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Dr. Rafael Díaz Director, ECLA (Estudios Clínicos de Latino América)
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Dr. Rafael DíazDirector, ECLA (Estudios Clínicos de Latino América)
Codirector, Departamento Cardiovascular delICR (Instituto Cardiovascular de Rosario)
Rosario, Argentina
Resultados cardiovasculares en ensayos clínicos de diabetes:
¿Cómo, cuándo y por qué?
Encuesta Nacional sobre Factores de riesgo en Argentina
Ferrante D, Virgolini M. Rev Argent Cardiol. 2007;75:20-29.
SANTA FE OVERALL0%
20%
40%
60%
80%
100%
282,592 3,082,236
595,991 7,246,801
808,470 10,718,174
N = 41.392 sujetos
TOTAL
OBESIDAD SOBREPESO NORMAL
La prevalencia de la diabetes
• Aproximadamente existen 366.000.000 diabéticos en el mundo
• Se estima que lleguen a 550.000.000 en 2030
Comparación entre control de glucosa en sangre intensivo y estándar: Accidentes cardiovasculares
Cantidad de accidentes (tasa anual de accidentes, en %)
Pruebas Más intensivas Menos intensivas HbA1c (%) Tasa de riesgo (IC 95%)
Accidentes cardiovasculares mayoresACCORD 352 (2,11) 371 (2,29) -1,01 0,90 (0,78-1,04)
ADVANCE 557 (2,15) 590 (2,28) -0,72 0,94 (0,84-1,06)
UKPDS 169 (1,30) 87 (1,60) -0,66 0,80 (0,62-1,04)
VADT 116 (2,68) 128 (2,98) -1,16 0,90 (0,70-1,16)
Total 1194 1176 -0,88 0,91 (0,84-0,99) (Q = 1,32; P = ,72; I2 = 0,0%)
Infarto de miocardioACCORD 198 (1,18) 245 (1,51) -1,01 0,77 (0,64-0,93)
ADVANCE 310 (1,18) 337 (1,28) -0,72 0,92 (0,79-1,07)
UKPDS 150 (1,20) 76 (1,40) -0,66 0,81 (0,62-1,07)
VADT 72 (1,65) 87 (1,99) -1,16 0,83 (0,61-1,13)
Total 730 745 -0,88 0,85 (0,76-0,94) (Q = 2,25; P = ,52; I2 = 0,0%)
Turnbull FM, et al. Diabetología. 2009;52:2288-2298.
Comparación entre control de glucosa en sangre intensivo y estándar: Mortalidad
Número de accidentes (tasa anual de accidentes, en %)
Pruebas Más intensivas Menos intensivas HbA1c (%) Tasa de riesgo (IC 95%)
Mortalidad por todas las causasACCORD 257 (1,41) 203 (1,14) -1,01 1,22 (1,01-1,46)
ADVANCE 498 (1,86) 533 (1,99) 0,72 0,93 (0,83-1,06)
UKPDS 123 (0,13) 53 (0,25) -0,66 0,96 (0,70-1,33)
VADT 102 (2,22) 95 (2,06) -1,6 1,07 (0,81-1,42)
Total 980 884 -0,88 1,04 (0,90-1,20) (Q = 5,71; P = ,13; I2 = 47,5%)
Muerte por causas cardiovascularesACCORD 135 (0,79) 94 (0,56) -1,01 1,35 (1,04-1,76)
ADVANCE 253 (0,95) 289 (1,08) -0,72 0,88 (0,74-1,04)
UKPDS 71 (0,53) 29 (0,52) -0,66 1,02 (0,66-1,57)
VADT 38 (0,83) 29 (0,63) -1,16 1,32 (0,81-2,14)
Total 497 441 -0,88 1,10 (0,84-1,42) (Q = 8,61, P = ,04, I2 = 65,1%)
Muerte por causas no cardiovascularesACCORD 115 (0,63) 98 (0,55) -1,01 1,14 (0,87-1,49)
ADVANCE 245 (0,92) 244 (0,91) -0,72 1,00 (0,84-1,20)
UKPDS 52 (0,39) 24 (0,43) -0,66 0,90 (0,55-1,46)
VADT 64 (1,40) 66 (1,43) -1,16 0,97 (0,69-1,36)
Total 476 432 -0,88 1,02 (0,89-1,18) (Q = 0,99; P = ,80; I2 = 0,0%)
Turnbull FM, et al. Diabetología. 2009;52:2288-2298.
Metaanálisis de las pruebas con rosiglitazona: Mortalidad por accidente cardiovascular e infarto de miocardio
Nissen SE, Wolski K. Arch Intern Med. 2010;170:1191-1201.
