Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo
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Maria Alice DonatiSezione Malattie Metaboliche e Muscolari
EreditarieClinica di Neurologia Pediatrica
AOU “Anna Meyer” Firenze
Come si arriva ad una diagnosi di malattia mitocondriale: Metodi tradizionali, nuove acquisizioni
e diagnosi prenatale
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PREVALENZA MALATTIE MITOCONDRIALI CATENA RESPIRATORIA
10-15 in 100.0001 in 7600
Di Mauro et al. NEnglJMed 2003;348:2656-68 Review
Schaefer et al. Biochim Biophys Acta. 2004; 1659:115-20. Review 1 in 5000 Skladal et al. Brain 2003;126:1905
LE MALATTIE MITOCONDRIALI SONO FRA LE PIU’ COMUNI MALATTIE EREDITARIE UMANE
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METABOLISMO MITOCONDRIALE
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FUNZIONE PRINCIPALE DEI MITOCONDRI :
CONVERSIONE ENERGIA IN ATP
Respirazione 32ATPCiclo Di Krebs 28 ATPGlicolisi Anaerobia 4 ATP
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FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA
RAPPRESENTA UN ESEMPIO UNICO NEL MONDO DEI VIVENTI ESSENDO IL RISULTATO DALLE COMPLEMENTAZIONE TRA DUE DISTINTI SISTEMI GENETICI:
IL GENOMA NUCLEAREIL GENOMA NUCLEARE
IL GENOMA MITOCONDRIALEIL GENOMA MITOCONDRIALE
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DIFETTI DI COMUNICAZIONE DIFETTI DI COMUNICAZIONE INTERGENOMICAINTERGENOMICA
IL GENOMA MITOCONDRIALE HA PERSO IL GENOMA MITOCONDRIALE HA PERSO LA SUA AUTONOMIA DI ORGINE LA SUA AUTONOMIA DI ORGINE
DIPENDE DAL GENOMA NUCLEARE PER LA DIPENDE DAL GENOMA NUCLEARE PER LA PRODUZIONE DI FATTORI NECESSARI PER PRODUZIONE DI FATTORI NECESSARI PER
LA REPLICAZIONE, TRASCRIZIONE LA REPLICAZIONE, TRASCRIZIONE TRASLAZIONE DEL DNAmitTRASLAZIONE DEL DNAmit
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GENETICA DEI DIFETTI DELLA CATENA RESPIRATORIA
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EREDITA’ NUCLEARE-MENDELIANA
MALATO 25%
PORTATORI SANI50%
SANO 25%
•AUTOSOMICA RECESSIVA•X-LINKED•AUTOSOMICA DOMINANTE
AUTOSOMICA RECESSIVA
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`
(UUR)
N D 1
N D 2
1 6 S
1 2 S
N D 5
C yt. b
N D 4
N D 4 L
N D 3C O I I I8 6
AT Pa se
C O I I
C O I
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M
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S(A G Y )
H
LSP
OH
H SP
F
V
L(U UR )
D - LO O P
Complesso IV
Complesso I
Complesso V
Complesso III
rRNA
tRNA
DNA MITOCONDRIALE
16.569 PAIA DI BASI
CONTIENE 13 GENI CODIFICANO: 13 POLIPEPTIDI
2 rRNA
22 tRNA
ASSENZA DI INTRONI E DI ISTONI
ASSENZA DELLE REGIONI 3’ E 5’
CODICE GENETICO DIVERSO
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ZIGOTESegregazione Mitotica
EREDITARIETA’ MITOCONDRIALE MATERNA
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GENETICA MITOCONDRIALE
•EREDITARIETA’ MATERNA•ETEROPLASMIA•SEGREGAZIONE MITOTICA•EFFETTO SOGLIA
•MENDELIANA
•DNA MITOCONDRIALE
ZIGOTE
VARIAZIONE INTRAFAMILIARE
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•ENCEFALO-MIOPATIA
•ENCEFALO-CARDIOMIOPATIA
•ENCEFALO-EPATOPATIA
•ENCEFALO-NEFROPATIA
•MIOPATIA…………CITOPATIA
•MENDELIANA•DNA MITOCONDRIALE
GENETICA MITOCONDRIALE
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DIAGNOSI di MALATTIA MITOCONDRIALE
CLINICA STORIA FAMILIARE
ESAMI EMATOCHIMICINEURORADIOLOGIA
BIOPSIA MUSCOLARE/CUTANEA
ANALISI MOLECOLARE
