1

T.C.

SAĞLIK BAKANLIĞI

ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ

1. KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ

Şef: Op.Dr.Nimet Göker

1. TRİMESTER GEBELİK KAYIPLARINDA

İNSÜLİN REZİSTANSI VE İLİŞKİLİ

KLİNİK BULGULAR

( UZMANLIK TEZİ )

Dr. Emine ÖZEL

İSTANBUL - 2007

2

İÇİNDEKİLER

I-ÖNSÖZ ……….………………………………………………………………………… 3

II-GİRİŞ.VE AMAÇ …………………………………………………………………….. 4

III-GENEL BİLGİLER ………………………………………………………………….. 6

IV-MATERYAL VE METOD …………………………………………………………… 39

V- İSTATİSTİKSEL DEĞERLENDİRME………………………………………………. 40

VI- BULGULAR …………………………………………………………………………. 41

VII-TARTIŞMA …………………………………………………………………………. 49

VIII- SONUÇ ……………………………………………………………………………. 57

IX-ÖZET ………………………………………………………………………………… 59

X-KAYNAKLAR ……………………………………………………………………….. 60

XI-EKLER ……………………………………………………………………………… 73

EK 1- ÇALIŞMA FORMU

EK 2- KISALTMALAR

EK 3-TABLOLAR

EK 4-RESİM VE ŞEKİLLER

EK 5-GRAFİKLER

3

ÖNSÖZ

Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniğinde

yaptığım asistanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden ,her konuda bilimsel ve manevi

desteğini gördüğüm, değerli Klinik Şefim Op. Dr. Nimet Göker’e saygı ve teşekkürlerimi sunarım.

Eğitimimde büyük katkı ve emekleri olan 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Şef

Yardımcımız Op. Dr. Sibel Özsoy ‘a, eski Şef Yardımcımız Op. Dr. Necmettin Yıldız’a, ayrıca

asistanlığım süresince destek ve yardımlarını esirgemeyen, tez çalışmalarımda destek olan 1. Kadın

Hastalıkları ve Doğum Kliniği Başasistanı Op. Dr. Alparslan Baksu’ya ve eğitimimde büyük

katkıları olan Op Dr Meltem Tekelioğlu’na, birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum tüm asistan

arkadaşlarıma, kliniğimiz hemşire ve personeline teşekkür ederim.

4

II-GİRİŞ VE AMAÇ

Erken gebelik kaybı, mekanik ya da farmakolojik girişim olmaksızın, gebeliğin 20. haftadan önce

sonlanmasını ifade etmek için kullanılan bir terimdir.

1977 yılından önce düşük tarifi, 28. haftadan önce sonlanan gebelikler için kullanılırdı. 1977

yılında Dünya Sağlık Teşkilatı (WHO), gebelik ürününün ağırlığı ve gebelik sürecini kriter alarak

yeni bir abortus tanımı getirmiştir. Bu tanıma göre; 20. gebelik haftasından önce, 500 gramdan

daha az embriyo veya fetus ve eklerinin, tamamının ya da bir kısmının uterus kavitesi dışına

atılması olayına abortus denilmektedir.

Değişik etyolojik faktörlerin sorumlu olması ve müdahale tekniklerinin değişmesi nedeniyle

abortuslar pek çok hekim tarafından erken ve geç abortus olarak ikiye ayrılmıştır. 12 haftalıktan

önce gerçekleşen abortuslar erken abortus, 12 haftalıktan sonra ise geç abortus olarak

tanımlanmaktadır.

Erken ve geç spontan abortuslarda etyolojiyi fetüse ait nedenler, anneye ait nedenler ve babaya ait

nedenler olarak üçe ayırabiliriz. İlk 6-8 haftadaki spontan abortusların %50-80'inde fetüse ait bîr

genetik bozukluk ya da bir malformasyon saptanmaktadır. 8 -12. haftalar arasında bu oran %25'e

düşer. Ortalama olarak ilk trimester düşüklerinde kromozom anomalisi ve ona bağlı malformasyon

oranı %50'dir. Annenin kronik hastalıkları, kalp ve akciğer patolojisi, anemi veya plasental

anomaliler fetal anoksi yaratarak düşüğe neden olabilirler. Rh kan grubu uyuşmazlığı anemi ve

kalp yetmezliği yaratarak 2. trimesterde düşüğe neden olabilir.

Maternal akut sistemik infeksiyonlar (1), endokrin bozukluklar, kollajen doku hastalıkları,

otoimmun bozukluklar, anemi, toksik ve çevresel faktörler sporadik abortus nedenleri arasında

sayılabilir.

Maternal endokrin bozukluklar, abortus etyolojisinde önemli bir yer tutmaktadır. Metabolik bir

sendrom olarak kabul edilen ve üreme çağındaki kadınlarda sık rastlanan bir endokrin patoloji olan

5

polikistik over sendromunda (PCOS) kadınların büyük bir kısmında (değişik çalışmalara göre

%30–70) insülin rezistansına rastlanmaktadır.

İnsülin rezistansı, abortus için bağımsız bir risk faktörüdür. PCOS’lu ve obez hastalarda artmış

insülin rezistansı (IR) insidansı, bu hastalarda spontan abortus riskinin artmış olabileceğini

düşündürmektedir (2).

Biz bu çalışmamızda, PCOS’da insülin rezistansı, obesite ve erken gebelik kayıplarının artmış

insidansını bildiren yayınlardan yola çıkarak; hastanemize başvuran 1. trimester ( erken ) gebelik

kaybı olgularında insülin rezistansı ve ilişkili klinik durumlar olan obesite ve PCOS bulgularının

sıklığını araştırmayı amaçladık.

6

III-GENEL BİLGİLER

A - ERKEN GEBELİK KAYIPLARI Erken gebelik kayıpları, mekanik yada farmakolojik girişim olmaksızın gebeliğin 20.haftadan

önce sonlanmasını ifade etmek için kullanılan bir terimdir. 12. gebelik haftasına kadar olan

abortuslara erken abortus, 12-20 gebelik haftaları arasında olan abortuslar ise geç abortus olarak

adlandırılmaktadır

Fetusun uterusun dışında gelişimini sağlayacak kapasiteye erişmeden önce dışarı atılmasına

abortus adı verilmektedir. Halk arasında bu durum düşük olarak adlandırılmaktadır. 1977 yılına

kadar abortus tarifi 28. haftadan önce sonlanan gebelikler için kullanılmaktaydı. Dışarı atılan

fetusun yaşama kapasitesi bir bakıma gerek teknolojik gerekse insan faktörü açısından ona

sağlanan ortama bağlıdır. Kuşkusuz bu durum abortusun meydana geldiği ülke ve sağlık kuruluşu

v.b ortamların farklılıklarına göre ayrı sonuçlar ortaya koyar.

Dünya Sağlık Teşkilatı (World Health Organization) (WHO) 1977'de abortusu fetusun 500 gr.

veya daha aşağıda ağırlıkta iken uterus dışına atılması veya oradan alınması durumu olarak

tanımlanmıştır. 500 gr. fetusun 20 haftalık civarında olup boyunun 25 cm olduğu kabul

edilmektedir. Bu kriterler şu anda tüm dünyada abortus tanımı için kullanılan kriterlerdir. Bir

anlamda yeterli koşullar sağlanırsa 500 gr üzerinde dünyaya gelen çocuk yaşatılabilir anlamı ortaya

çıkmaktadır.

A1- İnsidans

İnsan üreme sisteminin çok önemli bir özelliği yüksek kayıp oranıyla çalışan bir sistem olmasıdır.

Klinik olarak tanınan gebeliklerin %10-12’si kaybedilir. Eski verileri esas alan ve %15-40 arasında

verilen oranların doğru olmadığı hem retrospektif hemde prospektif çalışmalarla ortaya konmuş

durumdadır (3).

Türün devamlılığı açısından ilk bakışta başarısızlık gibi görünen bu durum, türün sağlığının

korunması açısından değerlendirildiğinde yüksek bir başarıyı yansıtmaktadır. Türlerin pek çoğunda

7

kromozomal olarak anormal bir sperm veya ovum varlığında fertilizasyon gerçekleşmez. Yani

gametogenez anormallik potensiyeli taşıyan bireyleri ayıklama basamağı olarak iş görür.

İnsanlarda ise bu ayıklama basamağı gametogenez sürecinde son derece yetersizdir. Bu nedenle

kromozomal olarak anormal olsalar bile ovum ile sperm yinede fertilize olabilmektedir.

Fertilizasyondan sonra ise ayıklama süreci çok etkin bir hale gelir. Bu etkinlik insanlarda spontan

gebelik kayıplarının temelini oluşturmaktadır. Bu kayıpların çoğu gebelik henüz tanınmadan

gerçekleşir. Öyle ki fertilizasyondan sonra ortaya çıkan 86 embriyonun 16‘sı implante olmadan

27’si ise klinik olarak tanınmadan önce kaybedilir (4). Gebe kalmaya çalışan ve geç luteal fazda

yapılan β HCG ölçümleri pozitif sonuçlanan fertil kadınların %8-%57’sinde beklenen tarihte

menstruasyonun başlamış olması da bunu desteklemektedir (5).

Bu bulgular kimyasal gebeliklerin sanılandan daha fazla olduğunu ve bunların önemli bir kısmının

kaybedildiğini göstermektedir. β HCG testleriyle bir önceki siklusunda preklinik kayıp yaşadıkları

saptanan olguların %35’i bu kaybı izleyen ilk ayda, %95’i ise daha ileri dönemde çocuk sahibi

olabilir. Bu nedenle spontan gebelik kaybı yaşayan hastalara bunun insan türüne özgü, iyi bilinen

ve aslında sonuçları açısından son derece faydalı bir işlev olduğunu, doğal ayıklamadan öte bir

anlam taşımadığı özellikle anlatılmalıdır.

A2- Sınıflama

A2a - Oluş zamanına göre abortuslar Değişik etyolojik faktörlerin sorumlu olması ve müdahale tekniklerinin değişmesi nedeniyle 1. ve

2. trimestr abortuslar ayrı ayrı incelenebilir. 12.haftadan önce gerçekleşen abortuslar erken abortus,

12 haftalıktan sonra ise geç abortus olarak tanımlanır (8).

Erken- geç abortus sınırını 14 veya 16 hafta kabul edenler de vardır.

A2ai- Subklinik Abortus (Belirlenemeyen Abortus): Klinik olarak tespit edilmeyen,

sadece biyokimyasal olarak gebeliğin mevcudiyeti bilinen olgulardaki, zamanında yada birkaç

gün geciken menstrüel kanama ile oluşan abortuslar (7).

8

A2aii- Erken Abortuslar: 12. gebelik haftasının sonuna kadar oluşan abortuslar.

A2aiii- Geç Abortuslar: 13. gebelik haftası ve 20 gebelik haftasının sonuna kadar olan

abortuslar.

A2b- Klinik seyrine göre abortuslar i- Abortus imminens

ii- Abortus inscipiens

iii- Abortus inkompletus

iv- Abortus kompletus

v- Missed abortus

Septik abortus yukarıda belirtilen klinik görünümlerin herhangi birine enfeksiyonun eklenmesiyle

ortaya çıkar. Ülkemizde septik abortus genellikle kadının gebeliği sonlandırmak amacıyla uterus

kontraksiyonlarını uyandırmak için steril olmayan araçlar kullanması durumunda görülmektedir.

Bu nedenle septik abortuslar provake abortuslar içerisinde ele alınacaktır.

A2bi- Abortus İmminens

Düşük tehdidi anlamına gelir. Gebeliğin ilk yarısında hafif uterus krampları ile birlikte olan vaginal

kanamadır. Gebelerin %20-25'inde ilk aylarda damlama tarzında vaginal kanama olur ve abortus

imminens olgularının yaklaşık yarısı düşükle sonuçlanır. Doku kaybı ya da membran rüptürü

yoktur. Muayenede servikal os kapalıdır ve uterin kaviteden kanama olduğu görülür (16).

Serviks silinmemiştir. Vaginal kanama yapabilen ektopik gebelik, trofoblastik hastalık, servikal

lezyonlar, serviks kanseri ve desidual servikal polibe ait kanamalardan ayırt edilmelidir.

Desidual servikal polip (psödoabortus sendromu) özellikle ilk trimesterde ve koitus sonrasında

kanama ile ortaya çıkar ve abortus imminensi andırarak yanlış tedaviye gidilmesine neden olabilir.

9

Bu gebelik desiduasının servikal kanaldan prolabe olması ve düzensiz gelişmesinden olur. Abortus

imminensten farkı ağrının olmaması ile kanamanın az ve koyu renkli olmasıdır. Spekulumla

muayene sırasında kollum ağzında desiduel polipler (koyu renkte, dokununca kanayan) görülür.

Ultrasonografi ve seri β-hCG ölçümleri ile durum aydınlatılmaya çalışılır. Eğer gebelik 8. haftaya

kadar gelebilmişse %90 normale dönecek demektir. Seri βHCG ölçümlerinde artış gözlenmiyorsa

durum iyi değildir.

Tedavide sadece yatak istirahati yeterlidir. Progesteron vermek fetal kayıp oranını değiştirmez,

yalnızca abortus imminens’in missed abortus’a dönüşme şansını arttırır. Kadının cinsel aktiviteden

uzak kalması gereklidir. Cinsel aktivite ile semen yoluyla ulaşan prostaglandinler ve orgazm uterus

aktivitesini arttırır ve prognozu kötüleştirir

A2bii- Abortus İnscipiens:

Kaçınılmaz düşük anlamına gelir. Servikal yetmezlik olmayan kadında serviks 1.5 cm veya daha

fazla dilate olmuştur. Doku kaybı olmamıştır. Ancak atılan koagülumlar ile karışık doku kaybının

olmadığını söyleyebilmek zordur. Prognoz kötüdür. Bu durumda bazen kanama hayatı tehlikeye

atacak boyutlarda olabilir. İnkomplet abortusta olduğu gibi küretaj ile gebelik sonlandırılır(17) .

A2biii- Abortus inkompletus

Tam olmayan düşük demektir. 10. gebelik haftasından önce abortus meydana geldiğinde plasenta

ve fetüs genellikle beraberce atılırken daha sonraki haftalarda fetüs atılır fakat plasenta tamamen ya

da kısmen uterin kavitede kalır. Burada doku kaybı ile birlikte vaginal kanama ve ağrılı uterus

krampları vardır. Atılan doku parçaları dikkatle incelenmeli ve trofoblastik eleman aranmalıdır.

Atılan materyalin sadece gebelik desiduası (kadük ) olduğu histolojik olarak tespit edilirse bu

durumda ektopik gebelik ihitimali dikaate alınmalıdır.

Kanama ve infeksiyon gibi komplikasyonların önüne geçebilmek için uterus vakit geçirmeden

boşaltılmalıdır. Vaginal muayenede vaginaya atılmış ya da dilate servikal kanalda gebelik ürününe ait

parçalar görülür. Hastanın kan kaybı derecesi, vital bulguları değerlendirilir, uterus kavitesi ve

servikal kanaldaki plasenta parçaları dilate serviksten vakum ya da keskin küretajla temizlenir. Bu

sırada oksitosin perfüzyonu yapılır. Uterus boşaltıldıktan sonra uterotonik preparatlar (metil ergonovin

10

maleat tabletleri) ve antibiyotik verilebilir. 4-6 saat gözlem altında tutulan hasta durumu stabil ise

taburcu edilir (18).

A2biv- Abortus kompletus

Tam düşük demektir. Gebelik ürünü uterus kontraksiyonlan ile tamamen atılır. Ardından vaginal

kanama ve ağrı azalır. Ultrasonografi ile uterusta materyal kalıp kalmadığı kontrol edilebilir. Seri

βHCG ölçümleri yardımcı olur. Ancak gebelik ürününün tamamen atıldığından emin olmak zordur;

bu nedenle kavitenin keskin küretle kontrol edilmesi önerilir.

A2bv- Missed Abortus

İntrauterin fetal ölümün gerçekleşmiştir ancak hastada yukarıda bahsettiğimiz diğer abortus

türlerinde görülen kanama ya da servikal dilatasyon gibi semptom ve bulguların görülmemektedir.

Ultrasonografi ve endokrin ölçüm tekniklerinin kullanılmadığı zamanlarda missed abortus tanısının

konabilmesi için fetal ölümden sonra en az 4, bazılarına göre ise de 8 haftanın geçmesi

gerekiyordu. Bunun nedeni fetal ölüm tanısının ancak uterusun büyümemesi ile tanınabilmesiydi.

Günümüzde ultrasonografinin yaygın kullanımıyla fetal ölüm saptanan veya βHCG'nin

yükselmediği olgulara missed abortus adı verilmektedir. Missed abortuslarda ancak gecikmiş

olgularda koagülasyon bozuklukları çok nadiren de dissemine intravasküler koagülasyon (DİC)

görülebilmektedir. Tedavi uterusun boşaltılmasıdır ancak eski missed abortus olgularında DİC

riskinin belirlenmesi için müdahaleden önce koagülasyon testleri ihmal edilmemelidir (19).

A2c- Oluş şekline göre abortuslar i-Spontan abortus

ii-Provoke abortus

11

A2ci- Spontan abortus

Hekim, hastanın kendisi veya bir başkası tarafından uygulanan provoke abortusların dışında kalan

bütün abortuslar spontan abortuslar olarak adlandırılır.

Etyolojilerindeki farklılık nedeniyle spontan abortusları iki başlık altında incelemek daha uygun

olur.

Bunlar ;

-Sporadik abortuslar

-Habituel abortuslar'dır (tekrarlayan düşükler).

• Sporadik Abortus

Sporadik abortuslar altta yatan kronik bir patolojinin olmadığı durumlardır. Spontan abortusların

çok büyük bir kısmını oluştururlar (% 97-99).

Popülasyonda klinik olarak saptanabilen abortus oranı %10-15'dir. Yaş ilerledikçe klinik abortus

oranı %20'ye yaklaşmaktadır. Ülkemizde tahmini rakamlara göre yılda l milyonun üzerinde

spontan abortus olmaktadır. Ancak abortus sıklığını tam olarak belirlemek, çok erken dönemde

ortaya çıkan düşüklerin klinik olarak tanınma şansları olmadığından, mümkün değildir. 2-3 haftalık

iken kaybedilen embriyolar kadın tarafından basit bir adet düzensizliği olarak yorumlanır ve

bunlara subklinik abortus denir (9). Çok erken gebelikleri saptayabilen hassas gebelik testleri kullanıldığında gebeliklerin yaklaşık

%40-50'sinin abortusla sonuçlandığı iddia edilmiştir.

Bu hastalarda eğer erken dönemde hassas gebelik testleri kullanılırsa gebelik testi pozitif

bulunabilir. Pek çok yazar tarafından bu gebelikler yalnızca biyokimyasal olarak saptandığından

‘’kimyasal gebelik’’ olarak adlandırılmaktadırlar. Bu dönemdeki gebelik kayıplarını spontan

abortus olarak kabul edenler olduğu gibi, bunları preimplantasyon veya erken postimplantasyon

gebelik kayıpları olarak adlandıranlar da vardır.

