Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V · 2020-05-19 · Dokumentvorlage, Version vom...
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Dokumentvorlage, Version vom 18.04.2013
Asfotase alfa (Strensiq®)
Stand: 14.10.2019
Alexion Pharma Germany GmbH
Modul 2
Allgemeine Angaben zum Arzneimittel,
zugelassene Anwendungsgebiete
Dossier zur Nutzenbewertung
gemäß § 35a SGB V
Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 2 Stand: 14.10.2019
Allgemeine Angaben zum Arzneimittel, zugelassene Anwendungsgebiete
Asfotase alfa (Strensiq®) Seite 1 von 22
Inhaltsverzeichnis
Seite
Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. 2
Abbildungsverzeichnis ............................................................................................................. 3
Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................................ 4
2 Modul 2 – allgemeine Informationen ............................................................................ 6
2.1 Allgemeine Angaben zum Arzneimittel........................................................................ 6
2.1.1 Administrative Angaben zum Arzneimittel............................................................. 6
2.1.2 Angaben zum Wirkmechanismus des Arzneimittels ............................................... 8
2.2 Zugelassene Anwendungsgebiete ............................................................................... 18
2.2.1 Anwendungsgebiete, auf die sich das Dossier bezieht .......................................... 18
2.2.2 Weitere in Deutschland zugelassene Anwendungsgebiete.................................... 18
2.3 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Modul 2 ........................................... 19
2.4 Referenzliste für Modul 2 ........................................................................................... 20
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Allgemeine Angaben zum Arzneimittel, zugelassene Anwendungsgebiete
Asfotase alfa (Strensiq®) Seite 2 von 22
Tabellenverzeichnis
Seite
Tabelle 2-1: Allgemeine Angaben zum zu bewertenden Arzneimittel ...................................... 6
Tabelle 2-2: Pharmazentralnummern und Zulassungsnummern für das zu bewertende
Arzneimittel ................................................................................................................................ 7
Tabelle 2-3: Zugelassene Anwendungsgebiete, auf die sich das Dossier bezieht.................... 18
Tabelle 2-4: Weitere in Deutschland zugelassene Anwendungsgebiete des zu bewertenden
Arzneimittels ............................................................................................................................ 19
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Abbildungsverzeichnis
Seite
Abbildung 2-1: Pathophysiologie der HPP im Knochen - Die Rolle von TNSALP und
anorganischem Pyrophosphat (PPi) im Prozess der Knochenmineralisierung. ....................... 10
Abbildung 2-2: Pathophysiologie der HPP im ZNS - Die Rolle der TNSALP und
Pyridoxal-5´-Phosphat im zentralen Nervensystem. ................................................................ 11
Abbildung 2-3: Molekülstruktur von Asfotase alfa, Strensiq®. .............................................. 13
Abbildung 2-4: Wirkmechanismus von Asfotase alfa, Strensiq®. .......................................... 14
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Abkürzungsverzeichnis
Abkürzung Bedeutung
ATC-Code Anatomisch-Therapeutisch-Chemischer Code
PZN Pharmazentralnummer
% Prozent
ALPL Alkalische Phosphatase Gen
AUC Area under the plasma concentration time curve
BSC Best supportive care
Ca Kalzium
CHO Chinese Hamster Ovary
EET, ERT Enzymersatztherapie (engl. enzyme replacement therapy)
EG Europäische Gemeinschaft
EMA Europäische Arzneimittelagentur
(engl. European Medicines Agency)
h Stunde
HA Hydroxylapatit
HPP Hypophosphatasie
HRQoL Gesundheitsbezogene Lebensqualität
(engl. health-related quality of life)
IgG Immunoglobulin-G1
kg Kilogramm
KI Konfidenzintervall
l Liter
mg Milligramm
ml Milliliter
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MV Matrixvesikel
n Anzahl, Nummer
NPP1 Ectonukleotid-Pyrophosphatase/Phosphodiesterase-1
P Phosphat
PC Phosphocholin
PEA Phosphoetanolamin
PHOSPHO1 Phosphoethanolamin/Phosphocholin Phosphatase
Pi Anorganisches Phosphat
PL Pyridoxal
PLP Pyridoxal-5-Phosphat
PPi Anorganisches Pyrophosphat
s.c. subkutan
TNSALP Gewebeunspezifische alkalische Phosphatase
(engl. tissue non-specific alkaline phosphatase)
ZNS Zentrales Nervensystem
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2 Modul 2 – allgemeine Informationen
Modul 2 enthält folgende Informationen:
– Allgemeine Angaben über das zu bewertende Arzneimittel (Abschnitt 2.1)
– Beschreibung der Anwendungsgebiete, für die das zu bewertende Arzneimittel zugelassen
wurde (Abschnitt 2.2); dabei wird zwischen den Anwendungsgebieten, auf die sich das
Dossier bezieht, und weiteren in Deutschland zugelassenen Anwendungsgebieten
unterschieden.