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CLASSICHE SINDROMI MITOCONDRIALI
Koening et al. Ped Neurol 2008
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NELLA POPOLAZIONE PEDIATRICA
• ETA’ MEDIANA di ESORDIO di ≈3 MESI (RANGE : NASCITA-9 ANNI)
• SOPRAVVIVENZA MEDIANA di 12 ANNI
85-90% MUTAZIONI nDNASchaefer et al. Biochim Biophys Acta 2004Koening et al. Ped Neurol 2008
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MALATTIE MITOCONDRIALIad ESORDIO NEONATALE
75 pz IPOTONIA 95%SUPPORTO VENTILATORIO 66%CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA 50%RITARDO CRESCITA INTRAUTERINA 40%PREMATURITA’ 36%CONVULSIONI 24%S.di LEIGH 11%
ACIDOSI LATTICA 93%CK ↑ 28%AMMONIEMIA ↑ 22%METABOLITI INTERMEDI C. KREBS ↑ 75%
Honzik et al. JIMD 2010; JIMD 2012
SINTOMI MAGGIORI ESORDIO:DISTRESS RESPIRATORIODIFFICOLTA’ ALIMENTARSIASFISSIA
Muruyamak et al. JIMD 2010;33
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SINTOMATOLOGIA MALATTIE MITOCONDRIALI IN ETA’ PEDIATRICA
MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE 45%RITARDO P-M IPOTONIAENCEFALOPATIA AUTISMOCEFALEA ATASSIA
CONVULSIONI COMADISTONIA EMIPARESI
SPESSO NEUROMUSCOLARI INTOLLERANZA ALL’ESERCIZIO DEBOLEZZA MUSCOLARE PTOSI NEUROPATIA
Koening et al. Ped Neurol 2008CK N/<2 VOLTE VNNORMALE EMG
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MIOPATIARITARDO MENTALEIPOTIROIDISMO
LATTATO ↑ALANINA ↑Biopsia muscolare:Difetto Complesso IMut gene ACAD9
RIBOFLAVINA
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PENSARE MALATTIE MITOCONDRIALI
SINTOMATOLOGIA MALATTIE MITOCONDRIALI IN ETA’ PEDIATRICA
MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE
+EPATOPATIA PROGRESSIVA
VALPROATO → SEGNI EPATICI
Koening et al. Ped Neurol 2008
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BASSA STATURA 20%SORDITA’ NEUROSENSORIALE 7-26%PEONEUROPATIA ASSONALEDIABETEACIDOSI TUBULARE RENALECARDIOMIOPATIA
Koening et al. Ped Neurol 2008
ALTERAZIONI EMATOLOGICHE 10% ANEMIA PANCITOPENIA
ALTERAZIONI ENDOCRINEIPOGLICEMIA CHETOTICASINTOMATOLOGIA GASTROINTESTINALEALTERAZIONI CUTANEE IPERTRICOSI, ECZEMA, VITILIGO
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tRNA ATPase6
Tissue Symptom/Sign MERRF MELAS NARP MILS
CNS SeizuresAtaxiaMyoclonusPsychomor RetardationPsychomotor RegressionHemiparesis/hemianopiaCortical blindnessMigraine-like headachesDystonia
+++-
+/-----
++
+/--+++++
-+-------
++/--+----+
PNS Peripheral Neuropathy +/- +/- + -
Muscle WeaknessOphthalmoplegiaPtosis
+--
+--
+--
+--
Eye Pigmentory retinopathyOptic Atrophy
--
--
++/-
+/-+/-
Endocrine Diabetes Mellitus -+
+/-+
--
--
Heart Conduction blockCardiomyopathy
--
+/-+/-
--
-+/-
GI Intestinal pseudo-obstruction - + - -
ENT Sensorineural hearing loss + + +/- -
Kidney Fanconi’s Syndrome - +/- - -
Lab Lactic AcidosisMuscle bx: RRF
++
++
--
+/--
Inheritance Maternal + + + +modif. Di Mauro. N Engl J Med 2003;348:2656-68
Short stature
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BASSA STATURA
142 cm
BASSA STATURA
138cm
BASSA STATURA
ABORTOABORTO
p<<3° h<<3° CC<3°
G.L.
Prematurità: 29° sett P 860 gr IA: 3-6Deambulazione a 12 mesiScarso accrescimento staturo ponderaleA 4 anni:
Visita cardiologica: DIA, IPVisita gastroenterologica e endocrinologica
28.1.99
BASSA STATURA FAMILIARE
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BASSA STATURABASSA STATURA
DECEDUTO ≈ 50 AABASSA STATURA
ABORTOABORTO
p<<3° h<<3° CC<3°
G.L.