12

• Habitüel Abortus

Çoğu abortusta şans faktörü rol oynarken bazı kadınlarda bu şans faktörünün aşılarak ardarda

düşük yapmaya eğilim olduğu gözlenmiştir. Geleneksel olarak son menstruasyon tarihinden

itibaren 20. gebelik haftasından önce klinik olarak fark edilmiş 3 veya daha fazla gebelik kaybı

olarak tanımlanır.

Tekrarlayan gebelik kayıpları (TGK) yaklaşık olarak her 300 gebelikte bir görülür.Ancak gebelik

kaybından önce fetal kalp aktivitesi saptanmışsa, kadının yaşı 35’ten fazla ise veya çiftin gebelik

elde etmede zorluğu varsa iki spontan abortusun sonrasında gebelik kaybı için klinik araştırmaya

başlanmalıdır.

TGK nedenleri olarak ;immünolojik faktörler % 20-50, endokrin faktörler %17-20, anatomik

faktörler %12-16, genetik faktörler %3.5-5, infeksiyöz faktörler 0.5-5, diğer faktörler (trombotik

faktörler, çevresel faktörler, .erkek faktörü v.b) %10 olarak sıralanabilir.

Arka arkaya 3 düşük yaptıktan sonra terme ulaşan bir gebelik sürdürebilme şansı %65-70 iken, 5

ardışık düşükten sonra terme ulaşan bir gebelik şansı %40-50'ye inmektedir. Klasik kitaplara geçen

istatistiklerde çiftlerin %0.4-1'inde habitüel abortus olasılığı mevcuttur

A2cii- Provoke (İndüklenmiş) Abortus

Uterus dışında fetal viabilite oluşmadan uterus kontraksiyonlannın uyarılması ya da doğrudan

vaginal yoldan müdahale edilerek gebeliğin sonlandınlmasıdır. Medikal abortus, elektif abortus ya

da septik abortus tipinde olabilir.

• Medikal abortus

• Elektif abortus

• Septik abortus

13

• Medikal Abortus (Terapötik Aborus)

Fetal viabilite oluşmadan annenin sağlığını korumak amacıyla gebeliğin sonlandırılmasıdır.

Gebeliğin tecavüz ya da ensest ilişki sonucu oluşması durumunda veya gebeliğin devamına izin

verildiğinde fetusun yaşamla bağdaşmayacak büyük anomalilerle veya mental retardasyonla

doğması bekleniyorsa yine medikal abortus endikasyonu vardır.

Gebelikte annenin hayatını tehlikeye sokacak birçok hastalık bulunmakla beraber bunların içinde

en iyi bilinenleri kardiyovasküler ve solunum sistemi hastalıklardır.

• Elektif Abortus (İsteğe Bağlı Abortus) Doğrudan çiftin isteği üzerine fetal viabilite oluşmadan önce gebeliğin sonlandırılmasıdır. Burada

fetal ya da maternal bir hastalık söz konusu değildir.

Ülkemizde 1983 yılında çıkarılmış 2827 sayılı "nüfus planlamasına dair kanun" ile elektif abortus

ve medikal abortus şartları belirlenmiştir. Buna göre annenin sağlığını tehdit eden bir hastalık

olmadığı durumda gebeliğin 10. haftası doluncaya kadar elektif abortusa izin verilmektedir. 10.

hafta üzerindeki abortus için medikal nedenler aranmaktadır.

• Septik Abortus Genellikle kontamine yabancı cisimle düşük yaptırma girişimini (Kriminal abortus) takiben ortaya

çıkar. 1983 yılından sonra küretaj yasası çıkmış ve septik abortus olguları daha seyrek görülmeye

başlamıştır

Septik abortus serviks ve vajenden kötü kokulu akıntı, pelvik ve abdominal ağrı, belirgin

suprapubik hassasiyet, peritonit bulguları, uterus veya serviks hareketlerinde ağrı, 38-40°C ateş

(endotoksik şok varsa hipotermi), hemolize bağlı sarılık ve septisemi ile kendini gösterir. Kriminal

bir hadise varsa serviks ve üst vajende travmaya bağlı bulgular saptanabilir.

14

A3- Etyoloji

Etyolojik faktörleri başlıca 3 gurupta toplayabiliriz.

a- Fetusa ait faktörler

b- Maternal faktörler

c- Paternal faktörler

A3a- Fetusa ait faktörler

Çoğu kez ilk trimesterde görülür. Kayıpların %65’inde kromozomal anormallik saptanmıştır (10).

Monozomi X (45X0), %14.6 oranı ile tek başına en sık rastlanan kromozomal anomalidir.

Trizomiler ise grup olarak tüm kayıpların %46’sından sorumludur(11). Trizomi 16 trizomiler

içerisinde en sık rastlanılandır. Bir başka sık rastlanan anomali ise % 20’lik bir oranla

triploidilerdir. Trizomi 16’nın hiçbir yeni doğanda görülmemesi oldukça fatal etkili olduğunu

düşündürmektedir. 21 ve 22. kromozomlardaki trizomiler ikinci sıklıkta yer alır. Yenidoğanda

trizomi 21 olgularına rastlanması fatal etkili olmadığını düşündürmektedir. Trizomi olgularında

patoloji 1.mayoz bölünme sırasındaki homolog kromozomların ayrılmamasıdır (nondisjunction).

Trizomi olgularında daha sıklıkla oosit (%81), daha az oranda ise spermiumdaki (%19) ayrılmama

nedendir.

Abortuslara neden olan diğer kromozom anomalileri arasında triploidi (%15.5), tetraploidi (%5.6),

translokasyonlar (%3.8) ve mozaisizm (%1.5) gibi patolojiler sayılabilir.

Bazı trizomi 21 (Down sendromu) ve monosomi X (Turner sendromu) olguları spontan abortusla

sonlanırken, bazıları doğabilmektedir. Bunun nedeni olarak abortusa giden olgularda bu kromozom

anomalilerine eşlik eden fatal etkili başka kromozom anomalilerinin varlığından bahsedilmektedir.

Yine ilk trimesterde spontan abortusa yol açan başka bir embriyonal faktör , konjenital organ

anomalileridir (Nöral tüp defekti,duedonal atrezi,özefagus atrezisi v.s). Özellikle ilk trimesterde

radyasyon, bazı enfeksiyonlar ve kimyasal toksik etkili maddeler embriyoda teratojenik etki

yaratarak spontan abortusa neden olur. İkinci trimesterde spontan abortus nedeni olarak

Eritroblastosis fetalis ve plasenta anomalileri de sayılabilir.

15

A3b- Maternal faktörler Anneye ait faktörler daha ziyade 1.trimester sonu ile 2.trimester abortuslarına sebep olur.

A3bi- Enfeksiyonlar:

Enfeksiyonun abortus nedeni olduğu olgularda abortusa gidiş nedeni fetusun enfeksiyondan

etkilenmesinden ziyade enfeksiyonun uterus duvarını penetre etmesidir. Transplesental yolla

korion ve amnion sıvısına geçen enfeksiyöz ajanlar, korioamnionit tablosu oluşturmakta, açığa

çıkan prostaglandinler uterin kontraksiyonlara neden olmakta ve bunun sonucunda abortus

oluşmaktadır.

Ancak alt genital trakta yerleşmiş Ureoplasma Urealiticum, Mycoplasma Hominis

enfeksiyonlarında spontan abortus insidansının arttığı gözlenmiştir. Yine Listeriosis,

Toksoplazmosis, Rubella , nadiren Bruselloz, Clamidya ve diğer bazı bakterial enfeksiyonlarda da

spontan abortus insidansının yüksek olduğunu görmekteyiz. Pyelonefrit, apandisit gibi bazı akut

enfeksiyonlar genel septisemi ve yüksek ateş yaparak uterus aktivitesini arttırıp, abortusa neden

olabilirler.

Virüslerin bakterilerden daha küçük olması nedeni ile transplesental yolla geçip fetusu

etkilemeleri daha kolay ve sık olur. Örneğin Rubella enfeksiyonu fetal anomalilere neden olur. Bu

olgularda abortus fetal anomali nedeniyle olabilir. Sitomegalovirüs, Herpes Simpleks tip 2,

İnfluenza ve kızamık enfeksiyonlarında da abortus insidansında artış olduğu gözlenmiştir. Cinsel

yolla bulaşan hastalıkların toplumsal bir sorun haline geldiği gelişmiş ülkelerde HSV en sık

saptanan etkendir. Genital enfeksiyon gebeliğin ilk yarısında veya gebelik öncesi son 18 ay

içerisinde oluştuğunda daha büyük risk oluşturmaktadır(1).

A3bii- Endokrin bozukluklar:

Corpus luteum yetmezliğinde spontan abortus çok sık olarak izlenir. Corpus luteum salgıladığı

progesteron nedeni ile özellikle gebeliğin ilk 8 haftası için çok gereklidir. Bu dönemde corpus

luteum herhangi bir nedenden dolayı çıkarılacak olursa 4-7 gün içerisinde abortus olur. Eğer

gebeliğin 10. haftasından sonra çıkarılacak olursa plesentanın devreye girmesi nedeni ile abortus

insidansında bir artış olmaz. Böyle durumlarda sadece Corpus luteumda sentezlenebilen ve

16

plesentada sentezlenemiyen 17-alfa hidroksiprogesteron ( 17αOHP) düzeylerine bakılarak tanıya

gitmek gerekir. Yetersiz progesteron zigotun, desidual reaksiyona ve annenin gebeliğe olan immün

cevabına kötü etkilerde bulunarak abortusa sebep olur. Ayrıca tiroidin hipo veya hiper fonksiyon

durumlarında da spontan abortuslar sıkça görülmektedir. Diabetes mellitus (DM)’da kan şekeri iyi

regüle edilemediği zaman intrauterin fetal ölüm ve abortus sık görülmektedir.

IR, abortus için bağımsız bir risk faktörüdür. PCOS’lu obez hastalarda artmış IR insidansı, bu

hastalarda spontan abortus riskinin IR’a bağlı olarak artmış olabileceğini düşündürmektedir (2)

A3biii- Beslenme bozuklukları:

Çok ileri derecedeki beslenme bozukluklarının abortusa yolaçabileceği vurgulanmaktadır. Obesite

de abortus etyolojisinde suçlanan faktörlerdendir.

A3biv- Toksik nedenler:

Ameliyathanelerde çalışan bayanlarda, spontan abortus insidansının yüksek olduğu

belirtilmektedir. Anestezik gazların fetusa olan toksik etkisi, çevre kirliliği, sigara ve alkol,

radyasyon, talidomid, kurşun zehirlenmesi, uzun süreli maternal hipoksi, folik asit antagonistleri,

annenin X ışınlarına maruz kalması abortus ve konjenital anomalili bebek doğurma riskini

artırmaktadır. Yalnız X ışınlarının embiryotoksik etki göstermesi için gebe kadının 5 rad üzerinde

X ışınına maruz kalması gerekmektedir. Ayrıca her gün içilen yarım paket sigara spontan gebelik

kayıp riskini 1.2 kat arttırmaktadır (10).

A3bv- Genital organ anomalileri, pozisyon bozuklukları ve tümörleri:

Uterus kavitesini çok küçülten konjenital anomaliler (füzyon bozuklukları, bikornuat uterus, uterin

septus v.s), fibromyomlar (özellikle submüköz ve intramuralolanlar) aşırı retrofleksiyon

durumundaki inkansere uterus olguları genelde geç spontan abortus insidansında artışa neden

olurlar. Yine Asherman sendromu da abortus insidansını arttırır. Konjenital uterin anomaliler

1.trimester kayıplarının %10-15’inden sorumludur.

A3bvi- Travmalar: Gebeliğin 14. haftsından önceki dönemlerdeki laparatomiler, elektrik

çarpmaları, amniosentez girişimleri, ateşli ve delici silah yaralanmaları, trafik kazaları ve

ekstragenital orijinli peritonitis tabloları sayılabilir.

17

A3bvii- Trombofililer

A3bviii- Servikal yetmezlik

A3bix- Psişik ve emosyonel nedenler

A3bx- İmmünolojik hastalıklar:

İmmün tölerans sistemi yetersiz olan olgularda fetus immünolojik olarak reddedilir. Sorumlu

immünolojik mekanizma gebeliğin sonlandığı devreye bağlı olarak olarak değişir. Preimplantasyon

döneminde ve implantasyonun sonuna kadar (13.gün) hücresel immün mekanizma erken

abortuslardan sorumludur. Kan grubu uyuşmazlıklarında özellikle ABO, Rh, Kelly ve subgrup

uyuşmazlıkları abortusa neden olur. Paternal ve maternal orjinli antijenlerin bazen benzerlikleri,

bazen de farklılıkları abortusa neden olabilir. Partneri ile büyük oranda histokompabilite antijen

kompleksi olan kadınlarda abortus daha sık olarak görülmektedir.

A3bxi- Annenin diğer hastalıkları

-Annede kronik renal ve hipertansif hastalık

-Tüberküloz

-Kollojen doku hastalıkları

-Endometriozis

-Wilson hastalığı

A3c- Paternal Faktörler

Abortuslarda paternal faktörler üzerinde ki araştırmalar halen yetersizdir. Spermiumdaki

anomalilerin veya paternal kromozom anomalilerinin abortuslarda artışa neden olabileceği

düşünülmektedir. Ayrıca spermiumlardaki DNA azlığının abortusa neden olabileceği belirtil-

mektedir. Bugüne kadar spontan gebelik kayıpları ile açık seçik ilişkisi konmuş tek paternal faktör

spermatik kromozomal translokasyondur.

18

Hastalar tarafından çok merak edilmesine karşılık klinikte spontan gebelik kayıplarının nedeni

nadiren araştırılır ve genelliklede bir sonuca ulaşılamaz. Bu hastaların %60-70’i herhangi bir tıbbi

girişim yapılmasa dahi bir sonraki gebeliklerinde canlı bir bebek sahibi olabilirler.

A4- Semptom ve Bulgular

Spontan abortus olgularında sıkça görülen 3 semptom vardır. Bunlar;

A4a- Vaginal kanama:

Çoğu kez sekonder bir amenoreyi takip eden bir kanamadır. Kanama gebeliğin haftasına ve olayın

ilerleyiş tarzına göre bol miktarda veya abondan vasıfta olabilir. Rengi siyahtan kırmızıya kadar

değişebilir. Kısa sürebilir veya günlerce devam edebilir. Fazla miktarda devam edip giden bir

kanama kötü prognoz için bir gösterge olarak kabul edilir. Sonuçta giderek artan kasık ağrısı ve

parça düşürmesi ile gebelik sona erer. Eğer gebelik ürünleri tam olarak atıldıysa kanama ve ağrı

azalır, hasta rahatlar. Bu gerçekleşmediyse kanama ve ağrı devam eder.

A4b- Pelvik ağrı:

Uterus kontraksiyonlarından ve servikal dilatasyondan kaynaklanır. Ağrı pelvis orta hatta ve

simfisiz pubinsin hemen arkasında künt vasıflı veya kramp tarzında olabilir.

A4c- Parça düşürme:

Gebelik objesi ve eklerinin tamamı veya bir kısmı olabilir. Kanamaya bağlı anemi veya preşok

tablosu semptomları (halsizlik,bitkinlik,baş dönmesi,az idrar çıkarma v.s), enfeksiyon eklenirse pis

kokulu kanlı vaginal akıntı, 38 derece ve üzeri vücut ısısı, koagülasyon bozukluğuna bağlı mukoza

ve deride peteşiel kanamalar olabilir.

19

A5-Tanısal Yaklaşım

A5a- Anamnez:

Erken gebelikte vaginal kanama ile başvuran hasta değerlendirilirken, hastanın önce menstruel,

obstetrik ve jinekolojik öyküsü tam olarak alınır. Bu yapılırken, normal olarak görülen en son

mensin başlangıç tarihini, siklusların süresini, en son kullanılan korunma yöntemini, biliniyorsa

gebe kalınan günü, mevcut kanamanın başlangıç zamanını ve yapıldıysa mevcut gebelikle ilgili

önceki muayene ve labarotuar (özellikle βHCG ve USG) bulgularını öğrenmeye çalışılır. Bilinen

ürogenital anormallikler, cinsel yolla bulaşan hastalıklar, pelvik enfeksiyonlar ve jinekolojik

operasyonlar sorgulanır. Yine ayrıca düşen parça öyküsü alınabilir.

A5b- Pelvik muayene:

Dış genitallerin enspeksiyonu ile üretradan veya hemoroidlerden kaynaklanan bir kanama kolayca

tanınabilir. Takiben spekulum ile kanamanın nereden olduğu (Vulvovaginal kondillomlar veya

varisler, vulvovaginal travmalar, erezyon, polip veya neoplazi gibi servikal patolojiler, serviks

portio vaginalisi, vagen duvarı, polipoid odaklar ), servikal dilatasyonun olup olmadığı anlaşılır.

Steril bir over pensi ile serviks yüzeyi yoklanarak frajilite olup olmadığı anlaşılır. Servikal kanalda

abort meteryali görülürse forsepsle tutularak çıkarılır ve incelenir. Abort metaryalinin incelenmesi

gebeliğin ekstruterin yada intruterin olduğu konusunda fikir verebilir. Bimanuel tuşe muayenesi ile

de servikal açıklık, uterus büyüklüğü, kıvamı ve hassasiyet varlığı araştırılır.

A5c- Laboratuar bulguları

A5ci- Ultrasonografi :

Transvaginal ultrasonografi erken dönemdeki sağlıksız gebeliklerin ortaya konmasında en pratik,

en maliyet etkin ve en hızlı sonuç veren yöntemdir. Erken gebelikle ilgili normal transvaginal

ultrasonografi bulguları gebelik süresiyle yakın ilişkili bir seyir gösterir. 4-5 haftalık döneme kadar

uterus içinde hiçbir şey görülmez. Sonra 5. haftada gebelik kesesi ortaya çıkar. Gebelik kesesi

başlangıçta boştur ve ektopik gebeliğin psödogestasyonel kesesiyle karışabilir. Normal bir kesenin,

düzgün konturlu, yuvarlak ve eksantrik yerleşimli olması beklenir. 5,5. gebelik haftasında küçük

yuvarlak bir yapı olan yolk kesesi görüntülenebilir. Yolk kesesi embryonik bir yapı olduğundan

20

intruterin gebeliğin kesin bir bulgusudur. 6-6,5. gebelik haftasında embryonun kendisi

görüntülenebilir ve 6-8 mm ‘lik bir büyüklüğe ulaştığında kalp hareketleri saptanabilir.

Transvaginal ultrasonografi ile ölçülen ortalama kese çapının 25 mm’in altında olduğu durumlarda

tanısal ve prognostik bir değerlendirme yapmak zordur. Sağlıklı bir gebelik kesesinin çapı hergün

1mm kadar artar. Ortalama kese çapı 25 mm’den büyük ise kese içerisinde embriyo gözlenmelidir.

Eğer embryoda kalp atımı izlenirse bu gebeliğin canlı bir doğumla sonuçlanma şansı %97’dir (11).