MétodoCantidad
de estudios
Grupo conrosiglitazona
Grupocontrol
Peto OR (cociente de
probabilidades)
(IC 95%)
Riesgo de infarto de miocardio
Incluida prueba RECORD 41 159/17258 136/14449 1,28 (1,02-1,63)
Sin incluir prueba RECORD 40 95/15038 80/12222 1,39 (1,02-1,89)
Riesgo de mortalidad por accidente cardiovascular
Incluida prueba RECORD 26 105/13672 100/12175 1,03 (0,78-1,36)
Sin incluir prueba RECORD 25 45/11425 29/9949 1,46 (0,92-2,33)
Impacto del ensayo clínico RECORD
Guías FDA para la aprobación de fármacos antidiabéticos
Límite deno inferioridad
HR = 1,3
Límite deno inferioridad
HR = 1,8
Se puede aprobar; no requiere estudio posterior a
la comercialización
Superioridad
No inferioridad
Se puede aprobar; requiere estudio posterior a la
comercializaciónNo inferioridad
No se puede aprobarInferioridad
Insuficiente
0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,5
Tasa de riesgo
ECC en desarrollo con diferentes agentes antidiabéticosClase Pacientes Fármacos No. Est.Inhibidor de la DPP-4 Diabetes Saxagliptina, sitagliptina, alogliptina,
linagliptina, MK3102 50.000
Agonista del GLP-1 Diabetes
Lixisenatida, liraglutida, exenatida (amplio espectro)
dulaglutida, semaglutida40.000
Inhibidor de SGLT-2 Diabetes Canagliflozina, empagliflozina, dapagliflozina 25.000
AgonistaPPAR α/γ
DiabetesPrediabetes Aleglitazar 25.000
Inhibidor de la AG IG Acarbosa 7.500
TZD RI Pioglitazona 4.000
DPP-4 = dipeptil peptidasa-4; GLP-1 = péptido similar al glucagón-1; SGLT= transportadores de sódio y glucosa-2; PPAR =receptor activado por el proliferador de peroxisoma; AG=alfa glucosidasa; TZD=tiazolidinas; IG= intolerancia a la glucosa; RI = resistente a la insulina
Resumen de cambios en los factores de riesgo cardiovascular según la clase de droga
Neumiller JJ. Clin Ther. 2011;33:528-576; Clar C, et al. BMJ Open. 2012;2:Stenlöf K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382; Henry RR, et al. Lancet. 2009;374:126-135.
Factores CV Inhibidor de la DPP-4
Agonista del GLP-1
Inhibidor de SGLT2
Agonista dual PPAR
Disminución de A1C
0,3-1,0% 0,4–1,9% 0,5-1,0% 0,85%
Colesterol LDL ↑/↓ ↓ ↑ ↓
Colesterol HDL ↑ ↑ ↑ ↑
Triglicéridos ↓ ↓ ↓ ↓
PA ↓ ↓ ↓ ↓
Peso corporal ↔ ↓ ↓ ↑
RCP ↓ ↓ NR ↓
Ritmo cardíaco ↔ ↑ ↔ ↔
PNC ↔ ↓ ↔ ↔
Sitagliptina 0,83 (0,53-1,30)
Saxagliptina 0,43 (0,23-0,80)
Linagliptina 0,34 (0,15-0,75)
Alogliptina 0,64 (0-1,41)
Liraglutida 0,73 (0,38-1,41)
Exanatida BID 0,70 (0,38-1,31)
Sulfunilureas 1,08 (0,86-1,36)
Metaanálisis del riesgo de MACE de la fase 3
Williams-Herman D, et al. BMC Endocr Disord. 2010;10:7; Frederich R, et al. Postgrad Med. 2010;122:16-27; Johansen OE, et al. Cardiovasc Diabetol. 2012;11:3; Marso SP, et al. Diab Vasc Dis Res. 2011;8:237-240; Ratner R, et al. Cardiovasc Diabetol. 2011;10:22.
0 0,5 1,0 1,3 1,8
0,830,53
0,430,800,23
1,30
0,340,750,15
0,730,38 1,41
0,700,38 1,31
0,640 1,41
1,080,86 1,36
EXAMINE: Compuestos primarios: muerte CV, IM no fatal, accidente cerebrovascular no fatal
White WB, et al. N Engl J Med. 2013;369:1327-1335.
Objetivo Placebo (N = 2679)
Alogliptina(N + 2701)
HR (ritmo cardíaco) para grupo con
alogliptina (IC 95%)Valor P
No. (%)
Objetivo primario 316 (11,8) 305 (11,3) 0,96 (≤ 1,16) 0,32
Componentes del objetivo primario
Muerte por causas cerebrovasculares 111 (4,1) 89 (3,3) 0,79 (0,60-1,04) 0,10
Infarto miocardio no fatal 173 (6,5) 187 (6,9) 1,08 (0,88-1,33) 0,47
Accidente cerebrovascular no fatal 32 (1,2) 29 (1,1) 0,91 (0,55-1,50) 0,71
SAVOR-TIMI 53: Objetivos de eficacia primarios y secundarios
Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013; Sep 2. Publicación electrónica previa a la edición impresa
Saxagliptina(N = 8280)
Placebo(N = 8212)
Tasa de riesgo
(IC 95%)Valor P
Objetivo no. (%)
Muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular: objetivo de eficacia primario
613 (7,3) 609 (7,2) 1,00 (0,89-1,12) 0,99
Muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable, insuficiencia cardíaca o revascularización coronaria: objetivo de eficacia secundario
1059 (12,8) 1034 (12,4) 1,02 (0,94-1,11) 0,66
Conclusiones
• Obesidad, prediabetes y diabetes, una verdadera epidemia mundial
• Intervenciones que reducen los niveles de glucosa no mostraron una clara asociación con reducción del riesgo vascular global
• Nuevos fármacos en estudio, algunos promisorias (agonistas GLP-1, inhibidores SGLT2 )
• Resultados finales de dos estudios confirman la no inferioridad de los inhibidores DPP-4 (no superioridad)
Gracias por su participación en esta actividad.