Prematurità: 29° sett P 860 gr IA: 3-6Deambulazione a 12 mesiScarso accrescimento staturo ponderaleA 4 anni:
Visita cardiologica: DIA, IPVisita gastroenterologica e endocrinologica
Mutazione 3243A>G
28.1.99
BASSA STATURA FAMILIARE
DECEDUTA IN GIOVANE ETA’ (CAUSA NON PRECISATA)
GRAVE RITARDO PSICOMOTORIOEPILESSIA
SORDITA’
CMDIPERTRICOSI
BASSA STATURA SORDITA’ CARDIOMIOPATIA EPILESSIA ENCEFALOPATIA EXITUS PRECOCE
DECEDUTO ≈ 47 AASORDITA’
RM encefalo normaleDiagnosi a 5 anni e 6 mesi
STROKE LIKE
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36aah 138cmSordita’CMD
11aah 111cm(<<3°)
7aah 115cm(25-50°)
5aah 106.5cm(25-50°)
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BASSA STATURA
EPILESSIACEFALEA
DISTURBI PSICHIATRICI dall’età di 20aa
DIABETE
ENCEFALOPATIA h<<3°percCc<3°perc
DIABETE
BASSA STATURABASSA STATURA
Mutazione A3243>G
DIAB
ETE
DIST
URBI
PSICHI
ATRICI
CEFA
LEA
D.D.
Koller H J Neurol 2003; 250(12):1501-2Kazuno AA Psychiatry Clin Neurosc 2005; 59(4):497-503
BASSA STATURA ENCEFALOPATIA
DECEDUTA ≈ 47 AA
BASSA STATURADIABETE
DIABETEBASSA STATURA
DISTURBI PSICHIATRICI
13.2.01
CARDIOMIOPATIAEPILESSIADIABETE
Diagnosi a 3 anni e 7 mesi
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“Diabetes mellitus associated with a pathogenic point mutation in mitochondrial DNA”
Lancet 1992; 5;340:1376-9.
Reardon W.
![Page 27: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/27.jpg)
MNGIEMITOCHONDRIAL NEUROGASTROINTESTINAL
ENCEPHALOMYOPATHY
ESORDIO 20-50 ANNIPTOSI, OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVADISMOTILITA’ INTESTINALENEUROPATIA PERIFERICAMIOPATIALEUCOENCEFALOPATIA
HIRANO M. Neurology. 1994 44:721-727 NISHINO I. Ann Neurol. 2000;47:792-800.
ANALISI GENE TIMIDINA FOSFORILASI (TP)ACIDOSI LATTICABIOPSIA MUSCOLARE: MITOCONDRI ABNORMI , RRFsDELEZIONI MULTIPLE DNAMIT E/O DEPLEZIONE DNAMIT
Analisi purine e pirimidine MS/MS:TIMIDINA ↑
DEOXIURIDINA ↑
![Page 28: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/28.jpg)
ASSO
CIAZIO
NE DI
SEGNI C
LINICI
PSEUDO OCCLUSIONI INTESTINALI
NEUROPATIA PERIFERICA
LEUCODISTROFIA
MNGIE
NISHINO I. Ann Neurol. 2000;47:792-800.
![Page 29: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/29.jpg)
COMPLESSO I CATENA RESPIRATORIADEFICIT ISOLATO DEL COMPLESSO I E’ LA PIU’ FREQUENTE CAUSA DI MALATTIA MITOCONDRIALE
32% DEI DIFETTI CATENA RESPIRATORIA
≈45 SUBUNITA’ : 7 CODIFICATE mtDNA
![Page 30: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/30.jpg)
DEFICIT DEL COMPLESSO IPRINCIPALI QUADRI CLINICI
• SINDROME DI LEIGH • CARDIOMIOPATIA NEONATALE • LEUCONCEFALOPATIA PROGRESSIVA • SEVERA ACIDOSI LATTICA NEONATALE • COMBINAZIONE DI SINTOMI
NEUROLOGICI NON ASCRIVIBILE A NESSUNA SINDROME SPECIFICA
Zeviani et al. Biochim Biophys Acta 2004
![Page 31: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/31.jpg)
LA NOSTRA CASISTICADIAGNOSI DI DIFETTO DEL COMPLESSO I
IN 20 PAZIENTI
9 PAZIENTI CON MUTAZIONE nDNA
4 PAZIENTI CON MUTAZIONE mtDNA
7 PAZIENTI CON MUTAZIONE NON NOTA
![Page 32: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/32.jpg)