Kesenin anormal görülmesi kötü bir prognoz göstergesidir. Subkoryonik bir hemoraji varlığında

spontan gebelik kaybı riski %30’dur. Hemoraji plesentanın implantasyon yerine ne kadar yakınsa

risk o kadar yüksektir. Kanamalı hastada uterus içerisinde debrisilerin bulunması, kısmi veya tam

bir spontan gebelik kaybını akla getirir. Kötü prognoz göstergesi diğer faktörler şunlardır(12).

� Gebelik kesesinin anormal bir şekle sahip olması.

� Ortalama kese çapının günlük 1 mm büyüme göstermemesi.

� Ortalama kese çapı 20-25 mm olduğu halde embryo görülmemesi.

� Embryo 5-8 mm ‘lik bir uzunluğa ulaştığı halde kalp atımının izlenmemesi.

� 8. haftadan sonra kalp atım hızının dakikada 85’ten az olması(13).

A5cii- Serum BHCG değeri:

Serum BHCG değeri sağlıklı gelişen gebeliklerde gebeliğin 8 haftasına kadar her 48 saatte bir en

az %66 oranında artış gösterir(14). Gebeliğin 10-14.haftalarında en yüksek düzeylerine ulaşır ve

bundan sonra azalmaya başlar. Bundan dolayı, bu dönemden sonra klinik karar vermede değeri çok

azalır. Sonucun negatif çıkması ise fetal ölümün habercisidir.

A5ciii- Serum progesteron düzeyleri:

25 ng/ml‘ den yüksek progesteron düzeylerinde olguların %95’ inden daha fazlasında sağlıklı bir

gebelik olduğu söylenebilir. 5 ng/ml’den daha az serum progesteron düzeyleri canlı bir gebeliğin

bulunmadığını öngörebilir, fakat intrauterin mi, ekstrauterin mi olduğunu ayırtedemez(15). 5 ng/ml

ile 25 ng/ml arasında çıkan değerler ise şüphelidir ve bu değerlere dayanarak bir yargıya

varılmamalıdır.

21

A6- Ayırıcı Tanı

Ektopik gebelik, mol hidatidiform , pedünküle myom (vajene doğmuş myom) , servikal polip,

membranöz dismenore, hiperestrojenizm ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken klinik durumlardır.

22

B- İnsülin Rezistansı, İlişkili Klinik Durumlar ve Gebelik Kayıpları

Hiperinsülinemik insülin rezistansı aynı zamanda polikistik over sendromu için de bir anahtar

bulgudur(6,9). Ayrıca birçok çalışmada elde edilen bulgular, hiperinsülineminin, dolaşımdaki

androjen konsantrasyonlarını arttırarak ovulasyonu olumsuz yönde etkilediğini göstermiştir(14)

PCOS’lu hastalarda düşük konsepsiyon oranlarının yanı sıra, birinci trimester gebelik kaybı

oranları da artmıştır. Erken gebelik kaybı oranları, PCOS’ lu ( 22,7,16) ve polikistik morfolojiye

sahip overleri olan kadınlarda (30,31), ilk trimesterde % 30-50 olarak rapor edilmiştir. Bu oran

normal popülasyondaki 1. trimester gebelik kaybı oranının ( % 10-15 ) yaklaşık olarak 3 katıdır

(32,33).

PCOS da erken gebelik kaybı için belirtilen diğer risk faktörleri obesite (34) ve artmış serum

androjen konsantrasyonlarıdır (35,36). Obezite, İR ve kompansatuar hiperinsülinemi ile

karakterizedir. Bazı yayınlar obeziteyi erken gebelik kaybı için bağımsız bir risk faktörü olarak

bildirmişlerdir(34).

C- İnsulin Rezistansı, Hiperinsülinemi, Obesite ve PCOS

İR ve PCOS arasında iyi bilinen bir ilişki mevcuttur. Pankreasın β hücrelerinden salgılanan

insülin , vücuttaki tüm hücreler tarafından glukoz alınımını stimüle eder. Hücreler insüline direnç

gösterdiği zaman insülin direncinden bahsedilir. Pankreas tarafından daha fazla insülin salgılanır

ve sonuç olarak hiperinsülinemi ortaya çıkar. İnsülin rezistansı, belli bir miktar glukoz için

gereken insülin yanıtının olmamasıdır. İnsüline yanıt olarak glukoz alımının olmaması, geçmişte

sendrom X, günümüzde ise metabolik sendrom olarak adlandırılan sendromun önemli bir

komponentidir. Metabolik sendrom, insülin rezistansına ek olarak hipertansiyon,

hipertrigliseridemi, abdominal obezite ve hiperglisemi ile karakterizedir (22).

İR gelişmesine neden olan birkaç mekanizma vardır. Bunlar; periferik hedef dokunun direnci,

karaciğerde klirensin azalması veya pankreasta duyarlılığın artmasıdır(26). Öglisemik klemp

tekniği glukoz infüzyon hızı ile glukoz kullanımının eşit olduğu sabit bir normal glukoz düzeyi

23

sağlamaktadır. Ortama insülin eklenerek hücrelere glukoz alımı ölçülmektedir (daha fazla insülin

eklenmesi gerektiğinde periferik direncin daha fazla olduğu anlaşılmaktadır). Bu teknik

kullanılarak yapılan araştırmalarda hiperinsülinemi mevcut olan hiperandrojenemik kadınlarda,

periferik insülin direnci olduğu gösterilmiştir. Ayrıca bu hastalarda karaciğerde insülin

ekstraksiyonunda azalmaya bağlı olarak insülin klirensinin de azaldığı belirlenmiştir (37).

Hiperandrojenizm ile birlikte görülen periferik insülin direnci, insülin reseptör geninde

mutasyonlar sonucunda gelişebilmektedir (bu mutasyonlar hedef dokudaki insülin reseptörlerinde

azalmaya neden olmaktadır). Polikistik overli kadınlarda, periferik insülin direncinin reseptör

kinazin aktivasyonundan sonraki etapta bir defekte bağlı olduğunu (azalmış tirozin

otofosforilasyonu) düşündüren deneysel bulgular mevcuttur (38). Bu durum, reseptörlerin sayısı

veya fonksiyonunda bir anormallik bulunmadığını düşündürmektedir. Glukoz transportunu

sağlayan insülin uyarısındaki bozukluk muhtemelen reseptör sonrası bir probleme bağlıdır. Aynı

klinik bulgular mevcut olan farklı hastalarda, insülin direnci için farklı nedenler mevcut olabileceği

unutulmamalıdır.

Obezite PCOS’lu kadınlarda sık görülür ve genetik faktörler, fiziksel aktivite ve diyetle

bağlantılı olabilir. Android tip veya santral obezite kardiyovasküler hastalık (KVH) riski ile

bağımsız bir ilişki içerisindedir ve tek başına obeziteden daha önemli bir prediktördür. PCOS’lu

kadınlarda android tipte obezite sıkça görülmektedir. Anovulasyonu ve PCOS’u olan kadınlarda

obezite sıklığının %50’nin üzerinde olduğu bilinmektedir (39).

Obezite, normal ovulasyonu bozan üç değişiklik yapmakta olup, zayıflama ile bu değişikliklerin

hepsi düzelebilmektedir:

1. Periferde androjenlerin östrojenlere aromatizasyonunda artış.

2. Serbest östradiol ve testosteron düzeylerinin artmasına neden olan sex hormon binding globulin

(SHBG) düzeylerinde azalma.

3.Overin stroma dokusunda androjen sentezini uyaran insülin düzeyinde artış.

Android obezite, karın duvarında ve visseral mezenterik bölgelerde yağ toplanmasının bir

sonucudur. Android obezite, anovulatuar hiperandrojenemik kadınlarda sık rastlanan bir bulgudur.

24

Bu yağ dokusu katekolaminlere karşı daha duyarlı, insüline karşı ise daha duyarsız olduğundan

metabolik olarak daha aktiftir. Yağ dokusunun bu dağılımı ile birlikte hiperinsülinemi, glukoz

toleransında bozukluk, diabetes mellitus ve androjen yapım hızında artış görülmektedir.

Androjenlerdeki artış ise seks hormon bağlayıcı globülin düzeyini azaltarak serbest testosteron ve

estradiol düzeylerinin artmasına neden olmaktadır (40).

Vücutta merkezi (android) obezite varlığında, hipertansiyon, olumsuz lipid ve lipoprotein

profilleri gibi kardiyovasküler risk faktörlerinin mevcut olduğu görülmektedir. KVH’dan

korunmada en etkin HDL-kolesterol komponenti olduğu belirlenen HDL-2 düzeyi ile en iyi uyum

gösteren değişkenin, bel / kalça oranı olduğu (ters orantı göstermektedir) belirlenmiştir (41).

Bel / kalça oranı 0.85’ten fazla olduğunda, android tipte yağ dağılımı söz konusudur. Adolesan

çağda aşırı kilo fazlalığının olumsuz etkisi bu dönemdeki yağ birikiminin daha çok merkezi

bölgelerde olması ile açıklanabilir (42).

Vücut alt bölgelerinde obezite mevcut olan kadınlarda kilo kaybı daha çok kozmetik açıdan gerekli

iken, merkezi bölgelerde obezite mevcut olanlarda kilo kaybı kardiyovasküler hastalık riskinin

azaltılması bakımından önem taşımaktadır. Başlangıç kilosunun % 5’inden daha fazla kilo

verilmesi hiperandrojenizm ve hiperinsülinemiyi azaltmaktadır (22).

C1- Anovulasyon ve Polikistik Over Sendromu

Polikistik over sendromu; anovulasyon, amenore, adet düzensizliği ve hirsutizm gibi birçok klinik

bulgusu olan, yaygın olarak görülen bir problemdir. İlk kez 1935 yılında lrving F. Stein ve Michael

Leventhal, anovulasyonla ilgili bir semptom kompleksi (Amenore, hirsutizm ve büyük polikistik

overler) tanımlamışlardı. Bu hastaları kama şeklinde over rezeksiyonu ile tedavi etmişler ve

semptomların gerilediğini görmüşlerdi. Bunun sonucunda hastalığın sebebinin kalınlaşmış tunika

olduğunu iddia etmişlerdi. Daha sonraki yıllarda bu konuda birçok çalışma yapılmış ve polikistik

over sendromu, metabolik bir sendrom olarak kabul edilmiştir (22, 43, 44).

Menstruasyonun hemen öncesinde ve menses sırasında, östrojen, progesteron ve inhibin’in

negatif feedback etkisinin ortadan kalkması ile hipofiz ön lobundan FSH sekresyonu artar. Bu artış

foliküler gelişim ve steroidogenez için gereklidir. Folikülün gelişmesi ile folikül içerisinde oluşan

25

otokrin-parakrin faktörler FSH’ya olan foliküler sensitiviteyi devam ettirir ki bu da folikül

gelişiminin tamamlanması için gerekli olan, androjenik ortamın östrojenik ortama

dönüştürülmesini sağlar. FSH ve aktivin’in birlikte etki göstermesi, ovulasyon ve luteinizasyon

için gerekli olan, granuloza hücreleri üzerinde LH reseptörlerinin ortaya çıkmasını sağlar.

Dolaşımdaki östradiol (E2) seviyesinin ani artışı ovulasyonu tetikler. Hipofiz ön lobu ve

muhtemelen de hipotalamus üzerinde oluşturulan bir pozitif feedback etki ile de, midsiklus LH

salınımı, yumurtanın ekspulsiyonu ve korpus luteumun oluşması sağlanır. Ovulasyonla birlikte E2

seviyelerinde ikinci bir artış ve progesteron artışı ile beraber düşük LH ve FSH seviyeleri ile

karakterize olan 14 günlük luteal faz oluşturulur. Korpus luteum’un fonksiyonunu kaybetmesi ile

hormon seviyeleri düşer, FSH yükselmeye başlar ve yeni bir siklus oluşur (22).

Bu mekanizma, overle hipotalamik hipofizer aks arasında mesaj iletimini sağlayan klasik

hormonlar (LH, FSH, E2 ve inhibin gibi) ve foliküldeki olayların koordinasyonunu sağlayan

otokrin-parakrin faktörlerce (IGF II, İnhibin ve aktivin gibi) düzenlenir (24).

Normal siklusta hormonların dalgalanma göstermesine rağmen, persiste anovulasyon durumunda

gonadotropinler ve seks steroidlerinin düzeyleri sabit seyretmektedir. Persiste anovulasyonlu

kadınlarda ortalama günlük östrojen ve androjen üretimi artmış ve LH stimulasyonuna bağlıdır. Bu

kadınlarda LH seviyeleri hipofizin releasing hormon stimulasyonuna olan duyarlılığının artması ve

GnRH pulsatil salınımının sıklığının artmasına bağlı olarak artmıştır (12,13). Artmış testosteron,

androstenedion ve DHEA direkt olarak overden salgılanırken, PCOS’lu kadınların %50’sinde

artmış olan DHEAS adrenal kaynaklıdır. Artmış adrenal androjen üretiminin bazı kadınlarda artmış

P450c 17–20 liyaz aktivitesine, bazı kadınlarda ise anovulasyon sonucu oluşan sekonder yanıta

bağlı olduğu düşünülmektedir (22).

Hiperinsülinemiye bağlı olarak seks hormonu bağlayıcı globülinin (SHBG) karaciğerde yapımı

azalmıştır. Sonuçta; polikistik overe özgü kısır bir döngü oluşur. Erken gelişim döneminde bir

kısmı atreziye uğramış birçok folikül ve androjen sentezinde ve serum östrojen düzeyinde artış

gözlenir (22).

26

C1a- Tanı Kriterleri

PCOS, üreme çağındaki kadınlarda sık rastlanılan bir endokrin patolojidir. Ultrasonografide

(USG) polikistik over görünümünün olması tanı koymak için yeterli değildir. 1990 NIH (Amerikan

Ulusal Sağlık Örgütü) Konferansı, PCOS’u açıklanamayan kronik hiperandrojenik anovulasyon

olarak tanımlamıştır. Yani diğer tanıların ekarte edilmesi yoluyla tanı konmaktadır. Buna karşılık,

2003 yılında düzenlenen bir uzman toplantısında, 1990 NIH kriterleri yeniden gözden geçirilmiş ve

öncekine benzer şekilde diğer etyolojik nedenler ekarte edildikten sonra sendrom tanısının

aşağıdaki üç kriterden ikisinin birlikteliği ile koyulması önerilmiştir (35,36).

1990 NIH tanı kriterleri

1. Kronik anovülasyon

2. Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm bulguları ve diğer etyolojik nedenlerin

ekarte edilmesi

2003 Rotterdam yeniden gözden geçirilmiş tanı kriterleri*

1. Oligo-anovülasyon

2. Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm bulguları

3. Polikistik overler ve diğer etyolojik nedenlerin ekarte edilmesi

*( Tanı için üç kriterden ikisinin bulunması gerekmektedir.)

Overlerin büyüklüğü veya morfolojisi bu tanımlamada yer almamakla birlikte, anovulasyon ve

hiperandrojenizm gibi endokrin anormalliklerle polikistik over (PCO) görünümünün birlikteliği

pekçok çalışmada gösterilmiştir.

PCO; Adams ve arkadaşları tarafından tanımlandığı gibi USG ile stroma dokusunun artması

nedeniyle büyümüş overler ve inci kolye tarzında periferik yerleşimli 2-8 mm boyutlarında 10’un

üzerinde folikül görümünü ifade etmektedir (24).

27

Resim 1: ‘’ Polikistik over ‘’in ultrasonografik görüntüsü

Üreme çağındaki kadınlarda ultrasonografik olarak PCO görünümünün sıklığı ile ilgili bazı

çalışmalarda bu oran %17-23 oranında bildirilmiştir. Bu kadınların % 10'unda PCOS tanısı

koyduracak diğer semptomlar vardır. PCOS' un tanısını koymak için USG' de polikistik over

görünümünün yanında bazı klinik (Oligomenore/amenore; obezite; hiperandrojenizm akne,

hirsutizm, alopesi) ve biyokimyasal parametrelerin ( Serum total testosteron veya serbest

testosteron, LH, insülin düzeylerinin artması gibi) de bulunması gerekmektedir (24,25).

USG' de yalnızca polikistik over görünümünün olması, klinik bulguların ve serum androjen

seviyesinin normal olduğu durumlarda teşhis için yeterli değildir. Çünkü USG' de PCO görünümü

androjen üreten adrenal tümörler, geç başlayan tip konjenital adrenal hiperplazi, Cushing's

sendromu, hiperprolaktinemi, tiroid bozuklukları gibi nedenlerle de oluşmaktadır. Anovulatuar

kadınlarda PCO görülme sıklığı %75’tir (46,47).

Normal kadınların da % 8-25’inde PCO görüntüsüne rastlanabilmektedir (48,49). Bu yüzden

tanısal olarak PCO görüntüsünün kullanılmasından şiddetle kaçınılması önerilmiştir (22).

28

Genellikle çalışmalar, PCOS ile beraber görülen endokrinolojik bozukluklar üzerinde yoğun-

laşmıştır. Fakat daha sonra endokrin bozukluklar ile metabolik bozuklukların ilişkili olduğu

anlaşılmıştır. Normal ovulasyonu olan polikistik overli kadınlarda da metabolik bozukluklar

görüldüğü belirlenmiştir ( 22, 50,51).

PCOS' un etiyolojisi bilinmemektedir. Bir çalışmada, otozomal dominant geçişli bir gen veya

gen serisinin, insüline bağımlı olarak overlerde androjen sentezini arttırdığı ve folikül gelişimini

engellediği gösterilmiştir. Bu genetik yatkınlık erkeklerde kellik olarak ortaya çıkmaktadır. Geç

çocukluk dönemlerinde insülin rezistansının artması erken yetişkinlik dönemlerinde tabloya hakim

değildir. LH sekresyonu ve androjen konsantrasyonu artar, düzensiz adetler gözlenir. Hirsutizm ve

oligomenore çok değişik fenotipik özellikler gösterebilir (25).

Resim 2 : Ferriman Gallwey skorlama sisteminde kullanılan 9 vücut bölgesi

Metabolik sendrom, sendrom X ve insülin rezistansı sendromu terimlerinin hepsi; obezite,

hipertansiyon, dislipidemi, hiperürisemi ve glukoz homeostazı bozukluklarını (insülin direnci,

glikoz intoleransı veya Tip II DM gibi) hatırlatan bir grup metabolik ve kardiyovasküler

anormalliği tanımlayacak şekilde adlandırılmıştır (24). Temelinde yatan esas fizyopatolojik olay

hedef dokuların insülinin uyardığı glukoz kullanımına direncidir.

29

Prevalansı yaşla artan metabolik sendrom, gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde yaşam tarzı

değişiklikleri ile neredeyse salgın haline gelerek ateroskleroza bağlı KVH sıklığında artışa neden

olmaktadır.

Günümüz literatüründe insülin rezistans sendromu ve PCOS o kadar çok birarada

kullanılmaktadır ki, neredeyse bu iki terim birbiri yerine kullanılır olmuştur. Ancak PCOS’lu

kadınların hepsinde metabolik sendrom görülmeyebilir.