Alle in den Abschnitten 2.1 und 2.2 getroffenen Aussagen sind zu begründen. Die Quellen
(z. B. Publikationen), die für die Aussagen herangezogen werden, sind in Abschnitt 2.4
(Referenzliste) eindeutig zu benennen. Das Vorgehen zur Identifikation der Quellen ist im
Abschnitt 2.3 (Beschreibung der Informationsbeschaffung) darzustellen.
Im Dokument verwendete Abkürzungen sind in das Abkürzungsverzeichnis aufzunehmen.
Sofern Sie für Ihre Ausführungen Tabellen oder Abbildungen verwenden, sind diese im
Tabellen- bzw. Abbildungsverzeichnis aufzuführen.
2.1 Allgemeine Angaben zum Arzneimittel
2.1.1 Administrative Angaben zum Arzneimittel
Geben Sie in Tabelle 2-1 den Namen des Wirkstoffs, den Handelsnamen und den ATC-Code für
das zu bewertende Arzneimittel an.
Tabelle 2-1: Allgemeine Angaben zum zu bewertenden Arzneimittel
Wirkstoff:
Asfotase alfa
Handelsname:
Strensiq®
ATC-Code:
A16AB13
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Allgemeine Angaben zum Arzneimittel, zugelassene Anwendungsgebiete
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Geben Sie in der nachfolgenden Tabelle 2-2 an, welche Pharmazentralnummern (PZN) und
welche Zulassungsnummern dem zu bewertenden Arzneimittel zuzuordnen sind, und benennen
Sie dabei die zugehörige Wirkstärke und Packungsgröße. Fügen Sie für jede
Pharmazentralnummer eine neue Zeile ein.
Tabelle 2-2: Pharmazentralnummern und Zulassungsnummern für das zu bewertende
Arzneimittel
Pharmazentralnummer
(PZN)
Zulassungsnummer Wirkstärke Packungsgröße
11112908 EU/1/15/1015/006 40 mg/ml 12 Durchstechflaschen
mit jeweils 0,45 Milliliter
(ml) Lösung (40 mg/ml),
die jeweils 18 mg
Strensiq® enthalten
11112937 EU/1/15/1015/008 40 mg/ml 12 Durchstechflaschen
mit jeweils 0,70 Milliliter
(ml) Lösung (40 mg/ml),
die jeweils 28 mg
Strensiq® enthalten
11112966 EU/1/15/1015/010 40 mg/ml 12 Durchstechflaschen
mit jeweils 1,0 Milliliter
(ml) Lösung (40 mg/ml),
die jeweils 40 mg
Strensiq® enthalten
11112989 EU/1/15/1015/004
100 mg/ml 12 Durchstechflaschen
mit jeweils 0,8 Milliliter
(ml) Lösung
(100 mg/ml), die jeweils
80 mg Strensiq®
enthalten
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2.1.2 Angaben zum Wirkmechanismus des Arzneimittels
Beschreiben Sie den Wirkmechanismus des zu bewertenden Arzneimittels. Begründen Sie Ihre
Angaben unter Nennung der verwendeten Quellen.
Hypophosphatasie
Hypophosphatasie (HPP) ist eine seltene, chronische und genetisch bedingte
Stoffwechselerkrankung, die lebensbedrohlich für junge Patienten (vor dem 6. Lebensmonat)
ist und mit einer erheblichen Morbidität in allen Altersgruppen einhergeht. Die Erkrankung ist
durch eine unzureichende Knochenmineralisierung und einen gestörten Phosphat- (P) und
Kalzium- (Ca) Metabolismus gekennzeichnet, was zu verheerenden und lebensbedrohlichen
Komplikationen führt. HPP kann zu einer progressiven Deformierung des Skeletts, multiplen
Knochenbrüchen, einer beeinträchtigten Knochenheilung, Krampfanfällen und chronischen
Schmerzen führen. Infolgedessen kommt es vielfach zu Muskelschwäche, einer
eingeschränkten Nierenfunktion, Ateminsuffizienz, motorischen Entwicklungsstörungen, einer
eingeschränkten körperlichen Funktion und Mobilität sowie der Notwendigkeit der ambulanten
Unterstützung, beispielsweise bei Atemnot (1-4). Dabei liegt die Mortalitätsrate bei schwer
betroffenen Patienten (Krankheitsbeginn < 6. Lebensmonat) bei 50 – 100 % innerhalb des
ersten Lebensjahres, wobei respiratorische Probleme die Hauptursache darstellen (3, 5-7). Die
Klassifizierung der HPP beruht historisch bedingt auf dem Alter der Patienten zu
Erkrankungsbeginn, woraus folgende Kategorien definiert wurden:
- Perinatale Form (Krankheitsbeginn in utero oder zum Zeitpunkt der Geburt);
- Infantile Form (Krankheitsbeginn zwischen 0-6 Monaten);
- Juvenile Form (auch kindliche Form; Krankheitsbeginn zwischen 6 Monaten und 18
Jahren);
- Adulte Form (Krankheitsbeginn ≥ 18 Jahre) und
- Odontohypophosphatasie (nur dentale Symptome).