PAZIENTI P3 P4 P5
ESORDIO 1 ANNO E 10 MESI NASCITA 2 ANNI RITARDO P-M IPOTONIA GEN. RITARDO P-M
CRISI DI APNEADIAGNOSI 2 ANNI E 4 MESI 1 MESE 10 ANNI E 3 MESI
RITARDO P-M ++ --- +
IPOTONIA GEN. --- +++ ---
IPOTONIA ASS. ++ +++ +
IPERTONO ARTI ++ --- ---
DISTONIE ++ --- ---
INTOL. ESERCIZIO --- --- +++
IPOACUSIA ++ --- ---
CEFALEA --- --- ++
DIST. LINGUAGGIO ++ --- +
CARD. IPERTROFICA --- --- ++
APNEA --- +++ ---
NEFROPATIA --- --- ++
DEFICIT S-PONDERALE + + +++
RM ENCEFALO N. BASE NORMALE SB PV SB PV POST
SPETTROSCOPIA ↑↑ ↑↑↑ N
EXITUS --- 2 MESI ---
FOLLOW UP 6 ANNI E 8 MESI --- 12 ANNI E 6 MESI
ANALISI MOLECOLARE 3697G>A GENE ND1 c.14709T>C tRNAGlu 12200A>G tRNA
ANAMNESI FAMILIARE BASSA STATURA DIABETE LINEA CEFALEA, MIOP., MADRE MATERNA STROKE
DIFETTO COMPLESSO I CON MUTAZIONE DEL mtDNA
![Page 33: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/33.jpg)
MALATTIE MITOCONDRIALI
MUTAZIONI GENE SCO2; COX 15
CARDIOMIOPATIA FATALE (HCM) ENCEFALOPATIA tipo Sindrome di Leigh
DIFETTO COMPLESSO IV CATENA RESPIRATORIA
MITOCHONDRIAL MEDICINE 2006S. Di Mauro, M. Hirano, E.A.SchonCARDIOENCEFALOPATIA
CARDIOMIOPATIA (HCM)LEUCODISTROFIA
DIFETTO COMPLESSO I CATENA RESPIRATORIAMUTAZIONI GENI NDUF S2; NDUF V2; NDUF S8; NDUF S4
![Page 34: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/34.jpg)
MALATTIE MITOCONDRIALI
CARDIOMIOPATIA (HCM)ACIDOSI LATTICA NEONATALEENCEFALOPATIAMIOPATIAESORDIO PRIMI GIORNIEXITUS PRECOCE
Gene TMEM70 Cizkova A. Nat Gen 2008;40:1288
3-METILGLUTACONICO ACIDURIA
Gene ATP5E Mayr JA. Hum Mol Genet 2010; 19:3430
![Page 35: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/35.jpg)
TMEM70 FATTORE ESSENZIALE IN BIOGENESI COMPLESSO V
FENOTIPO NEONATALE SEVERO → ENCEFALOCARDIOMIOPATIA
FENOTIPO TARDIVO PIU’ LIEVE → ENCEFALOPATIA NON PROGRESSIVA
LATTATO ↑↑IPERAMMONIEMIA ↑INTERMEDI Ciclo KREBS ↑
Acido 3-METILGLUTACONICO urine ↑Tort et al. JIMD 2010;33 (suppl)Honzik et al Arch Dis Child 2010.
Alta frequenzaetnia Rom
![Page 36: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/36.jpg)
Am J Hum Genet. 1997,61:862-7
IV: 5
III:7
II:1 II:2 II:3 II:4 II:5 II:6
I:1 I:2
II:7
III:5III:4 III:6
IV: 4
III:2III:1 III:3
IV: 3IV: 2IV: 1
mutazione gene TAZc.877G>A p.G197RM.A.Donati et al. J Inherit Metab Dis. 2006;29:684.
SINDROME DI BARTH
X-LINKEDCARDIOMIOPATIA INFANTILEMIOPATIA NEUTROPENIA ciclica3-METILGLUTACONICO ACIDURIA(Kelley, J Pediatr 1991, 119, 738)
IV: 6
![Page 37: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/37.jpg)
ANALISI MOLECOLARE GENE TAZ (G 4.5) Xq28 PROTEINA TAFAZZINA
(Bione, Nat Genet, 1996,12, 385) (D’Adamo, Am J Hum Genet 1997, 61, 862)
SINDROME DI BARTH
ANALISI MS/MS SPOT SANGUE
MONOLISOCARDIOLIPINA/CARDIOLIPINA Kulik W. Clin Chem. 2008;54:371
ACILTRANSFERASI coinvolta nel metabolismo della cardiolipinaMONOLISOCARDIOLIPINA ↑ CARDIOLIPINA ↓
![Page 38: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/38.jpg)
ESORDIO PRIMO ANNO DI VITA INSUFFICIENZA CARDIACA:
DILATAZIONERIDOTTA CONTRATTILITA’LIEVE-MODERATA IPERTROFIA VS o VS + VD
MORTE IMPROVVISA (FIBRILLAZIONE VENTRICOLARE ?)
