Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010
-
Upload
arum-ayu-kartika -
Category
Documents
-
view
481 -
download
103
description
Transcript of Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010
![Page 1: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/1.jpg)
Isnatin MiladiyahFarmakologi FK UII
![Page 2: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/2.jpg)
Tujuan Belajar
1. Menjelaskan prinsip imunomodulator2. Mengetahui aplikasi penggunaan imunomodulator3. Memilih jenis imunomodulator yang sesuai untuk
berbagai kelainan imunologi
![Page 3: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/3.jpg)
Pendahuluan
Istilah terkait imunomodulasi :• Imunosupresi : penurunan sistem imun• Imunogenisitas : kemampuan suatu substansi untuk
menimbulkan imun• Hipersensitivitas : sensitisasi sistem imun• Autoimun : reaksi imun terhadap self-antigen• Imunostimulasi : aktivasi mekanisme efektor sistem
imun
![Page 4: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/4.jpg)
Imunomodulator
• Ada 2 jenis :– Imunostimulan mengaktivasi sistem imun– Imunosupresan/obat imunosupresif menekan sistem
imun
![Page 5: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/5.jpg)
IMUNOSUPRESAN
• Penggunaan Klinik :– cegah reaksi penolakan pada transplantasi organ– terapi pada penyakit autoimun
• Klasifikasi :– glukokortikoid– inhibitor calcineurin– antiproliferatif/antimetabolit– antibodi
![Page 6: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/6.jpg)
Glukokortikoid
• Berdifusi secara mudah melalui membran sel dan berikatan dengan reseptor glukokortikoid sitoplasma
kompleks steroid-reseptor translokasi ke nukleus
berikatan dengan elemen dalam DNA
mengganggu elemen regulatorik dalam DNA (transkripsi)
hambat ekspresi gen untuk respon imun dan inflamasi
![Page 7: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/7.jpg)
Glukokortikoid
• Contoh : prednison, prednisolon, metilprednisolon• Merupakan imunosupresan dan antiinflamasi• Mekanisme kerja :
– Sel limfoid : kurangi jumlah, distribusi, dan fungsi semua jenis lekosit (limfosit T dan B, granulosit, makrofag, monosit)
– Sel non limfoid : penurunan produksi faktor kemotaktik dan enzim proteolitik dan lipolitik, pelepasan lipokortin (penghambat fosfolipase A2)
![Page 8: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/8.jpg)
Glukokortikoid
Sel limfoid • hambat sel T sitotoksik• cegah proliferasi sel T • hambat pembentukan IL-2
dari sel T• kurangi pembentukan IL-1
dan IL-6
Sel non limfoid • adhesi netrofil ke sel endotel
dihambat• fungsi endotel dihambat• diferensiasi makrofag
dihambat• produksi PG dan LT
dihambat• hambatan Growth Factor
![Page 9: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/9.jpg)
Glukokortikoid
• biasanya digunakan kombinasi dengan imunosupresan lain cegah efek samping
• efektif untuk cegah reaksi graft-versus-host pada transplantasi organ
• autoimun : artritis rematoid, dermatomiositis sistemik,
SLE, asma dan reaksi alergi lain, gangguan autoimun hematologik
![Page 10: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/10.jpg)
• Jaringan tubuh sangat kaya reseptor steroid• Toksisitas :
retardasi pertumbuhan hambatan thd. GF nekrosis tulang avaskuler osteopenia risiko infeksi tinggi gangguan imun penyembuhan luka terhambat gangg. endotel hiperglikemia hipertensi
Glukokortikoid
![Page 11: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/11.jpg)
• Pencegahan toksisitas dan efek samping :• dosis dikurangi kombinasi dengan obat lain• tappering dose pengurangan dosis