Insgesamt muss aber von einem Krankheitskontinuum ausgegangen werden.
Strensiq® ist zugelassen als Langzeit-Enzymersatztherapie (EET, englisch: enzyme
replacement therapy, ERT) bei Patienten, bei denen eine Hypophosphatasie (HPP) im Kindes-
und Jugendalter aufgetreten ist, um die Knochenmanifestation der Krankheit zu behandeln (8).
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Pathophysiologie der HPP im Knochen
Die HPP wird durch Mutation(en) innerhalb des ALPL Gens (codiert die gewebeunspezifische
alkalische Phosphatase) ausgelöst und führt zu einer Erniedrigung der gewebeunspezifischen
alkalischen Phosphatase-Aktivität (englisch: tissue non-specific alkaline phosphatase,
TNSALP) bis hin zum Defizit, sowie der Akkumulation der TNSALP-Substrate anorganisches
Pyrophosphat (PPi), Pyridoxal-5´-Phosphat (PLP) und Phosphoethanolamin (PEA). Im
gesunden Körper macht die TNSALP ca. 95 % der im Blut vorliegenden alkalischen
Phosphatase-Aktivität aus (9, 10).
Der Prozess der Knochenmineralisierung setzt sich aus zwei Phasen zusammen, bestehend aus
der initialen intrazellulären und fortlaufenden extrazellulären Mineralisierung durch die
Bildung von Hydroxylapatit (HA).
HA ist eine Form von Kalziumapatit und stellt einen wichtigen Bestandteil des Knochens dar,
dessen Bildung innerhalb der Matrixvesikel (MV) und in Gegenwart von anorganischem
Phosphat (Pi) und Kalzium erfolgt. Die MVs entstammen dabei aus den Osteoblasten und
spielen, zusammen mit den Osteoblasten, eine wichtige Rolle bei der Knochenbildung (11).
MVs sind reich an Phosphatasen, die für die Bildung von Pi verantwortlich sind. Diese erfolgt
unter anderem durch die Aktivität der Phosphoethanolamin / Phosphocholin -Phosphatase
(PHOSPHO1), welche die innervesikuläre Umwandlung von PEA und Phosphocholin (PC) zu
Pi katalysiert. In Verbindung mit Kalzium kann sich das neu gebildete Pi zu HA verbinden (12,
13). Sobald die HA-Kristalle in der geschützten Umgebung der MVs vorliegen, werden sie aus
den Vesikeln freigesetzt und initiieren den Mineralisierungsprozess der Osteoidmatrix (Phase I
der Knochenmineralisierung) (14).
Neben der intrazellulären Produktion gibt es zudem die extrazelluläre Produktion von Pi und
HA-Kristallen. Das Membranprotein Ektonukleotid-Pyrophosphatase / Phosphodiesterase-1
(NPP1) reguliert dabei unter anderem den Diphosphat-Haushalt, indem es die hydrolytische
Spaltung von extrazellulären Nukleotiden in PPi katalysiert, woraufhin die Umwandlung von
extrazellulär vorliegendem PPi zu Pi mit Hilfe der TNSALP erfolgen kann (12, 15). Dieses neu
gebildete anorganische Phosphat kann daraufhin wieder zu HA weiterverarbeitet werden und
den Mineralisierungsprozess innerhalb der extrazellulären Matrix vorantreiben (Phase II der
Knochenmineralisierung) (14).
Eine subnormale TNSALP-Aktivität, wie im Fall von HPP, führt zu erhöhten Konzentrationen
an PPi-Molekülen und bewirkt deren Bindung an die neu gebildeten HA-Kristalle. Dies hat den
Stopp des extravesikulären Wachstums an HA-Kristallen und die Inhibierung der
Knochenmineralisierung zur Folge (Abbildung 2-1) (9, 12, 16-19).
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Abbildung 2-1: Pathophysiologie der HPP im Knochen - Die Rolle von TNSALP und
anorganischem Pyrophosphat (PPi) im Prozess der Knochenmineralisierung. Diese Abbildung
wurde nach einer Vorlage (9) von Alexion Pharma Germany GmbH angefertigt.