SINDROME DI BARTHCARDIOMIOPATIA
AUTOPSIA: FIBROELASTOSI ENDOCARDICA
DILATAZIONE- INSPESSIMENTO MIOCARDIO M.E.: STRUTTURA FIBRILLARE NORMALE - MITOCONDRI ALTERATI
X-LINKED ISOLATED NON COMPACTION OF LEFT VENTRICULAR MYOCARDIUM (INVM)
(Bleyl Am J Med Genet 1997, 61,868)(Bleyl Am J Med Genet 1999, 85,190)
MUTAZIONE GENE TAZ
Spencer CT et al. Pediatrics. 2006; 118:337
D.D.MIOCARDITE VIRALE
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ALPERS BJ DIFFUSE PROGRESSIVE DEGENERATION OF GRAY MATTER OF CEREBRUM
Arch Neurol Psychiatr 1931;25:469-505
ESORDIO A 3 MESICONVULSIONIMALATTIA NEURODEGENERATIVA PROGRESSIVAEXITUSAUTOPSIA → DEGENERAZIONE NEURONI CORTICALI
HUTTENLOCHER PR “ INFANTILE DIFFUSE CEREBRAL DEGENERATION WITH HEPATIC CIRROSIS”
Arch Neurol 1976;33:186-92
EPILESSIA FARMACO-RESISTENTERITARDO PSICOMOTORIOINSUFFICIENZA EPATICA
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TOSSICIT
A’ VALPRO
ATO
Sindrome di AlpersPoliodistrofia infantile progressiva con insufficienza epatica
COMPOUND ETEROZIGOTEL.S e L.A.ANALSI GENE POLG 1
CONVULSIONI FARMACO RESISTENTI-EPCENCEFALOPATIA PROGRESSIVA
CECITA’ CORTICALEEPATOPATIA /INSUFFICIENZA EPATICA PROGRESSIVA
S. di ALPERS
Esone 13: c.2243G>C (p.W748S) Esone 22: c.3629Ains (p.Y1210X)
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MUTAZIONI PATOGENETICHE POLGLocus: 15q25, (MIM 174763)
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SINDROME DA DEPLEZIONE DNAmit QUADRI CLINICI
MIOPATICO GENE TK2 GENE RRM2B
ENCEFALO-MIOPATICOGENE SUCLA2GENE SUCLG1
EPATO-CEREBRALEGENE POLG1GENE TWINKLEGENE DGUOKGENE MPV17
Spinazzola et al. JIMD 2009
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SINDROME DI ALPERSRM ENCEFALO
NORMALE IN FASE INIZIALE
IPERINTENSITA’ (T2/FLAIR)REGIONI OCCIPITALINUCLEI CEREBELLARI PROFONDITALAMIGANGLI BASALI
Tzoulis C 2006 Brain. 2006;129:1685-92
ATROFIA CORTICALE EVIDENTE LOBO PARIETALE e REGIONI PERISILVIANELESIONI BILATERALI NEL TALAMO, GLOBO PALLIDO E NUCLEO CAUDATO
Ferrari G Brain 2005;128:723-731
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DEFICIT ARGINIL tRNA SINTETASI
GENE RARS2
ESORDIO NEONATALE
GRAVE ACIDOSI LATTICA
IPOPLASIA PONTOCEREBELLARE
PROGRESSIVA ATROFIA CEREBELLARE
VARIABILE DISFUNZIONE CATENA RESPIRATORIAEdvardson et al. AmJHumGenet 2007Cassandrini et al J Inherit Metab Dis 2012
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DIAGNOSINEUROIMMAGINI : RM ENCEFALO
MELASEtà 4aa e 6 mesi
S.di LEIGH/MUT SURF1Età 8 mesi
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DIAGNOSINEUROIMMAGINI : RM ENCEFALO
LEUCOENCEFALOPATIADIFETTO COMPLESSO IGENE NON NOTOEtà 20 mesi
LEUCOENCEFALOPATIADIFETTO COMPLESSO IGENE NDUFS1Età 8 mesi
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DIAGNOSINEUROIMMAGINI : RM SPETTROSCOPICA
49 BAMBINI AFFETTI16 LATTATO ↑ (7 in PARENCHIMA NORMALE)
(7 LATTATO pl NORMALE)
SE PERSISTE LATTATO ↑ DOPO FASE ACUTA → IPOTESI METABOLICA
NEUROIMMAGINI NORMALI NON ESCLUDONO MALATTIA MITOCONDRIALE
Dinopoulos et al. Neuroped 2005
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STATO REDOX SANGUE T0-T60LATTATO LIQUORALEAMINOACIDEMIA : ALANINA ↑ACIDI ORGANICI URINEACILCARNITINE PLASMAAMMONIEMIA ↑
CLINICA e ANAMNESI FAMILIARE
LABORATORIO
DIAGNOSI
ACIDOSI LATTICA in 50-73% pz
in 30% pz su 235 BAMBINI affetti
VALORI NORMALI LATTATO NON ESCLUDONO MALATTIA MITOCONDRIALE
Koening et al. Ped Neurol 2008
Munnich et al. JIMD 1996
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B.I.Scotomi, cefalea,mioclonie,vomito,disartria, cecità transitoriaBiopsia mm.: R.R.F.Studio DNAmt: mutazione 3243 del tRNA Leu(UUR)
STATO REDOX T0 T60
Ac Lattico (0.63-2.44 mmol/L) 4.5 4.7Ac Piruvico (0.045-0.19 mmol/L) 0.077 0.096 L/P 58 49Ac βOHbutirrico (0.02-0.09 mmol/L) 0.122 0.175Ac Acetoacetico (0.01-0.04 mmol/L) 0.046 0.043
β-OHB/AA 2.65 4.00
Piruvico AcetilCoA Acetoacetico
Ossalacetico
Malato/Fumarato
α-chetoglutarato