perlahan-lahan, sampai obat dihentikan
Glukokortikoid
![Page 12: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/12.jpg)
Inhibitor Calcineurin
• Contoh : siklosporin dan tacrolimus• Hambat transduksi sinyal sel T normal
• target kerja jalur signalling intraseluler cegah aktivasi reseptor sel T (melalui nuclear factor of activated T lymphocyte/NFAT sitosol)
• NFAT harus masuk ke dalam nukleus
NFAT untuk induksi gen pembentuk sitokin, termasuk IL-2 (prototipe faktor diferensiasi dan pertumbuhan sel T)
Syarat : NFAT harus terdefosforilasi (oleh calcineurin)
![Page 13: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/13.jpg)
Siklosporin (CSA)
• terutama efektif terhadap sistem imun terkait sel T (reaksi transplantasi dan autoimun), meski dapat bekerja terhadap sel imun humoral
• cegah transduksi signal dalam limfosit T limfosit T tidak teraktivasi
• hambat ekspresi limfokin (termasuk IL-2)• hambat ekspresi protein antiapoptotik
![Page 14: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/14.jpg)
Siklosporin (CSA)Mekanisme Kerja
Membentuk kompleks dengan cyclophilin (protein reseptor sitoplasma di sel target)
Kompleks berikatan dengan calcineurin (fosfatase, katalisator defosforilasi NFAT)
hambat defosforilasi komponen NFAT sitosol
NFAT tidak dapat masuk nukleus transkripsi gen terhambat limfosit T tidak berespon terhadap stimulasi Ag spesifik
![Page 15: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/15.jpg)
Tacrolimus (TAC)
Antibiotika dari Streptomyces tsukubaensis
Tacrolimus berikatan dengan protein intraseluler, FK506-binding protein-12 (FKBP-12)
Terbentuk kompleks tacrolimus-FKBP-12, kalsium, kalmodulin, calcineurin hambat aktivitas fosfatase/calcineurin hambat defosforilasi NFAT
NFAT tidak masuk nukleus transkripsi gen terhambat Limfosit T tidak berespon terhadap stimulasi Ag spesifik
![Page 16: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/16.jpg)
Tacrolimus (TAC)
• efektif untuk cegah reaksi graft-versus-host pada transplantasi organ
• Toksisitas : nefrotoksik, neurotoksik (tremor, nyeri kepala,
gangguan motorik, kejang), keluhan gastrointestinal, hipertensi, hiperkalemia, diabetes
perlu monitoring kadar obat dalam plasma (therapeutic drug monitoring/TDM)
![Page 17: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/17.jpg)
Antiproliferatif dan Antimetabolit
• Contoh : azatioprin, sirolimus, mycophenolate mofetil
![Page 18: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/18.jpg)
Azatioprin (AZA)
merupakan prodrug 6-merkaptopurin (oleh esterase plasma atau glutation) konversi lagi menjadi tio-inosin-
monofosfat (metabolit aktif)
dikonversi menjadi analog purin diinkorporasi dalam DNA hambat sintesis DNA
hambat proliferasi limfosit T dan B
![Page 19: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/19.jpg)
Azatioprin (AZA)
• Penggunaan Klinik :• biasanya kombinasi dengan steroid dan inhibitor
calcineurin• Efek samping :
• mielosupresi (supresi sumsum ulang) lekopenia, anemia, trombositopenia dose-dependent, biasanya pulih dalam 7-10 hari (setelah dosis dikurangi)
• pankreatitis, hepatitis, gangguan vena jarang
![Page 20: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/20.jpg)
Mycophenolate mofetil (MMF)
merupakan prodrug konversi asam mikofenolat (inhibitor nonkompetitif inosine-monophosphate-DH
(IMPDH), enzim penting untuk jalur sintesis guanin) penting untuk proliferasi limfosit T dan B
hambat proliferasi limfosit T dan B
hambat pembentukan Ab, adhesi dan migrasi sel
![Page 21: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/21.jpg)