Aufgrund des Unvermögens der HPP-Patienten, die verfügbaren Mineralien im Skelett in Form
von HA-Kristallen zu speichern, wird die Kalzium- und Phosphat-Homöostase unterbrochen
und führt in einigen Fällen zur Entwicklung einer Hyperphosphatasie, Hyperkalzämie und
Hyperkalziurie. HPP kann aufgrund dieses schwerwiegenden Mineralisierungs-Defekts zu
einer gravierenden progressiven Schädigung lebenswichtiger Organe und zu einer bereits im
pränatalen Stadium auftretenden Deformierung der Knochen und Muskel-Skelett-Struktur
führen. Es ist jedoch anzumerken, dass ein hoher PPi-Spiegel bei HPP, selbst im Falle eines
normalen Spiegels an zirkulierendem Vitamin-D sowie eines normalen oder erhöhten Spiegels
an Serum-Kalzium und Pi, dennoch zu einer Rachitis oder Osteomalazie führen kann. Aufgrund
der verminderten oder fehlenden Mineralisierung und der daraus resultierenden Instabilität des
Brustkorbs, kann HPP zudem zu einer Ateminsuffizienz führen und bei schweren Fällen einen
kompletten Atemstillstand zur Folge haben. Die oft sehr jungen Patienten, mit
Erkrankungsbeginn vor dem 6. Lebensmonat, haben ein großes Risiko eine Ateminsuffizienz
zu erleiden und können aufgrund des kollabierenden Thorax ersticken (7, 9, 10, 20-22).
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Pathophysiologie der HPP im zentralen Nervensystem
Die TNSALP spielt durch ihr Substrat PLP auch außerhalb der Knochen eine bedeutende Rolle
- im zentralen Nervensystem (ZNS). Unter natürlichen Bedingungen vermittelt die TNSALP
die extrazelluläre Dephosphorylierung des PLPs und die Bildung von Pyridoxal (PL). Nur PL,
nicht PLP, ist in der Lage die Blut-Hirn-Schranke zu überqueren und anschließend wieder in
PLP umgewandelt zu werden. Dort fungiert PLP als unabdingbarer Cofaktor für eine Reihe an
Enzymen, die eine wichtige Rolle im Metabolismus der Catecholamine, des Serotonins und der
γ-Aminobuttersäure spielen (16). Eine fehlerhafte TNSALP hat demnach zur Folge, dass PLP
nicht mehr dephosphoryliert werden kann und es zu einem Überschuss an zirkulierendem
extrazellulären PLP kommt, wohingegen im Zytosol (im ZNS) ein Mangel an PLP herrscht
(Abbildung 2-2). Im Fall von HPP-Patienten liegt demnach ein Überschuss des PLPs im
Blutkreislauf und ein Mangel im Gehirn vor. Diese Dysregulation von PLP, der biologisch
aktiven Form des zirkulierenden Vitamin B6 (Pyridoxin) im Körper, wurde mit Pyridoxin-
abhängigen Krampfanfällen bei Säuglingen und Kleinkindern in Verbindung gebracht (9, 16,
18, 23, 24). Das Auftreten von Pyridoxin-abhängigen Krampfanfällen bei Säuglingen und
Kleinkindern wird mit einer hohen Mortalität assoziiert. In einer natürlichen Verlaufsstudie an
Säuglingen und Kleinkindern mit HPP (Erkrankungsbeginn < 6. Lebensmonat) verstarben alle
10 Patienten, die an Pyridoxin-abhängigen Krampfanfällen litten (7).
Abbildung 2-2: Pathophysiologie der HPP im ZNS - Die Rolle der TNSALP und Pyridoxal-
5´-Phosphat im zentralen Nervensystem. Ein Defekt der TNSALP führt zu Vitamin B6
Mangel im zentralen Nervensystem und kann in schweren Krampfanfällen resultieren. Diese
Abbildung wurde nach einer Vorlage (9) von Alexion Pharma Germany GmbH angefertigt.
Überdies zählen der frühe Verlust der Milchzähne, Schmerzen, multiple Knochenbrüche, eine
langwierige Knochenheilung, Krampfanfälle, Minderwuchs, Gedeihstörungen, eine
Beeinträchtigung und Verminderung der motorischen Fähigkeiten und körperlichen Beweg-
lichkeit zu den begleitenden Symptomen der HPP. Zudem können Gehhilfen erforderlich sein.
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Das Auftreten einer Kraniosynostose, eines erhöhten intrakraniellen Drucks, Schwerhörigkeit,
Nephrokalzinose und eine daraus resultierende Niereninsuffizienz können ebenfalls durch HPP
ausgelöst werden. Betroffene HPP-Patienten leiden unter starken Schmerzen in Knochen,
Muskeln oder Gelenken, die in Kombination mit Rachitis-ähnlichen Veränderungen,
Knochendeformitäten und Musekelschwäche, ihre Fähigkeit beeinträchtigen Aktivitäten des
täglichen Lebens auszuführen (9, 10, 16, 25-28). Eine schmerzhafte Einlagerung von Kalzium-
Pyrophosphat-Kristallen in den Gelenken verstärkt das Leiden. In einer Studie, die den Einfluss
von HPP und die verbundenen Symptome auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität
(HRQoL) von HPP-Patienten untersuchte, erlitten 94 % von 265 analysierten Patienten
mindestens ein klinisches Anzeichen oder Symptom, das mit hoher Wahrscheinlichkeit eine
Auswirkung auf die HRQoL der HPP-Patienten hatte. Das vermehrte Auftreten dieser
Symptome korrelierte dabei mit dem Alter (28). Neben der sehr eingeschränkten Mobilität und
den starken Schmerzen, die mit der HPP verbunden sind, sind eine eingeschränkte soziale
Vernetzung und das Ausbleiben einer Erwerbstätigkeit weitere Folgen der Krankheit (4, 29). In
den schwersten Fällen kann die HPP bei Kleinkindern mit schwerer Symptomatik, wie B6-
abhängige Krampfanfällen, Thoraxdeformitäten oder Ateminsuffizienz, tödlich verlaufen (9,
10, 16, 25-27).