Citrato
Succinico
HBDH
β−OHbutirrico
PDH
NADH+H+
NADH+H+
NAD+
Glucosio NAD+
NADH+H+
ac. Piruvico NADH+H+
NAD+
ac. Lattico
LDH
IPERLATTACIDEMIE con AUMENTATO RAPPORTO L/P• deficit di Piruvico Carbossilasi (PC) - deficit di Biotinidasi• deficit del ciclo di Krebs• deficit della Catena Respiratoria
PC
Catena Respiratoria
CHETOSI PARADOSSA
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DIAGNOSIBIOPSIA MUSCOLARE : ANALISI ULTRASTRUTTURALE ISTOCHIMICA BIOCHIMICA MOLECOLARE
ANALISI BIOCHIMICA CATENA RESPIRATORIABIOPSIA CUTANEA → COLTURA FIBROBLASTI
ANALISI BIOCHIMICA CATENA RESPIRATORIA
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PROCEDURA INVASIVA/STATO CLINICO INSTABILESCARSA MASSA MUSCOLAREDIFFICILE INTERPRETAZIONE ANALISI ENZIMATICAMANCANZA CONTROLLI PER ETA’ in NEONATO
BIOPSIA MUSCOLARECriticità:
DIAGNOSI
DIFETTI ESPRESSI SOLO IN MUSCOLO/TESSUTO SPECIFICI
NORMALITA’ STUDI BIOCHIMICO/MOLECOLARI SU MUSCOLO NON ESCLUDONO
MALATTIA MITOCONDRIALE
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TEST SPECIFICO IN FAMILIARI A RISCHIO
CONSIGLIO GENETICO/RISCHIO RICORRENZA
DIAGNOSI PRENATALE POSSIBILE SEMPRE in DIFETTI NUCLEARI
STUDI di RICERCA/TERAPIA SPECIFICA
DIAGNOSI PRECISA
DIAGNOSI MOLECOLARE mtDNA e GENI NUCLEARI
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GENI MITOCONDRIALI NOTI Koopman WJH. N Engl J Med 2012;366:1132
Geni
228 nDNA
13 mtDNA
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MELAS 80% pz mut A3243G tRNALEU(UUR)
ANALISI MOLECOLARE: mtDNA e GENI NUCLEARI
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Wong LJ Mol Genet Metab 2010;100:111
![Page 57: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/57.jpg)
Wong LJ Mol Genet Metab 2010;100:111
![Page 58: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/58.jpg)
Honzik T et al, JIMD 2012
![Page 59: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/59.jpg)
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![Page 61: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/61.jpg)
Variants AnalysisVariants Analysis
The DNA sequence of each individual was aligned with GRCh37 human reference to identify single-nucleotide variants (SNVs) and short insertions or deletions.
Rare Nuclear variant were identify using dbSNP135 and classified as:1) Known deleterious2) Likely deleterious: mutations predicted to modify protein function in
high conserved sites3) Unknown (not known or unlikely deleterious)
Recessive model of pathogenesis mtDNA variants were prioritized using MITOMAP
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Diagnosi prenatale
• DIAGNOSI BIOCHIMICA NON AFFIDABILE
• IN MALATTIE CON MUTAZIONI DI nDNA
• IN MALATTIE CON MUTAZIONI DI mtDNA
![Page 63: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/63.jpg)
DIFETTI mtDNA
• ANALISI MUTAZIONE nella MADRE
SANGUE
URINECAPELLI
• MUCOSA ORALE
• POSITIVA
• NEGATIVA
• NO DIAGNOSI PRENATALE
• SI DIAGNOSI PRENATALE SU:
• NEGATIVA
• ANALISI MUTAZIONE SU DNA estratto da :
• VILLI CORIALI
• NEGATIVA
• PROSECUZIONE DELLA GRAVIDANZA
Diagnosi prenatale
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Genetic Counseling: mtDNA• La diagnosi prenatale per tRNAs, incluse le comuni MELAS e
MERRF, è di fatto impossibile per due motivi:
– 1) La mutazione su amniociti o su villi coriali non corrisponde – a quella degli altri tessuti fetali.
– 2) Il grado di mutazione riscontarto sui tessuti prenatali può modificarsi in utero o dopo la nascita a causa della segregazione mitotica.
– Per le comuni mutazioni MILS (ATPase6 mt. 8993T>G/C) il rapporto alti/bassi livelli di genoma mutato corrisponde al grado di severità della malattia nel SNC (NARP)
![Page 65: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/65.jpg)
Genetic Counseling: mtDNA
• Macrodelezioni mtDNA non sono di regola né ereditate né trasmesse, ma de novo nell'oogenesi e
nelle fasi precoci dell'embriogenesi.