C1b- Prevalans

Polikistik over sendromu; anovulasyon ve hirsutizmin en sık rastlanan sebebi olarak bilindiği

halde, bu grup hastalarda PCOS prevalansını araştıran az sayıda çalışma mevcuttur. Reprodüktif

çağdaki kadınların yaklaşık %5-10'u PCOS'dan yakınmaktadır. Bu hastaların %50- 65'i obezdir,

%35-45'inde insülin direnci ve %7-10'unda insülinden bağımsız diabetes mellitus (NIDDM)

mevcuttur ( 53,54,55).

Yapılan bir çalışmada, endokrinoloji polikliniğine başvuran 175 hasta değerlendirilmiş,

oligomenoresi olan hastaların %75'inde, amenoresi olan hastaların ise %30'unda ultrasonografik

olarak polikistik over görünümü saptanmıştır. Bu kadınların %60'ında hirsutizm mevcut olup,

hastaların %90'ında ise yüksek LH, ve/veya serum androjen değerlerinde yükselme saptanmıştır

(34).

Bu çalışmayla uyum gösteren; Güneydoğu İngiltere’deki bir infertilite merkezinde yapılan

çalışmada ise, ultrasonografik kriterler yerine klinik ve biyokimyasal bulgular ile PCOS tanısı

konfirme edilmiştir. Bu çalışmada oligomenoresi olan hastaların %90'ında, amenoresi olan hasta-

ların %37'sinde, genel olarak da anovulatuar infertilitesi olan hastaların %73'ünde PCOS saptan-

mıştır. Bu çalışmada da ultrasonografik bulgular; klinik ve biyokimyasal kriterlerle anlamlı bir

uyumluluk göstermiştir (56).

30

Ultrasonografik olarak polikistik overlerin, adet düzensizliği olmadan görülmesi önemli bir

bulgudur:

1. Düzenli adet gören kadınlarda morfolojik olarak polikistik over oluşumu, PCO görüntüsünün

basit bir şekilde kronik anovulasyon sonucu geliştiği düşüncesine karşı bir bulgudur.

2. Bu hastalarda morfolojik ve biyokimyasal bulguların adet düzensizliği (anovulasyon) olan

hastalarla benzerlik göstermesi, adet düzensizliği olmadan hirsutizm olması, altta yatan aynı

sebebe bağlı değişik klinik prezentasyonlar olabileceğini düşündürmektedir.

3. Klinik olarak sadece hirsutizmi olan kadınlara, idiopatik hirsutizm tanısı konmasına karşı bir

göstergedir (35).

Buna destek olarak; hirsutizmi olup, adet düzensizliği olmayan 350 hastayı kapsayan bir

çalışmada, hastaların %50'sinde ultrasonografik olarak PCO saptanmıştır ( 57). Bunların yanı sıra;

hirsutizm ve adet düzensizliği olmadan sadece biyokimyasal olarak hiperandrojenizmi olup akne,

alopesi veya seboresi olan kadınlarda da ultrasonografik olarak PCO sık görülmektedir. Bu

nedenlerle anovulasyonu olmadan (düzenli menstruasyon), hiperandrojenizm ve buna bağlı

hirsutizm, akne, alopesi veya seboresi olan ve de USG’de PCO saptanan hastaları PCOS'lu olarak

kabul edip etmeme konusu hala tartışmalıdır (37,38). Anovulasyonu olan bir hasta grubunun uzun

süre düzenli adet görebildikleri bilinmektedir. Dolayısıyla anovulasyonu olmayan fakat

hiperandrojenizmi olan ve USG’de PCO saptanan hastaları PCOS'un bir varyantı olarak kabul

etmek mümkündür.

Hiç bir jinekolojik şikayeti olmayan 257 gönüllü kadın üzerinde yapılan bir çalışmada, kadınların

%22'sinde ultrasonografik olarak PCO saptanmış ve şikayetleri olmadığı halde; ultrasonografik,

klinik ve biyokimyasal bulgular arasında anlamlı bir korelasyon bulunmuştur. USG’ de PCO

saptanan kadınların %75'inde adet düzensizliği saptanırken, overleri normal olan kadınların sadece

%1’ inde adet düzensizliği saptanmıştır. Bu çalışmada genel olarak USG’de PCO saptanan

kadınların yaklaşık %94'ünde, PCOS göstergesi olan en az bir semptom veya bulgu saptanmıştır

(48). Bu kadınlarda polikistik overlerin, infertilite ve genel morbidite üzerindeki etkisi hala

araştırma konusudur (36).

31

C2- İnsülin Rezistansı Ve İnsülin Sensitivitesinin Değerlendirilmesi

Hem obez hem de obez olmayan PCOS’lu kadınlarda hiperinsülinemi görülebilir ancak tüm

hiperandrojenik PCOS’lu kadınlar hiperinsülinemik değildir. Obez kadınlarda hem hiperinsülinemi

daha sıktır hem de androjenik etkiler daha yoğundur. Obez olmayan hiperinsülinemik kadınlarda

DM gelişme riski daha düşük ve daha geç yaşlarda ortaya çıkmaktadır (60).

Hiperinsülinemik-öglisemik klemp tekniği, insülin sensitivitesini değerlendirmek için en güvenilir

yöntem olarak kabul edilmektedir. Kullanılan diğer testlerin sensitivitesini ve spesifitesini

belirtmek için, yapılan çalışmalarda bazal yöntem olarak da kullanılan bu yöntem; zor

uygulanması, invazif olması, tecrübe ve zaman gerektirmesi nedeniyle pratikte uygulanabilir

olmayıp, tercih edilmemektedir(22). Bu negatif yönlere çare bulmak amacıyla alternatif testlere

ihtiyaç duyulmuştur.

C2a- Klemp teknikleri ve insülin yükleme testleri

C2ai- Hiperinsülinemik-öglisemik klemp tekniği

Bir koldan sabit bir düzeyde insülin infüzyonu yapılır ve aynı anda öbür koldan glukoz infüze

edilirken, sık sık plazma glukoz düzeyi bakılarak sabit düzeyde tutulmaya çalışılır(61). İnsülin

rezistans derecesi işlem sırasındaki dokuların glukoz alım potansiyeliyle ters orantılıdır; başka bir

deyişle, işlem sırasında doku tarafından alınan glukoz ne kadar az ise, o hastada insülin rezistans

derecesi o kadar yüksektir.

C2aii- ii İnsülin sensitivite testi

3 saat içinde belli bir glukoz miktarı yüklemesiyle beraber sabit bir hızda insülin infüzyonu yapılır.

Son yarım saatteki ortalama plazma glukoz değeri kişinin insüline direnç derecesini

yansıtmaktadır. Bir önceki tekniğe göre daha fazla zaman gerektirirken, daha az sayıda damara

32

giriş gerektirmektedir. Bu testte glukojenik hormonlar artabileceğinden yanlış sonuçlar verebilir,

bunu önlemek amacıyla somatostatin eklenebilir.

C2aiii- İnsülin Tolerans Testi (ITT)

Kısa etkili insülin İV bolus olarak yapıldıktan sonra, plazma glukoz değerinin düşme hızı

belirlenir. Bolustan sonra ilk 15 dakika içinde insülin ve glukoz değerlerine birkaç kez bakılır.

C2b- Sadece Glukoz Yüklemesi Gerektiren Testler

C2bi- İntravnöz Glukoz Tolerans Testi (IVGTT) Bu testte glukoz infüzyonu yapılır ve 3 saat içinde plazma glukoz düzeyine yaklaşık 25 kez

bakılır, bu nedenle kullanışlı değildir. Sürekli glukoz infüzyonuyla model değerlendirme testi

(CIGMA): Sabit bir hızda glukoz infüzyonu yapılır; 50, 55 ve 60'ıncı dakikalarda glukoz ve insülin

düzeylerine bakılır.

C2bii- Oral glukoz tolerans testi 75 veya 100 gr glukoz oral yoldan verildikten sonra 2–4 saat içinde değişik aralıklarda glukoz

veya glukozla beraber insülin değeri bakılır. Bu testte; O, 30, 60 ve 90'ninci dakikadaki glukoz

değerleri kriter olarak alınabildiği gibi, glukoz/insülin bakılabilir veya belli bir denkleme

dayanarak O ve 120'inci dakikadaki insülin ve glukoz değerleri kullanarak insülin sensitivite

indeksi (ISI 0,120 ) çıkartılabilir (62,63,64).

33

C2c- Açlıkta uygulanan testler

C2ci- Açlık insülini

Etnik gruplara göre değişiklik göstermekle birlikte, açlık insülin değeri 24 μU'nin üzerinde olan

olgular, insüline rezistant olarak kabul edilir (42). Bunun yanısıra 13 μU'nin üzerindeki değerler

insülin direnci açısından uyarıcı kabul edilebilir. Bazı araştırmacılar, ayrı zamanlarda 3 kez ölçülen

açlık insülin değeri ortalamasının daha değerli olduğu yönünde görüş bildirmektedirler (63).

C2cii- Açlık kan şekeri / açlık insülin oranı

1998'den beri, polikistik over sendromu olan hastalarda insülin direnci teşhisinde kullanılan,

sensitivitesi ve spesifitesi yüksek olduğu bilinen AKŞ (mg/dI) / AI (μU/mL)oranı, gittikçe

popülaritesi artan basit bir testtir. İnsülin direnciyle bu değer ters orantılıdır, değer düştükçe insülin

direncinin derecesi artar. Pek çok çalışmada 4.5'un altındaki değerlerin PKOS’lu hastalarda insülin

direncinin tanısını koymak açısından %95 sensitivite ve %84 spesifite gösterdiği bildirilmiştir (65).

Glukoz mmol/L olarak alındığında 0,33’ün altındaki değerler insülin direncini göstermektedir.

Hiperglisemik hastalarda sensitivitesi düşer.

C2ciii- HOMEOSTATİC MODEL ASSESMENT INDEX (=Homeostatik

Model Değerlendirme İndeksi ) (HOMA I)

HOMA indeksi = (açlık insülin * açlık glukoz) / konstant olarak hesaplanır. Glukoz mg/ dl olarak

alınmışsa konstant 450 olarak alınmalı, glukoz mmol/l olarak alınmışsa kostant 22.5 olarak

alınmalıdır. HOMA indeksinin değeri insülin direnciyle doğru orantılı olup, indeks değeri ne kadar

fazla ise insülin direnci de o kadar fazladır. HOMA indeksinin hiperglisemik hastalarda da anlamlı

ve doğru sonuç vermesi, AG / Aİ değerine göre önemli bir üstünlüktür. 3.8'in üzerindeki değerlerin

insülin direncini gösterdiği bildirilmiştir (61,64).

Türk toplumunda HOMA indeksinin 2,4-2,7’nin üzerindeki değerlerinin insülin direncini

gösterdiği de bazı yayınlarda bildirilmiştir (66).

34

C2civ- OUANTİTATİVE İNSÜLİN SENSİTİVİTY CHECK INDEX

(= Kantiatif İnsülin Duyarlılığı Kontrol İndeksi ) (QUICK I)

QUICKI= 1/[log(AI)+log(AG)] olarak hesaplanır. HOMA indeksi gibi, hem

normoglisemik hem de hiperglisemik hastalarda kullanışlı bir testtir. Klemp teknikleriyle

karşılaştırıldığında insülin direnci saptamakta iyi bir sensitivite ve spesifisite gösteren QUICKI,

standart değeri hala belirlenmeyip değerlendirme aşamasındadır. İnsülin direnciyle ters orantılı

olup değeri düştükçe insülin direncinin derecesi artmaktadır (67).

D- PCOS’da gebelik kayıplarının patofizyolojisi

Kronik anovulasyon ve hiperandrojenizm ile karakterize PCOS, gelişmiş ülkelerde anovulatuar

infertilite’nin en sık görülen sebebidir (68, 69).

Etkilenmiş olan kadınlar, sadece infertilite değil, 1. trimester gebelik kaybı insidansı da artmıştır.

PCOS, spontan veya asitse gebeliklerde ( 70,6 ). normal popülasyona göre 3 kat artmış ( %30-50 )

erken gebelik kaybı insidansı ile ilişkilidir (71,6).Rekürren abortusları olan kadınlarda % 36-82

oranında PCOS veya anatomik olarak polikistik overler olduğu bildirilmiştir (72). Erken gebelik

kaybının yanı sıra PCOS’lu kadınlarda, <20 haftalık, 3 veya daha fazla ard arda abort olarak

tanımlanan rekürren abortus riski de artmıştır. Olguların çoğunda gebelik kaybını açıklayıcı bir

neden bulunamaz (73). PCOS’da erken gebelik kaybının etyolojisi halâ bilinmemektedir.

PCOS’da gebelik kaybını açıklamak üzere birçok faktör araştırılmıştır. Fetal defektlerin yanı sıra ,

anatomik olarak polikistik overler, obesite, plasental trombozis, endometrial defekt ve androjen

fazlalığı ve insülin rezistansı gibi hormonal anormallikler araştırılmıştır.

Özellikle insülin rezistansı, daha önceden belirtilen PCOS’da gebelik kaybı riskini arttıran

faktörlerin çoğu ile ilişkilidir.

35

D1- Fetal defektler

Komozomal anomalilerin, normal kadınlarda spontan abortusun en sık sebebi olduğu düşünülse de

PCOSlu kadınlarda fetal kromozomal defektlerin rölü hakkında çok az bilgi vardır. Ayrıca ,diğer

faktörlerin PCOS’lu hastalarda gebelik kaybı açısından daha dominant rol oynadığını bildiren

yayınlar mevcuttur(74).

D2- Anatomik olarak polikistik overler (PCO)

Polikistik overler, infertil veya rekürrent abortları olan kadınlarda ultrasonda sık rastlanan bir

anomalidir (75,76,77). Bu bilgiye dayanılarak anatomik olarak polikistik overlerin varlığının, LH

ve androjen hipersekresyonundan bağımsız olarak gebelik kaybı ile ilişkili olabileceği öne

sürülmüştür (76,78,79).

Bu çalışmaların sonucunda, erken gebelik kaybı olan hastalarda polikistik görünümlü overlere

rastlanma sıklığı artmış olarak bulunmuş, ancak rekürren abortları olan hastalarda polikistik

görünümlü overlerin varlığının canlı doğum oranlarına etkisinin olmadığı tespit edilmiştir.

D3- Obesite

Obesite de PCOS’lu hastalarda erken gebelik kaybı (EGK) ve TGK için olası risk faktörleri

arasındadır. Retrospektif bir çalışmada (80), obez kadınların spontan abortus oranları ,normal

kilolu kadınlara göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Bir başka çalışmada, yardımla üreme

teknikleri ile gebe kalan hastalarda, BMI ile spontan abortus riskinin progresif olarak arttığı tespit

edilmiştir (81). PCOS’lu hastalarda , erken gebelik kayıplarında obezitenin önemini belirten başka

yayınlar da mevcuttur (82,83). Obesite PCOS’da erken gebelik kayıpları için bir risk faktörü olarak

belirtilse de obezitenin kendisinin mi yoksa insülin rezistansı gibi obezite ile ilgili ko-

morbiditelerin mi bu riski arttırdığı henüz açıklığa kavuşmamıştır.

36

D4- Endometrial defekt

PCOS’da erken gebelik kayıplarına endometrial defektlerin yol açabileceği düşünülmekte-

dir.Endometrial proteinlerin defektif salınımı buna yol açıyor olabilir. IGF-1bp ve Glycodelin

implantasyon ve erken gebelikte endometrial reseptivitede önemli rol oynayan proteinlerdir (84,85).

Glycodelin, sekretuar ve luteal fazda desidualize endometrial glandlar tarafından salgılanan ve

immün yanıtı baskılayarak embrionun implantasyonuna yardımcı olan bir proteindir (85,86).

Spesifik olarak mixt lenfosit reaksiyonu ve natural killer hücre aktivitesini inhibe ettiği gösteril-

miştir (86,87). Erken gebelik kayıpları ve yetersiz endometrial gelişim endometrial glycodelin

sekresyonunun yetersiz olması ile ilişkilidir (88,89). IGFbp-1 de periimplantasyon döneminde

fetomaternal arayüzde adhezyon aşamasında yardımcıdır (90). PCOSlu kadınlarda serum

glycodelin ve IGFbp-1 konsantrasyonlarının düşük olduğu gösterilmiştir (91).

İnsülinin endometrial defekt üzerinde muhtemel bir etkisi olabileceği ve bunun PCOS’da erken

gebelik kaybı riskinin artmasında rol oynadığı belirtilmiştir (92,93).

D5- Hormonal bozukluklar

D5a- Gonadotropinler

Artmış LH sekresyonu olan PCOS’lu hastalarda erken gebelik kaybı riskini arttırdığını gösteren

yayınlar mevcuttur (94,95). Ancak yüksek LH düzeyi olan, rekürren abortus öyküsü olan

hastalarda LH sekresyonunun baskılanmasının canlı doğum oranlarını arttırmadığı gösterilmiştir

(96). Ayrıca PCOS’da yüksek LH konsantrasyonları ile gebelik kaybı riski arasında anlamlı bir

ilişki bulunmadığını belirten çalışmalar da mevcuttur (97,98).

D5b- Androjenler

Artmış androjen düzeylerinin ( testosteron ve androstenedion ) PCOS’da gebelik kayıplarında rol

oynadığı düşünülmektedir (41). Yapılan çalışmalarda yüksek androjen düzeylerinin bulunduğu

olgularda , kontrol gruplarına oranla daha fazla tekrarlayan gebelik kayıplarının olduğu

gösterilmiştir(98,99).

37

Benzer şekilde PCOS’lu olmayan tekrarlayan gebelik kaybı olgularında, kontrol grubuna göre

artmış androjen düzeyleri tespit edilmiştir, bu da yüksek androjen düzeylerinin tekrarlayan gebelik

kayıpları için tek başına bir risk faktörü olabileceğini göstermektedir. Aynı çalışmada plasma

androjen düzeyleri ile glikodelin konsantrasyonları arasında negatif korelasyon tespit edilmiştir.

Yüksek androjen düzeyleri anormal endometrial gelişime neden olmaktadır.

İnvitro bir çalışmada androstenedionun endometrial hücre büyümesi ve glikodelin sekresyonunu

hücre kültürlerinde inhibe ettiği gösterilmiştir (100). Androjenlerin endometrial fonksiyona direk

etkisi , endometriumda androjen reseptörlerinin gösterilmesi ile kanıtlanmış, bu olumsuz etkinin

siproteron asetat ve antiandrojenlerle giderilmesi bu fikri doğrulamıştır.

D5c- İnsülin rezistansı

PCOS’un sık rastlanan bir bulgusu da hiperinsülinemik insülin rezistansıdır ve PCOS’daki gebelik

kaybının mekanizmasından sorumlu olduğu düşünülmektedir. Yapılan çalışmalarda, insülin

rezistansının erken gebelik kaybı ve tekrarlayan gebelik kayıplarında bağımsız bir risk faktörü

olduğu gösterilmiştir (82,101).

Bu da PCOS’daki gebelik kayıplarının insülin rezistansına bağlı olableceğini akla getirmektedir.