Wirkmechanismus von Asfotase alfa, Strensiq®
Strensiq® ist zugelassen als Langzeit-Enzymersatztherapie bei Patienten, bei denen eine
Hypophosphatasie im Kindes- und Jugendalter aufgetreten ist, um die Knochenmanifestation
der Krankheit zu behandeln (8). Strensiq® ist die erste und einzige zugelassene, spezifische
EET für HPP-Patienten, die die Ätiologie der Erkrankung adressiert.
Der Mangel an TNSALP-Aktivität kann mit Hilfe einer subkutanen Injektion von Asfotase alfa
behoben werden, indem Asfotase alfa die Aufgabe des defizitären körpereigenen Enzyms
übernimmt und somit der Demineralisierung der Knochen entgegengewirkt werden kann (8).
Strensiq® ist ein humanes rekombinantes TNSALP-Deca-Aspartat-Fusionsprotein, welches in
einer gentechnisch veränderten Ovarialzelllinie des Chinesischen Hamsters (Chinese Hamster
Ovary (CHO) cell line) hergestellt wird, wodurch eine korrekte Faltung des Proteins, unter
Bildung der korrekten Disulfit-Brücken und Glykosylierungs-Muster, ermöglicht wird. Bei
Asfotase alfa handelt es sich um ein lösliches Glykoprotein, dessen Struktur zwei identische
Polypeptidketten mit der Länge von jeweils 726 Aminosäuren umfasst und aus (i) der
katalytischen Domäne der humanen gewebeunspezifischen Alkalischen Phosphatase, (ii) einer
humanen Immunoglobulin-G1 (IgG1)-Fc-Domäne und (iii) einer Deca-Aspartat-Peptid-
Domäne besteht (Abbildung 2-3) (8).
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Asfotase alfa (Strensiq®) Seite 13 von 22
Abbildung 2-3: Molekülstruktur von Asfotase alfa, Strensiq®. Die katalytische Domäne der
humanen TNSALP sorgt für die enzymatische Aktivität, die humane IgG1-Fc Domäne sowie
für eine erhöhte Halbwertszeit des Moleküls und das Deca-Aspartat Peptid ermöglicht eine
Bindung an Hydroxylapatit in den Knochen und ermöglicht dadurch die lokale Bindung und
Wirkung der TNSALP am Knochen. Quelle: Alexion Pharma Germany GmbH
Während die körpereigene Wildtyp alkalische Phosphatase ein Enzym ist, dessen Wirkung auf
den Knochen durch eine Verankerung innerhalb der Zellmembran vermittelt wird, ermöglicht
die Deca-Aspartat-Peptiddomäne von Asfotase alfa die Anreicherung von TNSALP im
Knochengewebe über die Bindung an HA (17, 30-33), wodurch eine erhöhte Aktivität des
Enzyms im Knochen erreicht wird. Diese Verankerung ist essentiell für die Wirkung von
Asfotase alfa (16). Dadurch adressiert Strensiq® die zugrundeliegende Ursache der Erkrankung.
Folglich bewirkt Asfotase alfa als subkutane Injektion, dass anorganische Pyrophosphate
wieder gespalten und als anorganische Phosphate zur Verfügung gestellt werden. Die
bereitgestellten Phosphate verbinden sich daraufhin mit Kalzium zu HA-Kristallen und
resultieren so in der Mineralisierung des Knochens (Abbildung 2-4 A). Asfotase alfa ermöglicht
zudem die Hydrolyse von PLP zu Pyridoxal, welches daraufhin in der Lage ist, die Blut-Hirn-
Schranke zu überwinden (Abbildung 2-4 B) (9).
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Asfotase alfa (Strensiq®) Seite 14 von 22
Abbildung 2-4: Wirkmechanismus von Asfotase alfa, Strensiq®. A Asfotase alfa
dephosphoryliert PPi, setzt Pi frei und sorgt für die Formation von Hydroxylapatit, einem
wichtigen Bestandteil der Knochen. B Asfotase alfa dephosphoryliert PLP und ermöglicht
dadurch Pyridoxal den Zugang ins Zytosol der Zelle. Diese Abbildung wurde nach einer
Vorlage (9) von Alexion Pharma Germany GmbH angefertigt.
Die Behandlung mit Asfotase alfa führte bei HPP-Patienten zu einer Verbesserung der
physiologischen Skelettentwicklung und -struktur und zur Verbesserung des Wachstums.
