Sperlágh Beáta MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet
Gyógyszerbiztonság, prediktív Gyógyszerbiztonság, prediktív toxikológia a központi idegrendszeri toxikológia a központi idegrendszeri támadáspontú gyógyszerek kutatás-támadáspontú gyógyszerek kutatás-
fejlesztésébenfejlesztésében
Dr. Sperlágh BeátaDr. Sperlágh Beáta
MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató IntézetIntézet
Innovatív gyógyszerek kutatására irányuló Nemzeti Technológiai Platform, Gyógyszerbiztonságossági munkaértekezlet, 2008. október 30. Budapest
A 10 legnagyobb gyógyszergyártó sikerrátájának eloszlása terápiás területek szerint (1990-2000)
from Kola and Landis, Nat. Rev. Drug Discovery 3:711-7145, 2004
molecular
cellular
system
Neuronhálózat-szintű gyógyszertervezés a CNS területen
Drug
Drug
Drug
from Kola and Landis, Nat. Rev. Drug Discovery 3:711-7145, 2004
A kiesés okainak eloszlása (1990/2000)
CNS
egyéb
0
5
10
15
20
25
30
35
40
2004 2005 2006 2007 2008
CNS
egyéb
FDA approvals 2004-200814/108 új NCE, 13%
PD
HD
Depresszió
Schizofrénia
Neuropathia
ADHD
Alvászavar
Függőség
3
3
2
22
1
1
1
from www.micromedex.com/fdaapprovals
from www.micromedex.com/fdaapprovals
Központi idegrendszeri kiemelt mellékhatások megoszlása a a központi idegrendszeri támadáspontú, a 2004-2008 között FDA által jóváhagyott gyógyszerekben
14/15, 93%, összesen 52
0
2
4
6
8
10
12
fejfá
jás
szed
áció
insom
nia
depr
essz
ióEPS
széd
ülés
asth
enia
conf
úzió
atax
ia
akat
hisia
psyc
hotik
us
szuic
id riz
iko
étvá
gy
görcs
nysta
gmus
ross
z álom
hypo
man
ia
Ser sy
ndr
from www.micromedex.com/fdaapprovals
Központi idegrendszeri kiemelt mellékhatások a nem központi idegrendszeri támadáspontú, a 2004-2008 között FDA által jóváhagyott gyógyszerekben
42/114, 37% összesen 70
0
5
10
15
20
25
30
35
40
fejfá
jás
insom
nia
perif
neuro
pathy
görcs
szed
atív
pyre
xia EPS
ingerü
ltség
depr
essz
ió
demye
linac
ió
pare
sthesia
atax
ia
psyc
hotik
us
vizua
lis
ált. C
NS toxic
itás
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
daga
nat
antiv
irális
kard
iovas
zkulá
ris
vérk
épzé
s
anya
gcser
e
autoi
mm
un
aller
gia
antib
akteriá
lis
gasz
tront
eszti
nális
endo
krin
diagno
sztik
um
antie
met
ikum
légző
szer
v
vacc
ina
antifu
ngális
antip
roto
zoon
Withdrawal !
A gyógyszerbiztonságossági vizsgálatok helye a hagyományos target-alapú gyógyszerfejlesztési sémában
Cél: a toxicitás minél korábbi fázisban történő és hiteles predikciója
Mi a megoldás ? I.
In vitro toxicitási screen előrehozása a Drug discovery szakaszban szerkezet- toxicitási vizsgálatok Toxicitás in silico előrejelzés szerkezeti ismérvek alapján „omikák”: toxikogenomika, toxikoproteomika, toxikometabonomika stb.
Limitációk: ismert összefüggésekre épít, deprioritzálhat jó ligandokat !
from Kramer at al., Nat. Rev. Drug Discovery 6:636-649, 2007
from Pritchard et al, Nat. Rev. Drug Discovery 2:542-553, 2003
Mi a megoldás ? II.
In vitro safety profilirozás
Limitációk: ismert összefüggésekre épít, deprioritzálhat jó ligandokat !
from Whitebread et al., DDT 10: 1421-1433, 2005
Mi a megoldás ? III.
Toxicitási szempontok gondosabb mérlegelése a target kiválasztásánál
Memantine (Namenda)
from Lipton, Nat. Rev. Drug Discovery 5:160-185, 2006
• 2003-ban törzskönyvezett „disease modifying” anti-Alzheimer gyógyszer• „unkompetitiv” NMDA receptor ioncsatorna blokkoló• Szelektíven a nyitott csatornához kötődik• Relatíve gyors disszociáció a kötőhelyről • Nem mentes CNS mellékhatásoktól, de sokkal jobb kockázat/haszon arány• Megkérdőjelezett hatékonysága miatt kikerült a javasolt gyógyszerek listájáról
Mi a megoldás ? IV.
Toxicitási szempontok gondosabb mérlegelése a target kiválasztásánál
Kifinomultabb innovatív molekuláris hatásmódok és célpontok választása:
Aktivitásfüggő hatásmód
Alegységspecifikus hatásmód Pl., GABA-A2, NR1/NR2
Régióspecifikus hatásmód
neuronális vs. gliális/mikrogliális célpontok
szinaptikus vs. extraszinaptikus célpontok, pl. GABA-A
konvencionális neuronális működés vs. plaszticitás befolyásolása
patológiás jelátviteli láncok, mediátorok szelektív befolyásolása, pl. ATP, adenozin, NO, citokinek
Multitarget megközelítés/Kombinációk
Új betegség hipotézisek megalkotása és validálása
Evidence based toxicity: toxicitás hatásmechanizmus vizsgálatok
In vivo safety/toxicitási vizsgálatok biztosabb predikciója: új állatmodellek, validált tesztek kifejlesztése
0
2
4
6
8
10
12
fejfá
jás
szed
áció
insom
nia
depr
essz
ióEPS
széd
ülés
asth
enia
conf
úzió
atax
ia
akat
hisia
psyc
hotik
us
szuic
id riz
iko
étvá
gy
görcs
nysta
gmus
ross
z álom
hypo
man
ia
Ser sy
ndr
„Shortly after market introduction, press reports and independent studies suggest that side effects occur stronger and more commonly than shown by the manufacturer in their clinical studies. Reports of severe depression are frequent. This is deemed to result from the drug being active in the central nervous system, an area of human physiology so complex that the effects of a drug are extremely difficult to predict or anticipate...”
Rimonabant (Acomplia, SR 141716)
• 2006-ban júniusában törzskönyvezték Európában • döntően centrális támadáspontú anti-obezitás drog• szelektív CB1 receptor antagonista• Preklinikai/ klinikai gyógyszervizsgálatok nem jeleztek előre komolyabb CNS mellékhatást• a fellépő neurológiai és pszichitáriai mellékhatások miatt az USA-ben nem kap forgalombahozatali engedélyt• 2008 október: gyógyszerbiztonsági okok miatti felfüggesztés
from Köfalvi et al., J. Neurosci. 25: 2874-2884., 2005
CNS: 30%
Mi a megoldás ? V. éberebb és hatékonyabb PMS tanuljunk a felfüggesztésekből
Withdrawal !