Yapılan iki retrospektif çalışmada metforminin PCOS’da kullanımı araştırılmış, herhangi bir

teratojenik etkiye rastlanmamış ve erken gebelik kaybı oranlarını azalttığı görülmüştür (101,26).

Metformin gebelikte B kategorisindedir ve gebelikte güvenle kullanılabilir (102).

İnsülin rezistansı PCOS’lu olgular için belirtilen tüm bu gebelik kaybı mekanizmaları ile

ilişkilidir (68).

38

Şekil 1: Hiperinsülinemik insülin rezistansının PCOS’da gebelik kayıplarındaki rolü (103)

İnsülin rezistansı ile obezite birbirleri ile yakın ilişkilidir.PCOS’lu olguların büyük bir kısmında

obezite görülmektedir. PCOS’da hiperinsülinemi, obezitenin sonucu olarak erken gebelik

kayıplarında direkt etkili olabilir.Yapılan çalışmalarda , obezitenin erken gebelik kayıplarında

bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir (83,96,104).

İnsülin rezistansının PCOS’lu kadınlarda ovaryen androjen fazlalığında kritk rol oynar;

Dolaşımdaki artmış testosteron konsantrasyonları gebelik kayıplarına sebep olur.Benzer şekilde

artmış LH konsantrasyonları hiperinsülinemik insülin rezistansının bir sonucu olabilir.

İnsülin rezistansı PCOS’da anormal endometrial gelişim ile ilişkilidir. Metformin kullanımı ile

PCOS’da ilk trimesterde azalan , implantasyonda ve endometrial gelişimde önemli rol oynayan

glycodelin ve IGFbp-1 konsantrasyonlarının arttığı gösterilmiştir (92,93).

Özet olarak, PCOS’da gebelik kaybından sorumlu mekanizmalarının tümü hiperinsülinemi ve

insülin rezistansı ile ilişkilidir. İnsülin rezistansı , PCOS ‘da görülen tüm patolojik

mekanizmaların başlangıç noktası olup, erken gebelik kayıplarının da patogenezinde anahtar rol

oynar.

39

IV - MATERYAL VE METOD

Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği’ne Eylül 2006

ile Ağustos 2007 tarihleri arasında başvuran , 1. trimestr gebelik kaybı olan ve 1. trimestr devam

eden canlı gebeliği olan olgular çalışmaya dahil edilmiştir. Gruplar :

• Grup I : ≤ 12 haftalık gebelik kaybı tespit edilerek kliniğimizde tedavi edilen olgular

• Grup II : ≤ 12 haftalık devam eden canlı gebeliği tespit edilerek antenatal polikliniğimizde

takip altına alınan olgulardan oluşturulmuştur.

Çalışmaya dahil edilen çalışma ve kontrol grubu olgularında hemogram, kan grubu, rutin

biokimya, koagulasyon , küretaj uygulanması sonrasında (çalışma grubunda ) ilk 24 saat içinde; 8

saat açlığı takiben, açlık glukoz, açlık insülin, total testosteron, DHEAS, TSH, FT3, FT4

laboratuar testleri yapılmıştır. Ultrasonografi ile overler değerlendirilmiş; volümleri ( overin 3

boyutu ölçülerek a x b x c x 0,5 formülü ile ) hesaplanmış, ≥ 10 ml over volümü veya 2-9 mmlik

≥ 10 adet folikül görüntüsü polikistik over olarak tanımlanmıştır.

Boy ve kilo değerleri kaydedilerek (Vücut ağırlığı (kg) / boy² (m) ) formülüne göre 'Body mass

indexi' ( = Vücut Kitle İndeksi) (BMI) hesaplanmış, olgular BMI 25 kg/m² 'nin altında ve üstünde

olacak şekilde gruplara ayrılmıştır. Fazla kiloluluk sınırı 25 kg/m² ve üzeri olarak kabul edilmiştir.

Tüm hastalarda akantozis nigrikans varlığı araştırılmıştır. Hirsutizm skoru Ferriman-

Gallowey(FG) sistemine göre hesaplanmıştır. Bu sisteme göre 9 anatomik bölge değerlendirilerek;

her bölge için 0 (terminal kıl gelişimi yok) ile 4 (maksimum kıl gelişimi) arasında puan verilmiştir.

12’nin altındaki skor normal kabul edilirken, 12–36 arasındaki skor patolojik olarak

değerlendirilerek hirsutizm derecesiyle doğru orantılı kabul edilmiştir.

PKOS tanısı Rotterdam yeniden gözden geçirilmiş tanı kriterlerine göre oligo-anovulasyon (siklus

uzunluğu >45 gün veya yılda 6 siklustan az), klinik veya biyokimyasal hiperandrojenizm (FG

skoru>12 veya normalin üzerinde serum testesteron düzeyi) ve TVUSG’de polikistik over

görüntüsü (stroma dokusunun artması nedeniyle büyümüş overler [over boyutları a x b x c x 0,5 >

10 ml ] ve inci kolye tarzında periferik yerleşimli 2-8 mm boyutlarında 10’un üzerinde folikül

görümü) kriterlerinden en az ikisinin varlığı ile konulmuştur.

40

Tiroid hastalığı, hiperprolaktinemi, DM , Cushing sendromu, konjenital adrenal hiperplazisi olan

hastalar ve geçmiş 6 ay içinde hormonal ilaçlar, ovulasyon indüksiyon ajanları, glukokortikoidler,

oral antidiabetik, antiandrojenik ve antihipertansifler gibi ilaçları kullanan hastalar çalışmaya dahil

edilmemiştir .

• Laboratuvar Testleri:

Kadınlardan Venöz kan örnekleri ön koldan sabah saat 08.00 ile 10.00 arasında, 8 saatlik açlığı

takiben alınmıştır.

Alınan kanlarda total testesteron, DHEAS, TSH, serbest T4, serbest T3 ve insülin ölçümleri

enzyme immunoassay yöntemi ile (Roche Diagnostics GmbH, ECLIA®, Mannheim, USA) , AKŞ,

ölçümleri ise enzimatik kalorimetrik test yöntemi ile (Roche Diagnostics GmbH,Roche-Hitachi

717-902, Mannheim, USA ) yapılmıştır.

Biyokimyasal hiperandrojenemi için hastanemiz biyokimya laboratuarı tarafından belirlenmiş olan

cut-off değerleri total testosteron için 80 ng/dl , DHEAS için 430 u/dl olarak alınmıştır. HOMA-IR

indeksi [açlık insülin ıu/ml X açlık glukoz (mmol/L) / 22.5] formülü kullanılarak her hasta için

hesaplanmış ve >2,7 değeri insülin rezistansı bulgusu olarak değerlendirilmiştir(105).

Çalışma grubunda küretaj materyali patoloji laboratuarında mol hidatiform ve ektopik gebelik ile

ayırıcı tanı yapmak amacı ile incelenmiş ve bu olgular çalışmaya dahil edilmemiştir.

V - İSTATİSTİKSEL DEĞERLENDİRME

Bu çalışmada istatistiksel analizler NCSS 2007 paket programı ile yapılmıştır.Verilerin

değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama,standart sapma) yanı sıra çoklu

grupların karşılaştırmasında tek yönlü varyans analizi, ikili grupların karşılaştırmasında bağımsız t

testi , nitel verilerin karşılaştırmalarında ki-kare testi kullanılmıştır. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05

düzeyinde değerlendirilmiştir.

41

VI - BULGULAR

Çalışmaya , gebeliğin ilk 12 haftası içinde spontan abortus yapan 50 olgu çalışma grubu olarak ,

12. haftaya kadar antenatal takip edilen sağlıklı gebelikleri olan 41 olgu kontrol grubu olarak

toplam 91 olgu dahil edilmiştir.

Tablo: 1 Çalışma ve kontrol grupları arasında yaş , parite , abort sayısı , AKŞ , insülin , HOMA

indeksi , DHEAS , testosteron düzeylerinin karşılaştırılması.

Çalışma Grubu n:50 Kontrol Grubu n:41 t P

Yaş 30,6±6,58 28,32±6,88 1,72 0,088

Parite 1,34±1,14 1,24±1,24 0,39 0,701

Abortus Sayısı 1,6±1,28 0,29±0,72 5,84 0,0001

AKŞ 86,84±13,05 83,24±8,2 1,53 0,129

İnsülin 16,17±16,73 7,64±7,75 3,01 0,003

HOMA 3,5±3,55 1,59±1,63 3,19 0,002

DHEAS 161,09±89,57 119,99±88,05 2,20 0,031

Testosteron 59,23±27,28 63,09±37,93 -0,56 0,575

Erken gebelik kaybı olan çalışma grubunun yaş ortalaması 30,6 , birinci trimester sağlıklı gebeliği

olan kontrol grubunun yaş ortalaması 28,32 olup gruplar arası anlamlı istatistiksel fark tespit

edilmedi . Parite ortalamaları çalışma grubunda 1,34 , kontrol grubunda 1,24 olup istatistiksel

olarak anlamlı değildi . Abortus sayısı çalışma grubunda , kontrol grubuna oranla istatistiksel

olarak anlamlı derecede yüksek bulundu ( p= 0,0001 ) .

AKŞ açısından çalışma ve kontrol grupları arasında anlamlı istatistiksel fark tespit edilmemiş olsa

da , AKŞ çalışma grubunda daha yüksek bulundu (AKŞ 86,84 ; 83,24 ).

42

0

5

10

15

20

İnsülin HOMA

Çalışma Grubu n:50 Kontrol Grubu n:41

Grafik 1: Çalışma ve kontrol grubunda insülin değerleri ve HOMA indekslerinin karşılaştırılması.

İnsülin düzeyleri, HOMA indeksi çalışma ve kontrol grupları arasında karşılaştırıldığında, çalışma

grubu lehine istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuşlardır (Tablo 1, Grafik 1).

0

50

100

150

200

DHEAS Testosteron

Çalışma Grubu n:50 Kontrol Grubu n:41

Grafik 2 : DHEAS ve Testosteron düzeylerinin Çalışma ve kontrol gruplarında karşılaştırılması.

43

DHEAS düzeyleri , çalışma grubunda, kontrol grubuna oranla anlamlı derecede yüksek olarak

bulunmuştur.Testosteron düzeyleri ise istatistiksel olarak anlamlı bir fark taşımasa da kontrol

grubunda , çalışma grubuna oranla daha yüksektir (Tablo 1 , Grafik 2 ).

Tablo 2: Çalışma grubundaki olguların abortus haftası ve kontrol grubundaki olguların gebelik

haftası ortalamalarının karşılaştırılması.

Çalışma

Grubu n:50

Kontrol

Grubu n:41

Abort Haftası 9,16±1,96 .±.

Gebelik

Haftası .±. 9,24±2,14

Çalışma grubuna alınan hastaların ortalama abortus haftası (9,16) ile kontrol grubundaki hastaların

ortalama gebelik haftası ( 9,24 ) arasında istatisiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı ( Tablo 2 ).

Tablo 3: Çalışma ve kontrol grubu olgularının oligomenore sıklığının karşılaştırılması.

Çalışma Grubu

n:50

Kontrol Grubu

n:41

Oligomenore

Yok 27 54,0% 32 78,0% χ²:5,71

Var 23 46,0% 9 22,0% p=0,017

Oligomenore sıklığının çalışma grubunda, kontrol grubuna oranla istatistiksel olarak anlamlı

derecede yüksek ( p= 0,017 ) olduğu görüldü ( Tablo 3 , Grafik 3).

44

Tablo 4: Çalışma ve kontrol gruplarında polikistik over görülme sıklığının karşılaştırılması.

Çalışma Grubu

n:50

Kontrol Grubu

n:41

PCO

0 25 50,00% 36 87,80%

1 8 16,00% 4 9,80% χ²:16,8

2 17 34,00% 1 2,40% p=0,0001

Hem unilateral hem de bilateral olarak değerlendirildiğinde polikistik overlerin görülme sıklığı

açısından çalışma grubunda kontrol grubuna oranla ileri derecede anlamlı fark tespit edildi.(

p=0,0001 ) ( Tablo 4, Grafik 3).

Tablo 5: Çalışma ve kontrol gruplarının hirsutism varlığı yönünden değerlendirilmesi.

Çalışma Grubu

n:50

Kontrol Grubu

n:41

Hirsutism

Yok 30 61,20% 37 90,20% χ²:9,88

Var 19 38,80% 4 9,80% p=0,02

Hirsutism , çalışma grubunda kontrol grubuna kıyasla daha sık rastlanan bir bulgudur ; gruplar

arası fark istatistiksel olarak anlamlıdır ( p= 0,02 ) (Tablo 5, Grafik 3).

Akantozis nigrikans görülme sıklığı çalışma ve kontrol grupları arasında istatistiksel açıdan farklı

bulunmadı.

45

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Yok Var Yok Unilateral Bilateral Yok Var

Oligo PCO Hirsutism

Çalışma Grubu n:50 Kontrol Grubu n:41

Grafik 3: Oligomenore, PCO ve Hirsutism görülme sıklığının çalışma ve kontrol grupları arasında

karşılaştırılması.

Tablo 6 : Akantozis nigrikans varlığı açısından çalışma ve kontrol gruplarının karşlaştırılması.

Çalışma Grubu

n:50

Kontrol Grubu

n:41

A.Nigrikans

Yok 46 92,00% 41 100,00% χ²:3,43

Var 4 8,00% 0 0,00% p=0,064

Akantozis Nigrikans çalışma grbunda daha sık rastlanan bir bulgudur. Ancak bu fark istatistiksel

olarak anlamlı değildir.

46

Tablo 7: BMI ‘ın çalışma ve kontrol gruplarında karşılaştırılması.

Çalışma Grubu

n:50

Kontrol Grubu

n:41

BMI

<25 BMI 23 46,00% 28 68,30% χ²:4,54

>25 BMI 27 54,00% 13 31,70% p=0,033

Çalışma ve kontrol grupları BMI = 25 cut off değer alınarak karşılaştırıldığında çalışma grubunda

BMI değerinin istatistiksel olarak anlamlı derecede kontrol grubundan daha yüksek olduğu

saptandı (p=0,033 ).Bu bulgu çalışma grubunda obezitenin kontrol grubuna oranla daha sık

olduğunu göstermektedir.( Tablo 7 , Grafik 4).

0%

10%20%30%40%

50%60%

70%

Çalışma Grubu n:50 Kontrol Grubu n:41

<25 BMI >25 BMI

Grafik 4: Çalışma ve kontrol grupları arasında BMI değerlerinin karşılaştırılması.

47

Tablo 8: İnsülin değerleri ve HOMA indeksinin PCO oluşumuna etkisi.

PCO 0 n:61 PCO 1 n:12 PCO 2 n:18 F P

İnsülin 10,32±12,17 14,67±15,90 17,58±17,6 2,10 0,128

HOMA 2,21±2,63 2,89±2,84 3,94±3,91 2,48 0,089

İnsülin değerleri ve HOMA indeksi arttıkça polikistik overlerin görülme sıklığı arttığı gibi, PCO

‘nun yaygınlığı da artar.

Tablo 9: İnsülin değerleri ve HOMA indeksinin hirsutism ile ilişkisinin değerlendirilmesi.

Hirsutizm (-)

n:67

Hirsutizm (+)

n:23 T p

İnsülin 9,57±10,07 20,36±20,30 -3,34 0,001

HOMA 2,05±2,20 4,35±4,25 -3,33 0,001

İnsülin değerleri ve HOMA indeksinin yüksek saptandığı durumlarda hirsutism istatistiksel olarak

anlamlı derecede sık bulundu ( p= 0,001).

Tablo 10: PCOS’nun çalışma ve kontrol gruplarında karşılştırılması.

Çalışma Grubu Kontrol Grubu PCOS Yok 30 60,0% 35 85,4% χ²:7,1

Var 20 40,0% 6 14,6% P=0,008

Çalışma grubunda , PCOS sıklığı kontrol grubuna göre istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı

şekilde yüksek olarak bulunmuştur.

48

Tablo 11: İnsülin değerleri ve HOMA indeksinin tekrarlayan gebelik kayıplarına etkisi.

Tekrarlayan

Gebelik Kaybı (-)

n:68

Tekrarlayan

Gebelik Kaybı (+)

n:23 t p

İnsülin 10,01±11,64 19,18±18,13 -2,81 0,006

HOMA 2,14±2,52 4,12±3,78 -2,85 0,005

Tekrarlayan gebelik kaybı olan olgularda insülin değerleri ve HOMA indeksi , olmayanlara kıyasla

istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (Tablo 11 , Grafik 5).

0

5

10

15

20

İnsülin HOMA

Tekrarlayan Gebelik Kaybı (-) n:68 Tekrarlayan Gebelik Kaybı (+) n:23

Grafik 5: TGK ile insülin değerleri ve HOMA indekslerinin ilişkisi.

49

VII- TARTIŞMA

Erken gebelik kayıpları, etyolojisinde birçok faktörün araştırıldığı ve tartışıldığı reprodüktif

dönemdeki kadınların yaşadığı ciddi jinekolojik problemlerdendir. Araştırma yöntemleri ve

laboratuar tetkikleri geliştikçe etyolojide araştırılan faktörlerin sayısı da artmaktadır.

PCOS, ovulatuar bozukluklar, hiperandrojenizm, infertilite ve artmış gebelik kaybı ile seyreden

yaygın bir endokrinopatidir. Obezite ve hiperinsülinemik IR, PCOS tanı kriterleri arasında

olmamasına rağmen sıklıkla eşlik eden bulgulardır(106, 107).

Son zamanlarda PCOS ile ilgili yapılan araştırmalar, bu hastaların gebelik oranlarının düşük

olmasının yanısıra erken gebelik kaybı, tekrarlayan gebelik kayıpları ve diğer gebelik komplikas-

yonlarının sıklığına da dikkati çekmiştir (2).

Legro ve ark. ise PCOS’lu olguların prematur doğum, preeklampsi ve gestasyonel diabet açısında

artmış risk altında olduklarını, ancak erken gebelik kayıplarının arttığına dair kesin bir kanıt

bulunmadığını belirtmişlerdir (109).

Erken veya tekrarlayan gebelik kaybı olguları etyolojik açıdan değerlendirilirken PCOS ve buna

eşlik eden İR, obezite, hirsutizm, hiperandrojenizm gibi bulguların varlığı araştırma kapsamına

alınmaya başlanmıştır.

Bizim çalışmamızda insülin düzeyleri ve HOMA indeksleri karşılaştırıldığında, çalışma

grubunda, kontrol grubuna oranla istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuşlardır

( p=0,003 , p= 0,002 ). AKŞ değerleri ise istatistiksel olarak anlamlı olmasa da çalışma grubunda

kontrol grubuna oranla daha yüksek bulunmuştur.

Çalışmamızda, insülin rezistansını değerlendirirken kullandığımız parametrelerden açlık insülin

değeri çalışma grubunda 16,17 kontrol grubunda 7,64; HOMA indeksi çalışma gubunda 3,5

kontrol grubunda 1,59 , AKŞ çalışma grubunda 86,84 kontrol grubunda 83,24 bulunmuştur

50

Çalışma grubunda HOMA indeksinin IR tanımı ile uyumlu olması (66), aynı zamanda kontrol

grubuna oranla HOMA indeksinin anlamlı derecede yüksek olarak bulunması literatür geneli ile

uyumlu olarak insülin rezistansının erken gebelik kayıpları için önemli bir etyolojik faktör

olduğunu doğrulamaktadır.