Zudem verbesserten sich unter der Therapie die funktionellen und physischen Fähigkeiten der
Patienten sowie deren Fähigkeit sich wieder aktiv am täglichen Leben zu beteiligen. Bei
schweren Fällen der perinatalen und infantilen HPP verbesserte Asfotase alfa die Atmung und
sicherte das Überleben der jungen Patienten (6, 7, 34-36).
In den klinischen Studien war die Behandlung mit Asfotase alfa (ENB-001-08, ENB-002-08 /
003-08, ENB-006-09 / 008-10, ENB-009-10, ENB-010-10) verbunden mit klinisch
bedeutsamen und anhaltenden Verbesserungen bei Patienten mit der pädiatrischen Form von
HPP, unabhängig vom derzeitigen Alter. Deutliche Verbesserungen wurden bei Patienten über
das Kontinuum von Endpunkten hinweg beobachtet, die für diese Krankheit und das Alter des
Patienten spezifisch sind, einschließlich:
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Allgemeine Angaben zum Arzneimittel, zugelassene Anwendungsgebiete
Asfotase alfa (Strensiq®) Seite 15 von 22
- lebensrettende Maßnahmen für Säuglinge und Kleinkinder mit perinataler / infantiler
HPP;
- Verringerung oder Wegfall der Atemunterstützung bei Säuglingen und Kleinkindern
mit perinataler / infantiler HPP;
- Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit, Beweglichkeit und Kraft (alle
Patienten unabhängig vom Krankheitsbeginn);
- Verbesserung des Skelettsystems einschließlich Knochenmineralisierung und
Skelettstruktur, signifikante Heilung der Rachitis (alle Patienten unabhängig vom
Krankheitsbeginn);
- Verbesserungen des Längenwachstums und der Gewichtszunahme (alle Patienten
unabhängig vom Krankheitsbeginn);
- Schmerzlinderung und Verbesserung von Kraft, Beweglichkeit, körperlicher Funktion,
Behinderung und Lebensqualität (alle Patienten unabhängig vom Krankheitsbeginn);
- Verbesserung der biochemischen Parameter (Normalisierung der PPi und PLP Spiegel)
(6, 7, 34, 36, 37).
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Asfotase alfa (Strensiq®) Seite 16 von 22
Pharmakokinetik von Asfotase alfa, Strensiq®
Die Pharmakokinetik von Asfotase alfa wurde in einer einmonatigen multizentrischen, offenen
Dosisfindungsstudie zur Anwendung bei erwachsenen Patienten mit HPP untersucht (ENB-
001-08).
Kohorte 1 (n = 3) der Studie erhielt 3 mg/kg Asfotase alfa intravenös während der ersten
Woche, gefolgt von 3 Dosen zu je 1 mg/kg subkutan (s.c.) in jeweils wöchentlichem Abstand
von Woche 2 bis 4. Kohorte 2 (n = 3) erhielt 3 mg/kg Asfotase alfa intravenös während der
ersten Woche, gefolgt von 3 Dosen zu je 2 mg/kg s.c. in jeweils wöchentlichem Abstand von
Woche 2 bis 4. Nach der intravenösen Infusion von 3 mg/kg lag die mediane Zeit Tmax
zwischen 1,25 Stunden und 1,50 Stunden und die mittlere (SD) Cmax lag zwischen 42.694
(8.443) U/l und 46.890 (6.635) U/l bei den beiden untersuchten Kohorten. Nach Gabe der ersten
und letzten der wöchentlichen subkutanen Anwendungen von 1 mg/kg bei Kohorte 1 betrug die
mittlere (SD) AUC 66.034 (19.241) und 40.444 (n = 1) U*h/l. Bei Kohorte 2 betrug die
mittlere (SD) AUC 138.595 (6.958) und 136.109 (41.875) U*h/l. Die absolute
Bioverfügbarkeit von Asfotase alfa nach der ersten und dritten subkutanen Anwendung lag
insgesamt für beide Kohorten zwischen 98,4 % und 45,8 % und die mediane Tmax lag zwischen
24,2 und 48,1 Stunden (38).