• In una donna con una alta percentuale di mtDNA mutato, non si può escludere la possibilità di
trasmissione come riportato in letteratura.
![Page 66: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/66.jpg)
![Page 67: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/67.jpg)
Embrioni umani liberati da mtDNA mutato. No in Italia
![Page 68: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/68.jpg)
IUGRAcidosi Lattica
neonatale
Analisi molecolare mtDNA e nDNA geni noti: Negativa
Anemia macrociticaRitardo linguaggio
Scarso accrescimento
DIAGNOSI EXOME SEQUENCING
Biopsia muscolareDifetto Complesso I
![Page 69: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/69.jpg)
?La medicina mitocondriale
![Page 70: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/70.jpg)
![Page 71: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/71.jpg)
NEUROIMMAGINIRM ENCEFALO
• 3 PAZIENTI LEUCOENCEFALOPATIA PROGRESSIVA
• 2 PAZIENTI QUADRO LEIGH-LIKE
• 3 PAZIENTI SFUMATA ALT. SB ENCEFALICA
• 4 PAZIENTI NORMALE
RM SPETTROSCOPICA• 2 ↑↑PICCO DI LATTATI;
1 NON ESEGUITA
• 2 ↑↑ PICCO DI LATTATI
• 1 ↑ PICCO DI LATTATI; 2 NORMALE PICCO DI LATTATI
• 1 ↑↑↑ PICCO DI LATTATI; 3 NORMALE PICCO DI LATTATI
DIFETTO COMPLESSO CON MUTAZIONE DEL nDNA
![Page 72: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/72.jpg)
Aritmia cardiaca (Pace Maker)Sordità
Diabete
Mutazione 3243A>G
LipotimiaSindrome nefrosica → IRC
Terapia steroidea
DIABETEEpilessiaSorditàIrsutismo
Biopsia Renale → Glomerulosclerosi focale segmentale
Percentuale
Sterilità
SINDROME NEFROSICASTERILITA’?
B.M. 13.8.70
SANGUE 43%MUSCOLO 67%
RENE 73%
Lowik MM. Mitochondrial tRNALeu(UUR) mutation in a patient with steroid-resistant nephrotic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis.Nephrol Dial Transplant. 2005;20:336-41.
% Mut 3243A>GSANGUE 39%
% Mut 3243A>GSANGUE 38%
![Page 73: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/73.jpg)
Matsuzaki M HYPOTHALAMIC GROWTH HORMONE DEFICIENCY and SUPPLEMENTARY GH THERAPY IN TWO PATIENTS WITH MITOCHONDRIAL MYOPATHY ENCEPHALOPATHY, LACTIC ACIDOSIS and STOKE LIKE EPISODESNeuropediatrics 2002; 33:271-3
Morava ETALL STATURE and PROGRESSIVE OVERWEIGHT IN MITOCHONDRIAL ENCEPHALOPATHYJ Inherit Metab Dis 2003; 7:720-722
ENCEFALOPATIA BASSA STATURA
MALATTIA MITOCONDRIALE ENCEFALOPATIA OVERGROWTH
Mutazione 3243A>GBASSA STATURA
Mutazione 8993T>COVERGROWTH
![Page 74: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/74.jpg)
SEVERA ENCEFALOPATIA X-LINKED ASSOCIATA a MUTAZIONI NEL FATTORE
PROAPOPTOTICO1° pz: GRAVE IPOTONIA
FASCICOLAZIONE LINGUATREMORI ARTINEUROPATIARM ENCEFALO LEIGH-LIKE
1°pz fibroblasti: DIFETTO CIII E IV
2°pz muscolo: difetto CI e IVfibroblasti: difetto CIII e IV
Utziel et al. JIMD 2010;33 (suppl)
2° pz: REGRESSIONE PSICOMOTORIAIPOTONIANISTAGMO
POSSIBILE RISPOSTA a RIBOFLAVINA
![Page 75: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/75.jpg)
Deficit di CoQ10: Spettro Clinico• Miopatia (Ogasahara S. PNAS 1989, Lalani S. Arch Neurol 2005)
Intolleranza all’esercizio, mioglobinuria ricorrenteSegni SNC: convulsioni, atassia, ritardo mentaleRagged-Red Fibers, accumulo di lipidi
“Pura” Miopatia• Atassia (Boitier E. JNeurol Sci 1998; Musumeci O. Neurol 2001)
Atassia, atrofia cerebellareAltri segni SNC: convulsioni, segni piramidali, ritardo mentaleDebolezza: biopsia muscolare non specifica
• Encefalomiopatia e Insufficienza renale (Rötig A. Lancet 2000;
Ritardo psicomotorio, atassia, segni piramidali,ritardo mentaleSindrome nefrosica, insufficienza renale Cardiomiopatia
Rahman S. J Pediatr 2001; Salviati L. Neurol 2005)
![Page 76: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/76.jpg)
GENITORI CONSANGUINEI2 MESI: NISTAGMO12 MESI: SINDROME NEFROSICA
IRDIALISI
NEGATIVARITARDO PSICOMOTORIO, IPOTONIAATROFIA OTTICA
ELETTRORETINOGRAMMA ALTERATOEPILESSIA
RIDOTTA ATTIVITA’ COMPLESSO II + III su FIBROBLASTI
ELIGIBILITA’ A TRAPIANTO RENALE?