Fedorcsak ve ark. IR’nın erken gebelik kayıplarının etyolojisinde bağımsız bir risk faktörü

olduğunu belirtmişlerdir (82).

Craig ve ark .TGK’ı olan 74 olgu ve 74 kontrol grubu kadın ile yaptıkları çalışmada AKŞ/Açlık

insülin oranlarını her iki grup için benzer olarak bulmuşlar, ancak açlık insülin değerlerinin çalışma

grubunda anlamlı derecede yüksek olduğunu tespit etmişlerdir. İnsülin değerleri >20 microU/mL

olarak alındığında çalışma grubunda insülin rezistansı oranını ( %27 ) kontrol grubuna ( % 9,5)

oranla anlamlı derecede yüksek (odds ratio 3.55; 95% confidence interval 1.40-9.01) olarak

bulmuşlardır (101).

Diejomaoh ve ark. 35 TGK olan ve 30 kontrol grubu kadın ile yaptıkları çalışmada insülin

rezistansını TGK ile ilşkili bulmamışlardır (110).

Bu çalışmalarda infertilite tedavisi almakta olan EGK veya TGK olgularında ile IR arasındaki

ilişki araştırılmıştır. Biz çalışmamıza infertilite tedavisi görmeyen, spontan gebe kalmış; gebeliği

devam eden veya erken gebelik kaybı olan olgular dahil edilmiştir. Kontrol grubu devam eden

canlı, I. trimestr gebeliği olan olgulardan oluşturulmuştur. Literatürdeki diğer çalışmalarda gebe

olmayan sağlıklı olgular kontrol grubu olarak alınmıştır. Bizim çalışmamızda IR ile EGK

arasındaki ilişki farklı bir açıdan değerlendirilmiş ve anlamlı bulunmuştur.

Çalışma grubunun bir kısmını oluşturan ( n= 23/50 ) TGK ile IR arasındaki ilişki

değerlendirildiğinde ise bu olgularda da, insülin rezistansı ve hiperinsülinemi kontrol grubuna

oranla daha sık bulunmuştur ( p= 0,005 , p= 0,006 ).

51

Literatürde IR’nın erken gebelik kayıplarına etkisini olaylı olarak vurgulayan, insülin

duyarlaştırıcıların gebelikte kullanımı ile ilgili birçok yayın bulunmaktadır ( 83,111,112,113,114).

Genel olarak ulaşılan sonuç bu tedavinin insülin rezistansını azaltarak erken gebelik kaybı

oranlarını azalttığı yönündedir. Metformin gebelikte B kategorisindedir ve gebelikte güvenle

kullanılabilir(102).

Yapılan iki retrospektif çalışmada metforminin PCOS’lu olgularda kullanımı araştırılmıştır.

Herhangi bir teratojenik etkiye rastlanmamış, erken gebelik kaybı (26) ve tekrarlayan gebelik kaybı

(101) oranlarını azalttığı görülmüştür.

Glueck ve ark yaptıkları çalışmada spontan abortus öyküsü olan PCOS’lu olgularda açlık insülin

düzeylerini kontrol grubuna oranla anlamlı derecede yüksek bulmuşlardır.Metformin kullanımının

güvenli olduğunu, spontan abortus oranlarını anlamlı derecede azalttığını bildirmişlerdir (p=0,005 ) (81). Bizim çalışmamızda da açlık insülin düzeyleri çalışma grubunda kontrol grubuna göre

istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur.

Khattab ve ark PCOS’lu olgular ile yaptıkları çalışmada, metformin grubunda ( %11,6) kontrol

grubuna oranla ( % 36,3) istatistiksel olarak anlamlı derecede ( p< 0,0001) düşük gebelik oranları

bildirmişlerdir (116).

Thatcher ve ark yaptıkları çalışmada PCOS’lu olgularda metformin ile spontan abortus

oranlarının anlamlı derecede azaldığını belirtmişlerdir (117).

Jacubowicz ve ark nın yaptığı PCOS’lu 98 olguyu içeren retrospektif bir çalışmada metformin ile

tedavi edilen olguların ( %6,3) tedavi edilmeyen gruba oranla (%31,6 ) 5 kat daha az erken gebelik

kaybı yaşadıklarını bildirmişlerdir ( p=0,004)(26).

Kilo kaybı da PCOS’lu olgularda erken gebelik kaybı oranlarını azaltabilmektedir. Ancak

hastaların kilo vermesini sağlamak o kadar da kolay değildir. Ayrıca bu olguların önemli bir kısmı

zayıf olmalarına rağmen insülin rezistansına sahiptir. İnsülin duyarlaştırıcılar bu alanda

kullanılabilecek önemli bir tedavi seçeneğidir.(118).

52

Bizim çalışmamız herhangi bir tedavi içermemekteydi ancak metformin tedavisinin EGK’ı

azalttığını bildiren yayınlara yer vermeyi uygun bulduk. Bu çalışmalar dolaylı olarak IR’nın erken

gebelik kayıplarının etyolojisindeki önemini vurgulamaktadır. Literatürde PCOS‘da gebelik

kayıplarının arttığını gösteren pek çok çalışma olup, IR’nın PCOS etyolojisinde ve erken gebelik

kayıplarının artışında başrol oynadığı sık sık vurgulanmıştır(2).

Çalışma grubumuzda IR ve PCOS sıklığı kontrol grubuna oranla yüksek olarak bulunmuştur.

İstatistiksel olarak bu fark IR için anlamlı; PCOS için ise ileri derecede anlamlı olarak

yorumlanmıştır. Bu bulgular, erken gebelik kayıplarının etyolojisinde IR ve PCOS’un önemli bir

yere sahip olduğunu göstermektedir ve literatür ile uyumludur.

PCOS’lu olgularda EGK ve diğer gebelik komplikasyonlarının arttığı literatürde sıkça dile

getirilmiştir. Birçok yayında PCOS’un kendisinden çok etyopatogenezinde anahtar rol oynadığı

düşünülen IR ve eşlik eden obesite bu komplikasyon ve kayıplardan sorumlu tutulmuştur

( 6,72,71,75,95,96,119, 120,122, 123, 125).

Tian ve ark infertilite tedavisi sonucunda ilk kez gebe kalan 107 olgu ile yaptıkları çalşmada IR

olan ve olmayan olgular karşılaştırılmış, spontan abortus oranını IR’lı grupta istatistiksel açıdan

anlamlı düzeyde yüksek bulmuşlardır. Diğer risk faktörlerine bakıldığında , PCOS ve obesite

açısından anlamlı bir fark bulamamışlardır. İnsülin rezistansının spontan abortus için bağımsız bir

risk faktörü olduğunu bildirmişler, PCOS’lu ve obez olguların da artmış IR sıklığına bağlı olarak

spontan abortus riskinin artmış olabileceğini belirtmişlerdir (2).

Biz elde ettiğimiz bu bulgulara dayanarak EGK ve TGK olan olgularda PCOS’un ve HOMA

indeksi ile IR’nın araştırılmasını önermekteyiz.

Yapılan çalışmalarda yüksek androjen düzeylerinin bulunduğu olgularda , kontrol gruplarına

oranla daha fazla tekrarlayan gebelik kayıplarının olduğu gösterilmiştir.(98,126)

Tulppala ve ark 50 TGK’ı olan ve 20 kontrol grubu kadın ile yaptıkları çalışmada, çalışma

grubunda daha yüksek total T, serbest T ve DHEAS düzeyleri tespit etmişlerdir(127).

53

Bizim çalışmamızda ise erken gebelik kayıpları olan olgularda T düzeyleri kontrol grubu ile

benzer bulunmuş ancak DHEAS düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı dercede yüksek olarak

bulunmuştur.

DHEAS adrenal kaynaklıdır. Artmış adrenal androjen üretiminin bazı kadınlarda artmış P450c 17–

20 liyaz aktivitesine, bazı kadınlarda ise anovulasyon sonucu oluşan sekonder yanıta bağlı olduğu

düşünülmektedir(1).

Nardo ve ark nın 344 TGK’lı olgu üzerinde yaptıkları çalışmada, artmış veya normal serum

testosteron düzeylerinin gebelik kaybı veya canlı doğum oranlarını değiştirmediği sonucuna

varmışlardır(128).

Çalışmamızda , hiperandrojenizm varlığı EGK olgularında daha sık rastlanan bir bulgu olarak

saptanmıştır. DHEAS düzeyleri çalışma grubunda , kontrol grubuna oranla istatistiksel olarak

anlamlı derecede yüksek olarak bulunmuştur.( p= 0,031 ) .Testosteron düzeyleri istatistiksel olarak

her iki grup arasında farklı bulunmamıştır. Hirsutism , klinik hiperandrojenizm bulgusu olarak

değerlendirilmiş olup, çalışma grubunda ( % 38,8 ) kontrol grubuna oranla ( %9,8) istatistiksel

olarak anlamlı derecede yüksek görülen bir bulgudur ( p= 0,02).

Üreme çağındaki kadınlarda ultrasonografik olarak PCO görünümünün sıklığı ile ilgili bazı çalış-

malarda bu oran %17-23 oranında bildirilmiştir. Bu kadınların % 10'unda PCOS tanısı koyduracak

diğer semptomlar vardır.Anovulatuar kadınlarda PCO görülme sıklığı %75’tir (18,19). Normal

ovulasyonu olan PCO’lu kadınlarda da metabolik bozukluklar görüldüğü belirlenmiştir(1,22,23).

Normal kadınların da % 8-25’inde PCO görüntüsüne rastlanabilmektedir (20,21). Bu yüzden tanısal

olarak PCO görüntüsünün tek başına kullanılmasından şiddetle kaçınılması önerilmiştir (1). PCO’nun

yalnızca bir belirti olduğu, bir hastalık olmadığı unutulmamalıdır (1).

PCO varlığı, bazı çalışmalarda polikistik over sendromundan bağımsız olarak erken gebelik

kayıpları ile ile ilişkili bulunmuştur.

54

Rai ve ark. 2199 kadın ile yaptıkları çalışmada, 40.7% (895/2199) kadında polikistik over

görünümü tespit etmişler ve bunları çalışma grubu olarak belirlemişlerdir.PCO’lu olgularda

gebelik kaybı ve canlı doğum oranlarını kontrol grubundan farklı bulmamışlar,gebelik kayıplarını

öngörmede polikistik over görünümünün yararlı olmadığını bildrmişlerdir (78).

Tulppala ve ark TGK’ı olan 50 ve kontrol grubu 20 sağlıklı kadın ile yaptıkları çalışmada ; PCO’lu

olgularda LH veya androjen düzeyleri açısından PCO olmayanlar ile anlamlı bir fark

bulmamışlardır. Gebelik kayıpları açısından da istatistiksel olarak anlamlı bir fark tespit etmemiş-

lerdir. PCO görünümü ile artmış LH,androjen düzeyleri ve EGK arasında anamlı bir ilişki

bulmamışlardır (127).

TGK öyküsü olan 500 olguyu içeren bir çalışmada PCO görüntüsüne rastlanma sıklığı %56 olarak

bulunmuştur (76).

Lidell ve ark . TGK’ı olan olgularda PCO görülme sıklığını normal popülasyona göre anlamlı

derecede yüksek ( % 36) olarak bulmuşlardır. Ancak PCO görülen olgularda canlı doğum oranını

( % 82) normal popülasyon ile benzer ( % 81) olduğunu bildirmişlerdir (125).

Tekrarlayan veya erken gebelik kaybı olan olgularda PCO görünümü ile normal popülasyondan

daha sık olarak karşılaşılmaktadır. Ancak literatürde PCO varlığının canlı doğum oranlarını

değiştirmediği belirtilmiştir(114,75, 76,79).

Bizim çalışmamızda, unilateral veya bilateral PCO varlığı, çalışma grubunda kontrol grubuna

oranla sık olarak bulunmuştur. Bu fark, istatistiksel olarak ileri derecede anlamlıdır ( p= 0,0001).

Polikistik over görüntüsü tek başına bir etyolojik faktör olmasa da, sıklıkla eşlik ettiği

endokrinolojik bozuklukların bir göstergesidir. PCO’e sahip erken gebelik kaybı olgularında eşlik

edebilecek IR ve hiperandrojenizm gibi bozukluklar akla gelmeli ve araştırılmalıdır.

Obezitenin EGK için bağımsız bir risk faktörü olduğunu belirten ( 83,96,129, 130, 133) veya

obesite ile EGK’nın ilişkili olmadığını bildiren yayınlar mevcuttur (128,136).

55

Fedorcack ve ark. IVF veya ICSI ile gebe kalan 383 olgu ile yaptıkları çalışmada , obez grupta (

BMI> 25 kg/m2 n=79 ) ilk 6 haftada gebelik kaybı oranını normal kilolu gruba oranla daha

yüksek bulmuşlardır ( p= 0,003) (82).

Wang ve ark. ART ile gebe kalan 2349 PCOS’lu olgu ile yaptıkları retrospektif çalışmada gebelik

kaybı riskinin kilolu ( BMI 25-29,9) , obez (BMI = 30-34,9) ve ileri derecede obez (BMI >35)

gruplarda, progresif olarak arttığını (p < 0.05, p < 0.01, and p < 0.001) göstermişlerdir.

PCOS’da artmış erken gebelik kaybı oranlarının (%25 / 18%, P < 0.01) sendromun kendisine

değil, eşlik eden obeziteye de bağlı olduğunu belirtmişlerdir(131).

Bellver ve ark , 750 ovum donasyonu uygulanan hastada yaptıkları çalışmada obez ve ileri

derecede obez olgularda gebelik kaybı oranını ( % 53,6), normal kilolu gruba göre ( %13,3 )

istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olarak bulmuşlardır (80).

Styne-Gross ve ark donor oosit ile gebe kalan olgularda BMI ile gebelik kaybı arasındaki ilişkiyi

araştırmışlardır. 536 olguyu BMI’a göre 4 gruba ayırmışlar ve bu gruplar arasında gebelik kaybı

açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulmamışlardır.Bu çalışmada iyi kalitede donör oosit

kullanılmış ve obesitenin endometrial reseptivite üzerinde gebelik kaybına yol açacak negatif bir

etkisi olmadığı sonucuna varmışlardır (132).

Bellver, Melo ve ark. ovum donasyonu ile gebe kalan 2656 olguyu BMI =25 cut-off değerine göre

sınıflandırmışlar ve obez grupta, istatistiksel olarak anlamlı olmamakla beraber gebelik kaybı

oranlarının arttığını bildirmişlerdir (133).

Glueck ve ark ART ile gebe kalan 2349 olgu ile yaptıkları çalışmada artan BMI ile gebelik kaybı

riskinin progresif olarak arttığını bildirmişlerdir (81).

Fedorscsak , Dale ve ark ART ile gebe kalan 5059 olguda gebelik öncesi obez veya normalden

düşük kilolu olgularda gebelik kaybı oranlarını araştırmışlar ve obez grupta normal kilolu gruba

göre gebelik kaybı oranlarının artmış, düşük kilolu grupta ise normal kilolu grup ile benzer olarak

bulmuşlardır (134).

56

Yu ve ark, maternal obesitenin artmış gebelik kaybı ile ilişkili olduğunu bildirmişler ( 3 kat ) ve

gebelik öncesinde kilo verilmesinin önemini vurgulamışlardır (135).

Winter ve ark , ART ile gebe kalan 1196 olgu ile yaptıkları çalışmada normal kilolu ve obez

olgular arasında erken gebelik kaybı oranlarını benzer olarak bulmuşlardır (136).

Ancak, Nardo ve ark ,TGK’lı olgular ile yaptıkları çalışmada, gebelik öncesi artmış androjen

düzeyleri ve BMI ile tekrarlayan gebelik kayıpları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki

bulmamışlardır (128).

Ovum donasyonu ile gebe kalan olguların dahil edildiği çalışmalarda obez grupta gebelik

kayıplarının artmış olması, gebelik kayıplarının embryo kalitesinden çok endometrial

reseptivitedeki anormalliklere bağlı olduğunu göstermektedir.

Bizim çalışmamızda , çalışma ve kontrol grupları karşılaştırıldığında, çalışma grubunda BMI

değerinin kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu görülmüş,

BMI=25 değeri cut-off olarak alındığında obesite çalışma grubunda istatistiksel olarak anlamlı

derecede sık görülmüştür (p=0,033 ). Bu sonuçlar, literatür ile uyumlu olup, obezitenin EGK için

önemli bir etyolojik faktör olduğunu göstermektedir.

57

VIII- SONUÇ

Çalışmamızda EGK ile IR arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık. Literatürde IR, PCOS ve

obesite ile sık birliktelik göstermekte, hatta PCOS’nun patogenezinde anahtar faktör olduğu

düşünülmektedir. Artan BMI ‘ne paralel olarak IR sıklığı da artmaktadır. İnsülinin ovaryan

hiperandrojenizm etyolojisinde direkt etkili olduğu sonucuna varılmıştır. Bu parametreler

birbirlerinin etkilerini de arttırarak EGK sıklığında artışa yol açmaktadır.

Bizim çalışmamızda insülin düzeyleri ve HOMA indeksleri kontrol grubuna oranla istatistiksel

olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuşlardır. AKŞ değerleri ise istatistiksel olarak anlamlı

olmasa da çalışma grubunda kontrol grubuna oranla daha yüksek bulunmuştur. Çalışma grubunda

HOMA indeksi ortalamasının çalışma grubunda 3,5 olması, insülin rezistansı varlığını literatürle

uyumlu şekilde doğrulamaktadır.

Literatür geneli ile uyumlu olarak bizim çalışmamızda da insülin rezistansı EGK ve TGK olguları

için önemli bir etyolojik faktör olarak bulunmuştur.

EGK’lı olgularda rutin olarak, uygulanması basit bir test olan HOMA indeksinin

değerlendirilmesini önermekteyiz.

Çalışmamızda literatür ile uyumlu olarak hiperandrojenizm bulguları EGK’ı olan olgularda daha

sık bulunmuştur.Bunun IR ile ilişkili olarak EGK’nın artışına katkıda bulunduğunu düşünmekteyiz.

Polikistik overlerin varlığı , bazı çalışmalarda polikistik over sendromundan bağımsız olarak

erken gebelik kayıpları ile ile ilişkili bulunmuştur Polikistik overin yalnızca bir belirti olduğu, bir

hastalık olmadığı unutulmamalıdır (1). Ancak normal ovulasyonu olan polikistik overli kadınlarda

da metabolik bozukluklar görüldüğü belirlenmiştir (1,22,23).Biz de çalışmamızda literatür ile

uyumlu olarak PCO görüntüsüne çalışma grubunda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha sık

rastladık. PCO görüntüsünün, PCOS’dan bağımsız olarak da IR’nı yansıtan bir bulgu olabileceğini

58

ve bu nedenle EGK’lı olgularda daha sık görüldüğünü düşünmekteyiz. PCO, EGK için bir risk

olarak algılanmasa da işaret ettiği metabolik bozuklukları araştırmak için bir uyarıcı olabilir.