Die pharmakokinetischen Daten von allen klinischen Prüfungen mit Asfotase alfa wurden nach
populationspharmakokinetischen Methoden analysiert. Die anhand der populations-
pharmakokinetischen Analyse charakterisierten pharmakokinetischen Parameter repräsentieren
die Gesamtpopulation der Hypophosphatasie-Patienten mit einem Altersbereich von 1 Tag bis
66 Jahren, subkutanen Dosen von bis zu 28 mg/kg/Woche und unterschiedlichen Kohorten je
nach Krankheitsausbruch. Zu Studienbeginn waren 25 % (15 von 60) des gesamten
Patientenkollektivs Erwachsene (> 18 Jahre). Die absolute Bioverfügbarkeit und
Resorptionsrate nach subkutaner Gabe wurden auf 0,602 (95 % KI: 0,567; 0,638) oder 60,2 %
bzw. 0,572 (95 % KI: 0,338; 0,967) /Tag oder 57,2 % geschätzt. Die Schätzungen des zentralen
und peripheren Verteilungsvolumens für einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg
(mit 95 % KI) betrugen 5,66 (2,76; 11,6) l bzw. 44,8 (33,2; 60,5) l. Die Schätzungen für die
zentrale und periphere Clearance für einen Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg (mit
95 % KI) betrugen 15,8 (13,2; 18,9) l/Tag bzw. 51,9 (44,0; 61,2) l/Tag. Extrinsische Faktoren
mit einem Einfluss auf die pharmakokinetische Exposition von Asfotase alfa waren die für die
Formulierung spezifische Aktivität und der Gesamtgehalt an Sialinsäure. Die durchschnittliche
(± SD) Eliminationshalbwertszeit nach subkutaner Anwendung betrug 2,28 ± 0,58 Tage (38).
Ausgehend von den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen Analyse kam man zu
dem Schluss, dass Asfotase alfa in subkutan applizierten Dosen von bis zu 28 mg/kg/Woche
eine lineare Pharmakokinetik zeigt. Das Modell zeigte auf, dass das Körpergewicht einen
Einfluss auf die Clearance von Asfotase alfa und die Parameter für das Verteilungsvolumen
hat. Man rechnet mit einer Zunahme der pharmakokinetischen Exposition bei zunehmendem
Körpergewicht. Der Einfluss der Immunogenität auf die Pharmakokinetik von Asfotase alfa
schwankte im zeitlichen Verlauf, wofür die natürliche Zeitabhängigkeit der Immunogenität
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Asfotase alfa (Strensiq®) Seite 17 von 22
verantwortlich ist. Nach Schätzungen soll sie die pharmakokinetische Exposition insgesamt um
weniger als 20 % senken (38).
Beschreiben Sie, ob und inwieweit sich der Wirkmechanismus des zu bewertenden Arzneimittels
vom Wirkmechanismus anderer bereits in Deutschland zugelassener Arzneimittel
unterscheidet. Differenzieren Sie dabei zwischen verschiedenen Anwendungsgebieten, für die
das zu bewertende Arzneimittel zugelassen ist. Begründen Sie Ihre Angaben unter Nennung der
verwendeten Quellen.
Strensiq® hat seitens der European Medicines Agency (EMA) gemäß EU/3/08/594 am
3. Dezember 2008 die Anerkennung als Wirkstoff zur Behandlung eines seltenen Leidens nach
der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16.
Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden erhalten (30).
Außer Strensiq® gibt es bis heute keine zugelassene und zweckmäßige, vergleichbare
Therapieoption für die HPP in Deutschland. Die bisherigen therapeutischen Bemühungen
konzentrieren sich rein auf eine präventive und unterstützende Behandlung von Symptomen
und die Unterstützung der Vitalfunktionen (Atmung, Ernährung, Exkretion) in einer oft
palliativen Situation.
Historisch betrachtet basiert die bestmögliche Therapie (best supportive care, BSC) von HPP-
Patienten insbesondere auf der Beatmung ateminsuffizienter Patienten, der Schmerztherapie
und der symptomatischen Behandlung auftretender muskuloskelettaler, neurologischer,
psychologischer und neuropsychiatrischer Probleme (z.B. Krampfanfälle, Taubheit,
Angstzustände), sowohl pharmakologisch als auch mittels multipler orthopädischer bzw.
knochenchirurgischer, operativer Maßnahmen. Infolge der oftmals chronischen
schmerztherapeutischen Behandlung der Patienten ist die regelmäßige Kontrolle der
Nierenfunktion notwendig. Zudem bedarf es einer besonderen parodontologischen Betreuung
der Betroffenen (1, 16, 39). Asfotase alfa ist für keine weitere Indikation zugelassen.
Strensiq® ist damit die erste, auf den Knochenstoffwechsel abzielende Enzymersatztherapie,
die die zugrundeliegende Ursache der Hypophosphatasie behandelt. Strensiq® ist indiziert als
Langzeit-Enzymersatztherapie bei Patienten, bei denen Hypophosphatasie im Kindes- und
Jugendalter aufgetreten ist, um die Knochenmanifestation der Krankheit zu behandeln (8, 40).
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Allgemeine Angaben zum Arzneimittel, zugelassene Anwendungsgebiete
Asfotase alfa (Strensiq®) Seite 18 von 22
2.2 Zugelassene Anwendungsgebiete
2.2.1 Anwendungsgebiete, auf die sich das Dossier bezieht
Benennen Sie in der nachfolgenden Tabelle 2-3 die Anwendungsgebiete, auf die sich das
vorliegende Dossier bezieht. Geben Sie hierzu den Wortlaut der Fachinformation an. Sofern im
Abschnitt „Anwendungsgebiete“ der Fachinformation Verweise enthalten sind, führen Sie auch
den Wortlaut an, auf den verwiesen wird. Fügen Sie für jedes Anwendungsgebiet eine neue
Zeile ein, und vergeben Sie eine Kodierung (fortlaufende Bezeichnung von „A“ bis „Z“)
[Anmerkung: Diese Kodierung ist für die übrigen Module des Dossiers entsprechend zu
verwenden].