Mycophenolate mofetil (MMF)
• Efek samping : ditoleransi baik efikasi sebanding dengan AZA, efek mielosupresi
lebih kecil efek samping utama : nausea, vomitus, diare (dose-
dependent) toksisitas terutama diperankan oleh kadar dalam darah Therapetic Drug Monitoring
risiko infeksi oportunistik > AZA
![Page 22: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/22.jpg)
Sirolimus (rapamycin)
berinteraksi dengan FKBP-12
berikatan dan hambat aktivitas kinase mamaliatarget of rapamycin (mTOR) enzim kunci untuk siklus sel
perkembangan G1 S terganggu
aktivasi dan proliferasi limfosit T ke arah IL-2 terhambat
![Page 23: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/23.jpg)
Antiproliferatif lain
• Obat-obat sitotoksik dan antimetabolit kemoterapi kanker (ada efek ke limfosit)
• Contoh :• metotreksat reaksi graft-versus-host, artritis
rematoid, psoriasis• siklofosfamid sindroma nefrotik (anak), SLE• talidomid • klorambusil
![Page 24: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/24.jpg)
Antibodi
• Ab monoklonal dan poliklonal• Mekanisme kerja :
• berikatan dengan berbagai CD (CD2, CD3, dsb), molekul MHC kelas I dan II pada permukaan sel T
• menekan limfosit dalam sirkulasi melalui mekanisme sitotoksik jalur komplemen (humoral) atau seluler
Penggunaan Klinik :Induksi imunosupresi sebelum transplantasi organ
![Page 25: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/25.jpg)
IMUNOSTIMULAN
• Penggunaan Klinik :– Infeksi (terutama virus)– Imunodefisiensi/imunosupresi– kanker
• Melalui 2 cara :– obat imunostimulan– imunisasi
![Page 26: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/26.jpg)
IMUNOSUPRESI
• Imunosupresi : – Gangguan komponen (apa pun) dalam sistem imun
penurunan fungsi sistem imun• Implikasi :
– mielosupresi : pansitopenia, lekopenia, limfopenia– perubahan organ sistem imun : timus, lien/spleen, limfonodi,
sumsum tulang (hiposeluler)– kadar globulin serum turun– kejadian infeksi naik– kejadian tumor naik
![Page 27: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/27.jpg)
Imunostimulan
• Levamisol mula-mula sebagai antihelmintik dikembangkan
untuk mengembalikan fungsi imun yang terganggu (sel B, sel T, monosit, makrofag)
• Talidomid meningkatkan TNF-alfa pada pasien seropositif HIV
• Sitokin rekombinan Interferon, interleukin
![Page 28: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/28.jpg)
Interferon (, , )
berikatan dengan reseptor permukaan sel spesifik
induksi enzim tertentu
aktivitas sistem imun
fagositosis makrofag
inhibisi proliferasi sel
aktivitas sitotoksik sel T
![Page 29: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/29.jpg)
Interleukin-2 (IL-2)
• Aktivitas Biologis : proliferasi limfosit pertumbuhan cell line tergantung IL-2 efek sitotoksik limfosit aktivitas sel NK• induksi aktivitas IF-
![Page 30: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/30.jpg)
Imunisasi
Aktif• diberi Ag individu
immunocompetent• vaksinasi
Pasif• Individu
immunocompromised• pemberian Ab (IgG)• contoh : immune globulin
![Page 31: Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052117/55cf990e550346d0339b4aca/html5/thumbnails/31.jpg)
Bacaan Lanjutan
• Krensky, A.M, Strom, T.B., and Bluestone, J.A. Immunomodulators: Immunosuppressive agents, Tolerogens, and Immunostimulants. In Gilman, A.G, Hardman, J.G., and Limbird, L.E (eds), 2001. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed. McGraw-Hill, New York, pp : 1463-1480.
• Lindenfield, J.A, et al. Drug Therapy in the Heart Transplant Recipient. Circulation 2004; 110: 3858-3865