Obesite, literatürde çok sık olarak EGK için bağımsız bir risk faktörü olarak vurgulanmıştır. Biz

de çalışmamızda bu bilgi ile uyumlu olarak BMI ortalamasını çalışma grubunda anlamlı derecede

yüksek olarak bulduk.Obesitenin, endometrial reseptiviteyi olumsuz etkileyerek EGK’da artışa yol

açtığı ovum donasyonu ile yapılan çalışmalarda da desteklenmiştir.

Obesite tek başına veya IR ile birlikte EGK’daki artışdan sorumlu tutulabilir. Gebelik öncesinde

kilo kaybı gebelik kayıplarını azaltmak için özellikle TGK’ı olan olgularda mutlaka sağlanmalıdır.

PCOS’un Rotterdam 2003 kriterleri arasında yer alan hiperandrojenizm, PCO ve oligo-

anovulasyon ile sıklıkla eşlik eden obesite ve etyopatogenezinde anahtar faktör olduğu düşünülen

IR’nın çalışmamızda ayrı ayrı EGK ile ilişkisi araştırılmıştır. Bu faktörlerin tümü ayrı ayrı EGK

ile istatistiksel olarak anlamlı derecede ilişkili bulunmuş ve PCOS ile aynı ilişki istatistiksel olarak

ileri derecede anlamlı olarak doğrulanmıştır. IR’nın bu parametrelerin hepsine ayrı ayrı yol açtığını

, EGK ile bu parametrelerin de bu nedenle ilişkili olduğunu düşünmekteyiz. IR EGK için bağımsız

bir risk faktörü olup bu bulguları içeren olgular HOMA indeksi ile mutlaka değerlendirilmelidir.

EGK ve TGK olan olgularda PCOS’un araştırılması da göz ardı edilmemeli ve IR ile birlikte rutin

etyoloji araştırmasının bir parçası olmalıdır.

59

IX- ÖZET

AMAÇ: Erken gebelik kaybı olgularında insülin rezistansı ve ilişkili klinik durumlar olan obesite

ve PCOS bulgularının araştırılması

MATERYAL-METOD: Çalışmamıza, Eylül 2006 ile Ağustos 2007 tarihleri arasında

kliniğimize başvuran 1. trimestr gebelik kaybı olan 50 hasta dahil edildi.Kontrol grubuna ise

antenatal polikliniğimize başvuran , 1. trimestr canlı ve sağlıklı gebeliği olan 41 kadın dahil edildi.

Çalışma ve kontrol grubu olgularından 8 saat açlığı takiben venöz kan alınarak Hb, glukoz,

insülin,testosteron , DHEAS, F T3, F T4, TSH ölçümleri yapıldı.Tüm olguların HOMA indeksi

BMI ‘ı hesaplandı. Klinik hiperandrojenizm bulgusu olarak Hirsutism Ferriman Gallwey skoru ile

değerlendirildi. Akantozis nigrikans varlığı IR bulgusu olarak araştırıldı.

BULGULAR: Çalışma grubu ,kontrol grubuna göre daha insülin rezistant idi. DHEAS ölçümleri

çalışma grubunda daha yüksek hirsutism ve PCO kontrollerden anlamlı biçimde daha sık

bulundu.Testosteron düzeyleri ve akantozis nigrikans açısından çalışma ve kontrol grupları

arasında fark bulunmadı. BMI değerleri çalışma grubunda istatistiksel olarak anlamlı şekilde

yüksek bulundu.PCOS sıklığı çalışma grubunda kontrole oranla daha sık olup bu fark istatistiksel

olarak ileri derecede anlamlı idi.

SONUÇ: HOMA indeksi, BMI , insülin ve DHEAS düzeylerinin EGK’lı olgularda artmış olması

;primer olarak insülin rezistansının, sekonder olarak hiperandrojenizm ve obesitenin EGK riskini

arttırdığına işaret etmektedir. PCO’e rastlanma sıklığının EGK’lı olgularda artmış olması bu

metabolik bozukluklara işaret edebileceğini göstermektedir. Obez kadınlarda gebelik öncesi kilo

kaybının sağlanması bu hastalarda EGK’larını azaltmada yararlı olabilir.EGK’ları olan olgularda

IR , klinik ve biyokimyasal hiperandrojenizm varlığının araştırılması etyolojiyi açığa çıkarmakta

ve tedavide yardımcı olabilir.PCO metabolik bozukluklara işaret edebilir.PCOS’lu olgularda IR

sıklığının artışı ile de ilişkili olarak EGK ve TGK riski artmaktadır.

60

X- KAYNAKLAR

(1) Child TJ, Thomas J, Rees M, MacKenzie İZ.A comparative study of surgical and medical

procedures: 932 pregnancy terminations up to 63 days gestation. Hum Reprod 2001 ;16:67-71.

(2) Tian L, Shen H, Lu Q, Norman RJ, Wang J. Insulin resistance increases the risk of spontaneous

abortion after assisted reproduction technology treatment. J Clin Endocrinol Metab.2007

;92(4):1430-3.

(3) Salem HT, Ghaneimah SA,Shaaban MM.Prognostic value of biochemical tests in the

assessmant of fetal outcome in threatened abortion .Br.J Obstet Gynaecol 1984 ;91:382- 6.

(4) Deutschaman ME, Eisenger SH.First trimester vaginal bleding .İn Wolkomir MS,Damos

JR,Eisenger SH:Advanced Life Support in Obstetrics Course Syllabus, ed 3. Kansas City,

American Academy of Family Practice,1996; 5-24.

(5) Goldstein ST,Jacot FR,Poulin C.Documenting pregnancy and gestational age .İn Paul

M,Lichtenberg ES,Borgatta LA .Clinician‘s Guide to medical and surgical

abortion.Philadelphia,Churchill Livingstone ,1999; 39-51.

(6) Regan L, Braude PR, Trembath PL. Influence of past reproductive performance on risk of

spontaneous abortion. BMJ. 1989; 299:541–5.

(7) Kişnişci HA, Gökşin E, Durukan T,Üstay K, Ayhan A,Gürgan T, Önderoğlu LS. Temel Kadın

Hastalıkları ve Doğum Bilgisi, 1. Baskı, Güneş Kitabevi, Ankara, 1996, 1312-18.

(8) Atasü T. Şahmay S. Jinekoloji 2. Baskı, İstanbul, 2001, (37) : 533- 45.

(9) Buster JE,Pisarska MD:Medical Manegement of ectopic pregnancy .Clin Obstet Gynecol

1999;42:23-30.

(10) Geyman JP,Oliver LM,Sullivan SD:Expectant,medical, or surgical treatment of spontaneous

abortion in first trimester of pregnancy. A pooled quantitative literature evaluation.J Am Board

Fam Pract 1999;12:55-64.

(11) Kupferminc NJ, Eldor A, Steinman N, Many A, Bar-Am A,Jaffa A.İncreased frequency of

genetic Thrombophlia in women with complications of pregnancy. N Engl J Med 1999;340:9-13.

61

(12) Dekker GA,De Vries JIP,Doelitzsch PM,Huijgens PC,Von Blomberg BME, Jacobs

C:Underlying disorders associasted with sever early-onset preeklampsia.Am J Obstet Gynecol

1995;173:1042-8.

(13) De Vries JLP, Dekker GA, Huijgens PC, Jakobs C, Blomberg BME, Van Geijin HP.

Hyperhomocysteinemia and protein S deficiency in complicated pregnancies. Br J Obstet Gynaecol

1997; 104: 1248-54.

(14) Wouters MGAJ, Boers GHJ, Blom HJ,Trijbels FJM, Thomas CMG, Borm

GF:Hiperhomocysteinemia : A risk factor in women with unexplained recurrent early pregnancy

loss. Fertil steril 1993;60:820-5.

(15) Steegers-Theunissen RPM, Boers GHJ, Blom HJ, Trijbels FJM, Eskes TKAB,

Hiperhomocysteinemia and recurrent spontaneous abortion or abruption plesenta . Lancet 1992

;339:1122-3.

(16)The Merck Manual of Diagnosis and Therapy.Cilt 1. 1991 Merk yayıncılık İstanbul.1992;747-

60.

(17) Miller JF,Williamson E,Glue J.Fetal loss after implantation: A prospective study. Lancet 1980

;2 :554-559.

(18) Wilcox AH,Weinberg CR, O’Connor JF.İncidence of early loss of pregnancy. N.Engl.j Med

1998;319:189-194.

(19) Boue J,Boue A,Lazar P:Retrospective and prospective epidemiological studies of 1500

karyotyped spontaneous abortions. Teratology 1995;12:11-16.

(20) Kupferminc NJ, Eldor A, Steinman N, Many A, Bar-Am A,Jaffa A.İncreased frequency of

genetic thrombophlia in women with complications of pregnancy. N Engl J Med 1999;340:9-13.

(21) De Vries JLP, Dekker GA, Huijgens PC, Jakobs C, Blomberg BME, Van Geijin HP.

Hyperhomocysteinemia and protein S deficiency in complicated pregnancies. Br J Obstet Gynaecol

1997; 104: 1248-54.

(22) Leon Speroff , RH Class NG Kase Cilincal GynecologicEndocrinology and infertility,

Chapter 12 Anovulation and Polycystic Ovary2005; 465-91.

62

(23)Dekker GA,De Vries JIP,Doelitzsch PM, Huijgens PC,Von Blomberg BME,Jacobs

C:Underlying disorders associasted with sever early –onset preeklampsia.Am J Obstet Gynecol

1995;173:1042-8.

(24) Adams J, Polson D,Frank S:Prevalance of polycystic ovaries in women with anovulation and

idiopathic hirsutism. BMJ, 1986;293:355-359.

(25) Nobel F, Dewailley D. Puberty and polycsytic ovary syndrome: the insulin/Insulin-like growth

factor hypothesis. Fertility and Sterility. 1992;58:655-663.

(26) Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE, Effects of metformin on

early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 524-29.

(27) Ridker PM, Rifai N, Rose L, Buring JE, Cook NR. Comparison of C-reactive protein and low-

density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med

2002; 347 :1557–65.

(28) Kelly CC, Lyall H, Petrie JR, Gould GW, Connell JM & Sattar N. Low grade chronic

inflammation in women with polycystic ovarian syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and

Metabolism 2001 ;86: 2453–5.

(29 ) Engeli S, Feldpausch M, Gorzelniak K, Hartwig F, Heintze U, Janke J et al. Association

between adiponectin and mediators of inflammation in obese women. Diabetes 2003;52:942– 7.

(30)Loverro G, Lorusso F, Mei L, Depalo R.,Cormio G, Selvaggi L. The plasma homocysteine

levels are increased in polycystic ovary syndrome. Gynecol Obstet Invest 2002;53(3); 157-62.

(31) Nygard O, Nordrehaug JE, Refsum H, Ueland PM, Farstad M, Vollset SE. Plasma

homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. N Eng J Med,1997;

337:230-6.

(32) Festa A, D’Agostino R Jr, Howard G, Mykkanen L, Tracy RP & Haffner SM. Chronic

subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: The Insulin Resistance

Atherosclerosis Study (IRAS). Circulation 2000;102: 42–7.

(33)Fernandez-Real JM, Vayreda M, Richart C, Gutierrez C, Broch M, Vendrell J et al. Circulating

interleukin-6 levels, blood pressure, and insulin sensitivity in apparently healthy men and women.

Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2001; 86: 1154–9.

63

(34) Waldstreicher J, Santoro NF, Hall JE, Filicori M, Crowley Jr W Hyperfunction of the

hypothalamic-pituitary axis in women with polycystic ovarian disease: indirect evidence for partial

gonadotroph desensitization.. Clin Endocrinol Metab, 1988; 66:165.

(35) Pişkinpaşa S, Yıldız BO. Polikistik over sendromu. Hacettepe Tıp Dergisi.2005;36:168-74.

(36) Rotterdam ESHRE/ASRM Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003

consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome

(PCOS). Hum Reprod 2004; 19:41-7.

(37) O'Meara NM, Blackman ID, Ebrman DA, Barnes RB, Jaspan JB, Rosenfeld RL, Polonsky

KS, Defects in β-cell function in functional ovarian hyperandrogenism, J Clin Endocrinol

Metab1993; 76:1241.

(38) Dunaif A, Xia J, Book C.B, Schenker E, Tang Z, Excessive insulin receptor serine

phosphorylation in cultured fibroblasts and in skeletal muscle: a potential mechanism for insulin

resistance in the polycystic ovary syndrome, J Clin lnvest 1995;96:801.

(39) Poretsky L, On the paradox of insulin-induced hyperandrogenism in insulin-resistant states,

Endocr Rev 1991;12:3.

(40) Kirschner MA, Samojik E, Drejda M, Szmal E, Schneider G, Ertel N, Androgen-estrogen

metabolism in women with upper body versus lower body obesity, J Clin Endocrinol Metab,1990;

70:473.

(41) Ostlund Jr RE, Staten M, Kuhrt W, Schultz J, Malley M, The ratio of waist-to-hip

circumference, plasma insulin level, and glucose intolerance as independent predictors for the

HDL2 cholesterol level in older adults, New Engl.J Med, 1990; 322:229.

(42). Must A, Jacques PF, Dallal GE, Bajema CJ. Dietz WH, Long term morbidity and mortality of

overweight adolescents: a fol1ow-up of the Harvard Growth Study of 1922 to 1935,New Engl J

Med, 1992; 327:1350.

(43) M.Rajkhova, Polycsytic ovary syndrome: a risk factor for cardiovascular disease. BJOG,

2000; 107(1):11-8.

(44) Hopkinson EC, Satar N, Fleming R., Greer IA. Polycsytic ovary syndrome: the metabolic

syndrome comes to gynecology. BMJ, 1998; 317: 329-32.

64

(45) Hayes FJ, Taylor AE, Martin KA, Hall JE, Use of a gonadotropin-releasing hormone

antagonist as a physiologic probe in polycystic ovary syndrome: assessment of neuroendocrine and

androgen dynamics, J Clin Endocrinol Metab, 1998; 83:2343.

(46) Michelmore KF, Balen AH, Dunger DB, Vessey MP, Polycystic ovaries and associated

clinical and biochemical features in young women, Clin Endocrinology,1999; 151:779.

(47) Loucks TL, Talbott EO, McHugh KP, Keelan M, Berga SL, Guzick DS. Do

polycysticappearing ovaries affect the risk of cardiovascular disease among women with polycystic

ovary syndrome? Fertil Steril, 2000; 74:547.

(48) Polson DW, Wadsworth J, Adams J, Franks S, Polycystic ovaries: a common finding in

normal women, Lancet , 1988; 1:870-2.

(49) Koivunen R, Laatikainen T, Tomas C, Hubtaniemi I, Tapanainen J, Martikainen H. The

prevalence of polycystic ovaries in healthy women, Acta Obstet Gyiieeol Scand, 1999;78:137.

(50) Atiomo WU, Betes SA, Condon JE, Shaw S; West JH, Prentice AG. Plasminogen activator

system in women with polycsytic ovary syndrome.Fertility and Sterility1998; 69:236-41.

(51) Conway G,Agrawal R, Betteridge DJ, Jacobs HS. Risk factors for coronary heart disease in

lean and obese women with PCOS. Clin Endocrinol,1992;37: 119-25.

(52) National Institutes of Health. Third Report of the National Cholesterol Education Programme

(NCEP) Expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in

adults.(adult treatment panel 3). Bethesda, Md: National Institutes of Health, 2001.

(53) Slowey MJ. Polycystic ovary syndrome: New perspective on an old problem. South Med J.

2001 ;94:190-6.

(54) Ahles BL. Toward a new approach: primary and preventive care of the women with polycystic

ovarian syndrome. Prim Care Update Ob/Gyns. 2000;7:275-8.

(55)Kidson W. Polycystic ovary syndrome: a new direction in treatment. Med J Aust.

1998;169:537-40.

(56) Hull MG. Epidemiology of infertility and polycystic ovarian disease: Endocrinological and

demographic studies. Gynecol Endocrinol 1987;1:235-45.

65

(57) Driscoll JB, Mamtora H, Higginson J, Pollack A, Kane J, Anderson DC. A prospective study

of the prevalence of clear cut endocrine disorders and polycystic ovaries in 350 patients with

hirsutism or androgenic alopecia. Clinic Endocrinol (Oxf) 1994;41:231-6.

(58) Zawadzki JK, Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: Towards a

rational approach. In: Dunaif A, Givens JR, Haseltine FP, Merriam GR. Polycystic ovary

syndrome. Oxford, England: Blackwell Scientific , 1992:377-84.

(59) Jacobs HS. Polycystic ovaries and polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol

1987;1:113-131.

(60) Ovesen P, Moller J, Ingerslev HJ, Jorgensen JOL, Mengel A, Schmitz O, Alberti KGMM,

Moller N, Normal basal and insulin-stimulated fuel metabolism in lean women with the polycystic

ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab,1993; 77:1636.

(61) Mather KJ, Hunt AE, Steinberg HO, et al. Repeatabi1ity characteristics of simple indices of

insu1in resistance: implications for research applications. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5457-

64.

(62) Kauffman RP, Baker VM, DiMarino P, et al. Polycystic ovarian syndrome and insulin

resistance in white and Mexican American women: a comparison of two distinct populations. Am J

Obstet Gynecol. 2002; 187: 1362-9.

(63) Matsuda M, Defronzo RA. Insülin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance

testing: comparison with the uglycemic insulin clamp. Diabetes Care. 1999;22:1462-70.

(64) Gutt M, Davis CL, Spitzer SB, et al. Validation of the insulin sensitivity index (ISI(0,120))

comparison with other measures. Diabetes Res Clin Pract. 2000;47:177-84.

(65) Legro RS, Finegood D, Dunaif A. Fasting glucose to insülin ratio is a useful measure of

insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab.

1998;83:2694-8.

(66) Hatun Ş.Çocukluk çağında obezite ve insülin rezistansı. Turkish Journal of Endocrinology and

Metabolism. 2003; 7(2): 23-6.

(67) Hrebicek J, Janout V, Malincikova J, et al. Detection of insulin resistance by simple

quantitative insu1in sensitivity check index (QUICKI) for epidemiological assessment and

66

prevention. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87: 144-7.

(68) Asuncion M, Calvo RM, San Millan JL, Sancho J, Avila S, Escobar-Morreale HF, 2000 A

prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian

women from Spain. J Clin Endocrinol Metab 85: 2434-8.

(69) Knochenhauer ES, Key TJ, Kahsar-Miller M, Waggoner W, Boots LR, Azziz R, 1998

Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the

southeastern United States: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 83: 3078-82.

(70) Homburg R, Armar NA, Eshel A, Adams J, Jacobs HS, 1998 Influence of serum luteinising

hormone concentrations on ovulation, conception, and early pregnancy loss in polycystic ovary

syndrome. BMJ 297: 1024-6.