Tabelle 2-3: Zugelassene Anwendungsgebiete, auf die sich das Dossier bezieht
Anwendungsgebiet (Wortlaut der
Fachinformation inkl. Wortlaut bei
Verweisen)
orphan
(ja / nein)
Datum der
Zulassungserteilung
Kodierung
im Dossiera
Strensiq ist indiziert als Langzeit-
Enzymersatztherapie bei Patienten, bei
denen die Hypophosphatasie im
Kindes- und Jugendalter aufgetreten
ist, um die Knochenmanifestationen
der Krankheit zu behandeln.
Ja 28/08/2015 A
a: Fortlaufende Angabe „A“ bis „Z“.
Benennen Sie die den Angaben in Tabelle 2-3 zugrunde gelegten Quellen.
Die Angaben in der Tabelle 2-3 sind der Fachinformation von Strensiq® entnommen (8).
2.2.2 Weitere in Deutschland zugelassene Anwendungsgebiete
Falls es sich um ein Dossier zu einem neuen Anwendungsgebiet eines bereits zugelassenen
Arzneimittels handelt, benennen Sie in der nachfolgenden Tabelle 2-4 die weiteren in
Deutschland zugelassenen Anwendungsgebiete des zu bewertenden Arzneimittels. Geben Sie
hierzu den Wortlaut der Fachinformation an; sofern im Abschnitt „Anwendungsgebiete“ der
Fachinformation Verweise enthalten sind, führen Sie auch den Wortlaut an, auf den verwiesen
wird. Fügen Sie dabei für jedes Anwendungsgebiet eine neue Zeile ein. Falls es kein weiteres
zugelassenes Anwendungsgebiet gibt oder es sich nicht um ein Dossier zu einem neuen
Anwendungsgebiet eines bereits zugelassenen Arzneimittels handelt, fügen Sie in der ersten
Zeile unter „Anwendungsgebiet“ „kein weiteres Anwendungsgebiet“ ein.
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Allgemeine Angaben zum Arzneimittel, zugelassene Anwendungsgebiete
Asfotase alfa (Strensiq®) Seite 19 von 22
Tabelle 2-4: Weitere in Deutschland zugelassene Anwendungsgebiete des zu bewertenden
Arzneimittels
Anwendungsgebiet
(Wortlaut der Fachinformation inkl. Wortlaut bei Verweisen)
Datum der
Zulassungserteilung
Es sind keine weiteren Anwendungsgebiete für Asfotase alfa
vorhanden.
Nicht anwendbar.
Benennen Sie die den Angaben in Tabelle 2-4 zugrunde gelegten Quellen. Falls es kein weiteres
zugelassenes Anwendungsgebiet gibt oder es sich nicht um ein Dossier zu einem neuen
Anwendungsgebiet eines bereits zugelassenen Arzneimittels handelt, geben Sie „nicht
zutreffend“ an.
Nicht zutreffend.
2.3 Beschreibung der Informationsbeschaffung für Modul 2
Erläutern Sie an dieser Stelle das Vorgehen zur Identifikation der im Abschnitt 2.1 und im
Abschnitt 2.2 genannten Quellen (Informationsbeschaffung). Sofern erforderlich, können Sie
zur Beschreibung der Informationsbeschaffung weitere Quellen benennen.
Für Abschnitt 2.1:
Zur Beschreibung des Wirkmechanismus von Asfotase alfa wurde eine orientierte Suche in
MEDLINE über Pubmed durchgeführt, um Fachliteratur zu identifizieren. Unterstützend
wurden firmeneigene Unterlagen sowie die Fachinformation von Strensiq® hinzugezogen (8).
Für Abschnitt 2.2:
Die Anwendungsgebiete von Strensiq® in Deutschland wurden der Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels (deutsche Übersetzung der SmPC) und der Fachinformation von
Strensiq® entnommen (8).
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Allgemeine Angaben zum Arzneimittel, zugelassene Anwendungsgebiete
Asfotase alfa (Strensiq®) Seite 20 von 22
2.4 Referenzliste für Modul 2
Listen Sie nachfolgend alle Quellen (z. B. Publikationen), die Sie in den vorhergehenden
Abschnitten angegeben haben (als fortlaufend nummerierte Liste). Verwenden Sie hierzu einen
allgemein gebräuchlichen Zitierstil (z. B. Vancouver oder Harvard). Geben Sie bei
Fachinformationen immer den Stand des Dokuments an.
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May 3-6, 2014; Vancouver, Canada. 2014.
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Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 2 Stand: 14.10.2019
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