ANALISI MOLECOLARE NEFRINA (PPHS2) E PODOCINA (NPHS1)
BUONA RISPOSTA A TERAPIA CoQ10 su SINTOMATOLOGIA NEUROLOGICANO RISPOSTA SU MANIFESTAZIONE RENALE
Salviati L Neurol 2005, 65:606-8
BIOPSIA RENALE: GLOMERULO SCLEROSI FOCALE SEGMENTALE
![Page 77: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/77.jpg)
ACIDO VALPROICO
• ESORDIO “ACUTO” PRIMI ANNI DI VITA
• CONVULSIONI FARMACO RESISTENTICONVULSIONI FOCALI-CLONICHECONVULSIONI FOCALI COMPLESSEEPILESSIA PARZIALE CONTINUAEEG: ALTERAZIONI OCCIPITALI RHADS (rythmic high-amplitude delta with superimposed polyspikes)
Wolf NI Epilepsia 2009;50:1586-1607
SINDROME DI ALPERS
• RITARDO-REGRESSIONE
• IPOTONIA
• ATASSIA
• CECITA’ CORTICALE
• INSUFFICIENZA EPATICA
• EXITUS Gordon N Dev Med Child Neurol. 2006;48:1001-3Horvath R Brain. 2006;129:1674-84
DEPLEZIONE DNA mit FEGATO/MUSCOLO
![Page 78: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/78.jpg)
ACIDO VALPROICO
SINDROME DI ALPERS GIOVANILE
CRISI PARZIALI CON AUREA VISIVA SCOTOMI SCINTILLANTI CEFALEA EMICRANIA-LIKEVOMITO-NAUSEACONVULSIONI TONICO-CLONICHE STATO EPILETTICO
INSUFFICIENZA EPATICA BASSA STATURA
W748S/W748SA467T/A467TA467T/W748S
Wiltshire JArch Neurol 2008;65:121-4Uusimaa J Epilepsia 2008;49:1038-45
Engelsen BA Brain 2008;131:818-28
SINTOMI VISIVI
EPILESSIALOBO-OCCIPITALE
![Page 79: Donati malattie mitocondriali firenze 2012 nuovo](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012309/559b099c1a28ab8c758b4884/html5/thumbnails/79.jpg)
RISPOSTA A TERAPIA ORALE CON CoQ10
IMPORTANZA DELLA DIAGNOSI PRECOCE
DIAGNOSI NON FACILE
NO ACIDOSI LATTICASINTOMATOLOGIA NEUROLOGICA ASPECIFICASINDROME NEFROSICA STEROIDO RESISTENTE
DIAGNOSI IN PROPOSITUS
DIAGNOSI PRECLINICA IN FRATELLO PRESINTOMATICO
ESORDIO PRECOCE
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6 ore di vita:IPOTONIA, IPOTERMIADIFFICOLTA’ AD ALIMENTARSILATTICOACIDEMIA ↑CONVULSIONICARDIOMIOPATIA (HCM)DISFUNZIONE TUBULARE RENALE
BIOPSIA MUSCOLARE: ACCUMULO LIPIDICODIFETTO I+III e II+III CATENA RESPIRATORIADIFETTO CoQ 10MUTAZIONI NUOVO GENE CoQ 9
DOSAGGIO CoQ 10 in MUSCOLO FIBROBLASTILEUCOCITI
EXITUS ≅ 2 ANNI
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TERAPIA
TERAPIA VITAMINICA
QUINONE DERIVATI
CREATINA
CARNITINA
ACIDO LIPOICO
DICLOROACETATO
L-ARGININA
TRAPIANTO DI MIDOLLOChinnery et al. 2006Di Mauro et al. 2006
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• Possibilità che l’analisi fornisca un risultato ambiguo.
contaminazione materna:
presenza di due linee cellulari, potenzialmente non differenziabili se il feto è di sesso femminile, facilmente evidenziabili se il feto è di sesso maschile.
seconda linea cellulare originata da una mutazione in vitro:
indispensabile riuscire a differenziare i campioni che contengono artefatti della coltura (pseudomosaicismo) dai mosaicismi veri, in quanto le implicazioni per il feto sono completamente diverse (rispettivamente sano e ammalato).
Problemi nella diagnosi prenatale