(71) Gray RH, Wu LY, Subfertility and risk of spontaneous abortion. Am J Public Health 2000;

90: 1452-4.

(72) Watson H, Kiddy DS, Hamilton-Fairley D, et al, Hypersecretion of luteinizing hormone and

ovarian steroids in women with recurrent early miscarriage. Hum Reprod 1993;8: 829-33.

(73) Stirrat GM, Recurrent miscarriage. II: Clinical associations, causes, and management. Lancet

1990;336: 728-33.

(74) Hasegawa I, Tanaka K, Sanada H, Imai T, Fujimori R, Studies on the cytogenetic and

endocrinologic background of spontaneous abortion. Fertil Steril1996; 65: 52-4.

(75) Sagle M, Bishop K, Ridley N, et al, Recurrent early miscarriage and polycystic ovaries. BMJ

1988;297: 1027-8.

(76) Clifford K, Rai R, Watson H, Regan L, 1994 An informative protocol for the investigation of

recurrent miscarriage: preliminary experience of 500 consecutive cases. Hum Reprod 9: 1328-32.

(77) Kousta E, White DM, Cela E, McCarthy MI, Franks S, The prevalence of polycystic ovaries

in women with infertility. Hum Reprod 1999; 14(11):2720-3.

(78) Rai R, Backos M, Rushworth F, Regan L, Polycystic ovaries and recurrent miscarriage-a

reappraisal.HumReprod 2000;15:612-5.

(79) Liddell HS, Sowden K, Farquhar CM, Recurrent miscarriage: screening for polycystic ovaries

and subsequent pregnancy outcome. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1997 37: 402-6.

67

(80) Bellver J, Rossal LP, Bosch E, et al, Obesity and the risk of spontaneous abortion after oocyte

donation. Fertil Steril 2003;79:1136-40.

(81) Glueck CJ, Streicher P, Wang P, Treatment of polycystic ovary syndrome with insulin-

lowering agents. Expert Opin Pharmacother 2002;3:1177-89.

(82) Fedorcsak P, Storeng R, Dale PO, Tanbo T, Abyholm T, Obesity is a risk factor for early

pregnancy loss after IVF or ICSI. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79: 43-8.

(83) Hamilton-Fairley D, Kiddy D, Watson H, Paterson C, Franks S. Association of moderate

obesity with a poor pregnancy outcome in women with polycystic ovary syndrome treated with

low dose gonadotrophin. Br J Obstet Gynaecol 1992;99: 128-31.

(84) Seppala M, Riittinen L, Julkunen M, et al. Structural studies, localization in tissue and clinical

aspects of human endometrial proteins. J Reprod Fertil 1988;36: 127-41.

(85) Julkunen M, Koistinen R, Suikkari AM, Seppala M, Janne OA. Identification by hybridization

histochemistry of human endometrial cells expressing mRNAs encoding a uterine beta-

lactoglobulin homologue and insulin-like growth factor-binding protein-1. Mol Endocrinol 1990;4:

700-7.

(86) Okamoto N, Uchida A, Takakura K, et al, Suppression by human placental protein 14 of

natural killer cell activity. Am J Reprod Immunol 1991;26: 137-42.

(87) Bolton AE, Pockley AG, Clough KJ, et al, Identification of placental protein 14 as an

immunosuppressive factor in human reproduction. Lancet 1987;1: 593-5.

(88 )Dalton CF, Laird SM, Serle E, et al, The measurement of CA 125 and placental protein 14 in

uterine flushings in women with recurrent miscarriage; relation to endometrial morphology. Hum

Reprod 1995;10: 2680-4.

(89) Tulppala M, Julkunen M, Tiitinen A, Stenman UH, Seppala M, Habitual abortion is

accompanied by low serum levels of placental protein 14 in the luteal phase of the fertile cycle.

Fertil Steril 1995;63: 792-5.

(90) Rutanen EM, Koistinen R, Wahlstrom T, Bohn H, Ranta T, Seppala M, Synthesis of plcental

protein 12 by human decidua. Endocrinology 1985; 1304-9.

68

(91) Suikkari AM, Ruutiainen K, Erkkola R, Seppälä M, Low levels of low molecular weight

insulin-like growth factor- binding protein in patients with polycystic ovarian disease. Hum Reprod

1989; 136-139.

(92) Jakubowicz DJ, Seppala M, Jakubowicz S, et al, Insulin reduction with metformin increases

luteal phase serum glycodelin and insulin-like growth factor-binding protein 1 concentrations and

enhances uterine vascularity and blood flow in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol

Metab 2001;6:1126-33.

(93) Jakubowicz DJ, Essah PA, Seppala M, et al, Reduced serum glycodelin and insulin-like

growth factor-binding protein-1 in women with polycystic ovary syndrome during first trimester of

pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: 833-9.

(94) Homburg R, Armar NA, Eshel A, Adams J, Jacobs HS, Influence of serum luteinising

hormone concentrations on ovulation, conception, and early pregnancy loss in polycystic ovary

syndrome. BMJ 1998 ;97: 1024-6.

(95) Regan L, Owen EJ, Jacobs HS, Hypersecretion of luteinising hormone, infertility, and

miscarriage. Lancet 1990; 336: 1141-4.

(96) Clifford K, Rai R, Watson H, Franks S, Regan L, Does suppressing luteinising hormone

secretion reduce the miscarriage rate? Results of a randomised controlled trial. BMJ 1996; 312:

1508-1511.

(97)Thomas A, Okamoto S, O'Shea F, MacLachlan V, Besanko M, Healy D, Do raised serum

luteinizing hormone levels during stimulation for in- vitro fertilization predict outcome? Br J

Obstet Gynaecol 1989;6: 1328-32.

(98) Okon MA, Laird SM, Tuckerman EM, Li TC, Serum androgen levels in women who have

recurrent miscarriages and their correlation with markers of endometrial function. Fertil Steril 1998

69:682-90.

(99) Tulppala M, Stenman UH, Cacciatore B, Ylikorkala O, Polycystic ovaries and levels of

gonadotrophins and androgens in recurrent miscarriage: prospective study in 50 women. Br J

Obstet Gynaecol 1993 ; 100: 348-52.

(100) Tuckerman EM, Okon MA, Li T, Laird SM, Do androgens have a direct effect on

endometrial function? An in vitro study. Fertil Steril 2000; 74:771-9.

69

(101)Craig LB, Ke RW, Kutteh WH, Increased prevalence of insulin resistance in women with a

history of recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2002 ;78: 487-90.

(102) Coetzee EJ, Jackson WPU, Oral hypoglycaemics in the first trimester and fetal outcome. S

Afr Med J 1984 ; 65:635-7.

(103) Essah PA, Cheang KI, Nestler JE. The pathophysiology of miscarriage in women with

polycystic ovary syndrome. Review and proposed hypothesis of mechanisms involved. Hormones

(Athens). 2004 Oct-Dec;3(4):221-7.

(104) Dale PO, Tanbo T, Haug E, Abyholm T, 1998 The impact of insulin resistance on the

outcome of ovulation induction with low-dose follicle stimulating hormone in women with

polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 1998 ;13(3):567-70.

(105) Legro RS, Fingerfood D,Dunaif A A fasting glucose to insulin ratio is a useful measure of

insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome J.Clin.Endocrinol Metab 1998

;83:2698.

(106) Dhindsa G, Bhatia R, Dhindsa M, Bhatia V. Insulin resistance, insulin sensitization and

inflammation in polycystic ovarian syndrome. J Postgrad Med. 2004;50(2):140-4.

(107) Schachter M, Raziel A, Friedler S, Strassburger D, Bern O, Ron-el R. Insulin Resistance in

patients with polycystic ovary syndrome is associated with elevated homocysteine. Human

Reproduction, 2003:18; 721-7.

(108) Thaler CJ Polycystic ovary syndrome (PCOS) MMW Fortschr Med. 2007; 24;149(21):33-5.

(109) Legro RS Pregnancy considerations in women with polycystic ovary syndrome. Clin Obstet

Gynecol. 2007;50(1):295-304.

(110 ) Diejomaoh M, Jirous J, Al-Azemi M, Gupta M, Al-Jaber M, Farhat R, Mohd A. Insulin

resistance in women with recurrent spontaneous miscarriage of unknown aetiology Med Princ

Pract. 2007;16(2):114-8.

(111) Jim X Wang, Mihael J.Davies and Robert J.Norman Polycystic ovarian syndrome and the

risk of spontaneous abortion following assisted reproductive technology treatment Human

Reproduction, 2001;16;.12, 2606-9.

70

(112) Ruutiainen, K. and Seppala, M.Polycystic ovary syndrome: evolution of a concept. Curr.

Opin. Obstet. Gynecol. 1991;3, 326–35.

(113) Tarlatzis, B.C., Grimbizis, G., Pournaropoulos, F. et al. The prognostic value of basal

luteinizing hormone:follicle-stimulating hormone ratio in the treatment of patients with polycystic

ovarian syndrome by assisted reproduction techniques. Hum. Reprod 1995; 10, 2545–9.

(114) Balen, A.H., Tan, S.L., MacDougall, J. and Jacobs, H.S. Miscarriage rates following in-vitro

fertilization are increased in women with polycystic ovaries and reduced by pituitary

desensitization with buserelin. Hum. Reprod. 1993;8, 959–964.

(115) Glueck CJ, Philips H, Cameron D, Sieve-Smith L, Wang P. Continuing metformin

throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-

trimester spontaneous abortion: a pilot study Fertil Steril. 2001;75(1):46-52.

(116) Khattab S, Mohsen IA, Foutouh IA, Ramadan A, Moaz M, Al-Inany H Metformin reduces

abortion in pregnant women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol.2006

;22(12):680-4.

(117) Thatcher SS, Jackson EM Pregnancy outcome in infertile patients with polycystic ovary

syndrome who were treated with metformin.Fertil Steril. 2006 ;85(4):1002-9.

(118) Iuorno MJ, Nestler JE. Insulin-lowering drugs in polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol

Clin North Am 2001;28:153-64.

(119) Wang JX, Norman RJ and Wilcox AJ () Incidence of spontaneous abortion among

pregnancies produced by assisted reproductive technology. Hum Reprod 2004;19, 272–7.

(120) Homburg R. Pregnancy complications in PCOS. individuals with PCOS are prone to have

miscarriages Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006 ;20(2):281-92.

(121) Reindollar RH Contemporary issues for spontaneous abortion. Does recurrent abortion exist?

Obstet Gynecol Clin North Am 2000 27, 541–54.

(122) Van der Spuy ZM, Dyer SJ. The pathogenesis of infertility and early pregnancy loss in

polycystic ovary syndromeBest Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2004 ;18(5):755-71.

71

(123) Homburg R, Armar NA, Eshel A, Adams J, Jacobs HS Influence of serum luteinising

hormone concentrations on ovulation, conception, and early pregnancy loss in polycystic ovary

syndrome. BMJ 1988 297:1024–6.

(124) Simpson JL: Causes of fetal wastage Clin Obstet Gynecol. 2007 Mar;50(1):10-30.

(125) Liddell HS, Sowden K, Farquhar CM Recurrent miscarriage: screening for polycystic ovaries

and subsequent pregnancy outcome. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1997;37:402–6.

(126) Christiansen OB and Nielsen HS. Intravenous immunoglobulin in the prevention of recurrent

miscarriage: does it work? Chem Immunol Allergy 2005;İ 88:117–27.

(127) Tulppala M, Stenman UH, Cacciatore B, Ylikorkala O Polycystic ovaries and levels of

gonadotrophins and androgens in recurrent miscarriage: prospective study in 50 women Br J

Obstet Gynaecol. 1994 Mar;101(3):275-6.

(128) . Nardo LG, Rai R, Backos M, El-Gaddal S, Regan L High serum luteinizing hormone and

testosterone concentrations do not predict pregnancy outcome in women with recurrent

miscarriage. Fertil Steril. 2002 Feb;77(2):348-52.

(129) H. Lashen, K. Fear and D.W. Sturdee Obesity is associated with increased risk of first

trimester and recurrent miscarriage: matched case–control study Human Reproduction, 2004 ;19 .

(7), 1644-6.

(130) Bussen, S, Sutterlin, M, Steck, T. Endocrine abnormalities during the follicular phase in

women with recurrent spontaneous abortion Hum Reprod 1999;14,18-20.

(131) Wang JX, Davies MJ, Norman RJ Obesity increases the risk of spontaneous abortion during

infertility treatment. Obes Res. 2002 ;10(6):551-4.

(132) Styne-Gross A, Elkind-Hirsch K, Scott RT Jr .Obesity does not impact implantation rates or

pregnancy outcome in women attempting conception through oocyte donation.

Fertil Steril. 2005;83(6):1629-34.

(133) Bellver J, Melo MA, Bosch E, Serra V, Remohí J, Pellicer A Obesity and poor reproductive

outcome: the potential role of the endometrium Fertil Steril. 2007;88(2):446-51.

72

(134) Fedorcsák P, Dale PO, Storeng R, Ertzeid G, Bjercke S, Oldereid N, Omland AK, Abyholm

T, Tanbo TImpact of overweight and underweight on assisted reproduction treatment. Hum

Reprod. 2004 ;19(11):2523-8.

(135) Yu CK, Teoh TG, Robinson S. Obesity in pregnancy. BJOG. 2006 ;113(10):1117-25.

(136) Winter E, Wang J, Davies MJ, Norman R Early pregnancy loss following assisted

reproductive technology treatment Hum Reprod. 2002 ;17(12):3220-3.

73

XI - EKLER

EK- 1 : ÇALIŞMA FORMU I.Trimester Gebelik kayıplarında ( / Gebelikllerde ) İnsülin Rezistansı Ad Soyad: Dosya No :

Yaşı G P E A D&C Siklus Düzeni :

Gebelik / Abortus Haftası: Kronik Hastalık: DM İnfertilite Tdv :) ( + ) / ( - )

Hirsutism : Ferriman Gallwey Skoru A.Nigrikans ( + ) / ( - )

Boy: Kg: BMI : USG: CRL: FKA: ( ) Tanı: Sağ Over: ( ….cmX…. cm X….cm ) Sol Over: ( …cmX….cmX….cm ) PCO: ( + ) / ( - ) PCO: ( + ) / ( - ) Kan Grubu:

Hb:

Açlık Kan Şekeri:

Açlık İnsülini:

Koagulasyon faktörleri :

Biyokimya :

Tiroid Hormonları : fT3 : fT4: sTSH :

Androjen: Total Testosteron : DHEAS:

Probe pa toloji sonucu ( Çalışma grubu):

74

EK- 2: KISALTMALAR Rh: Rhesus antijeni PCOS: Polikistik over sendromu IR: İnsülin rezistansı WHO: Dünya Sağlık Örgütü gr: Gram cm: Santimetre βHCG: β Human koryonik gonadotropin HSV: Herpes simplex virüs 17 αOHP: 17 α hidroksi progesteron DM: Diabetes mellitus DNA: Deoksiribonükleik asit USG: Ultrasonografi mm: Milimetre ng: Nanogram ml: Mililitre DIC: Dissemine intravasküler koagulasyon KVH: Kardiovasküler hastalık HDL: Yüksek dansiteli lipoprotein FSH: Folikül stimülan hormon LH: Lüteinizan hormon E2. Östradiol

75

IGF: İnsülin benzeri büyüme faktörü DHEA: Dehidroepiandrostenodion DHEAS: Dihidroepiandrostenodion sülfat P450c: Sitokrom P450 NIH: Amerikan Ulusal sağlık örgütü PCO: Polikistik görünümlü over NIDDM: İnsüline bağımlı olmayan diabetes mellitus IV: İntravenöz ITT:İnsülin tolerans testi IST: İnsülin sensitivite testi CIGMA: Sürekli glukoz infüzyonuyla model değerlendirme HOMA: Homeostatik model değerlendirme QUICK: Kantitatif insülin sensitivite indeksi IVGTT: İntravenöz glukoz tolerans testi ISI: İnsülin sensitivite indeksi AKŞ: Açlık kan şekeri AI: Açlık insülini mg: Miligram dl:Desilitre μU: Mikroünite mmol: Minimol BMI: Vücut kitle indeksi IGF-1bp: insülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein PAI: Plasminojen aktivatör inhibitörü

76

TSH:Tiroid stimulan hormon FT3: Serbest T3 FT4: Serbest T4 kg: Kilogram m²: Metrekare FG: Ferriman Gallway skorlama sistemi ng: Nonogram NCSS: İstatistiksel analiz ve grafik programı P: Olasılık Hb: hemoglobin n: Olgu sayısı TGK: Tekrarlayan gebelik kaybı EGK: Erken gebelik kaybı IVF: İnvitro fertilizasyon ICSI: İntrasitoplasmik sperm enjeksiyonu ART: Yardımla üreme teknikleri

77

EK-3 : TABLOLAR

Tablo 1: Çalışma ve kontrol grupları arasında yaş , parite , abort sayısı , AKŞ , insülin , HOMA

indeksi , DHEAS , testosteron düzeylerinin karşılaştırılması.

Tablo 2: Çalışma grubundaki olguların abortus haftası ve kontrol grubundaki olguların gebelik

haftası ortalamalarının karşılaştırılması

Tablo 3: Çalışma ve kontrol grubu olgularının oligomenore sıklığının karşılaştırılması

Tablo 4: Çalışma ve kontrol gruplarında polikistik over görülme sıklığının karşılaştırılması

Tablo 5: Çalışma ve kontrol gruplarının hirsutism varlığı yönünden değerlendirilmesi.

Tablo 6 : Akantozis nigrikans varlığı açısından çalışma ve kontrol gruplarının karşlaştırılması

Tablo 7: BMI ‘ın çalışma ve kontrol gruplarında karşılaştırılması

Tablo 8: İnsülin değerleri ve HOMA indeksinin PCO oluşumuna etkisi.

Tablo 9 : İnsülin değerleri ve HOMA indeksinin hirsutism ile ilişkisinin değerlendirilmesi.

Tablo 10: PCOS’nun çalışma ve kontrol gruplarında karşılştırılması.

Tablo 11: İnsülin değerleri ve HOMA indeksinin tekrarlayan gebelik kayıplarına etkisi

78

EK- 4 RESİM VE ŞEKİLLER

Resim 1: ‘’ Polikistik over ‘’in ultrasonografik görüntüsü

Resim 2 : Ferriman Gallwey skorlama sisteminde kullanılan 9 vücut bölgesi

Şekil 1: Hiperinsülinemik insülin rezistansının PCOS’da gebelik kayıplarındaki rolü

EK- 5 GRAFİKLER

Grafik 1: Çalışma ve kontrol grubunda insülin değerleri ve HOMA indekslerinin karşılaştırılması.

Grafik 2 : DHEAS ve Testosteron düzeylerinin Çalışma ve kontrol gruplarında karşılaştırılması.

Grafik 3: Oligomenore, PCO ve Hirsutism görülme sıklığının çalışma ve kontrol grupları arasında

karşılaştırılması

Grafik 4: Çalışma ve kontrol grupları arasında BMI değerlerinin karşılaştırılması

Grafik 5: TGK ile insülin değerleri ve HOMA indekslerinin ilişkisi