Dominique Gaillard Service de Génétique CHU REIMS€¦ · Atrésie et imperforation anale....
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Bilan génétique dans les malformations digestives en prénatal
Dominique GaillardService de Génétique CHU REIMS
Pathologie Fœtale et Placentaire pratique Ed Suramps Médical 2008
19 10 2011
1. ANOMALIES DE LA PAROI
Cœlosomie moyenne: omphalocèle 1/4000 NN
Cœlosomie moyenne: omphalocèle 1/4000 NN
Omphalocèle: Malformations associées (2/3 des cas)
Amniocentèse
Bilan échographique complet (SNC, diaphragme, membres, rachis et côtes, palais, reins)
Prise médicamenteuse (valproate), cocaïne
Omphalocèle et anomalies chromosomiques
ALDelezoide
Omphalocèle et anomalies chromosomiques
Trisomie 18
ALDelezoide
Omphalocèle et anomalies chromosomiques
Trisomie 13, 21, Triploïdie Duplication partielle 1q
11p 15q 3q 5q 6q Trisomie 8 en mosaïque Del 12p
Trisomie 18
ALDelezoide
Omphalocèle et anomalies chromosomiques
Trisomie 13, 21, Triploïdie Duplication partielle 1q
11p 15q 3q 5q 6q Trisomie 8 en mosaïque Del 12p
Trisomie 18
t(7;19) paternelleMonosomie7q Trisomie19q
ALDelezoide
370g, 210 cm hygroma cervical(8cm) omphalocèle 4cm Pas de macroglossie Ascite hypoplasie pulm AOU, cytomégalie surr
déméthylation de KCNQ1OT
IMG 18 SA (45,X)
Beckwith-Wiedemann Syndrome (BWS)
Critères majeurs:- Macrosomie, viscéromégalie
- Omphalocèle ou hernie ombilicale
-Macroglossie
Mort-né en 1979
Cytomégalie surrénalienne
duplication en 11p15 (1%)
Cœlosomie supérieure
Défaut de fermeture et de migration de l’aire médiane péricardique, diaphragmatique et sternale
Pentalogie de Cantrell (1958)
Cœlosomie inférieureO mphalocèleE xtrophie vésicale I mperforation analeS acrum (agénésie)
Conclusions: défauts de fermeture de la paroi abdominale
Omphalocèles: cœlosomies les + fréquentes Rechercher des malformations associées
Caryotype ++ Echographie détaillée Conservation de l’ADN fœtal (accord parental)
Pronostic dépend des associations malformatives Surveiller l’évolution et la croissance
2. HERNIES DIAPHRAGMATIQUES
Bochdaleck
HD Gauche :90%
EVENTRATION rare
ABSENCE exception
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
Découverte anténatale d’une hernie diaphragmatique
Echographie détaillée Des organes thoraciques: cœur, poumons, thymus Des organes herniés De l’ensemble des viscères et SNC
antécédents?, consanguinité?
caryotype fœtal dans tous les cas
QUESTION: ANOMALIE ISOLEE OU NON?
Découverte anténatale d’une hernie diaphragmatique
Echographie détaillée Des organes thoraciques: cœur, poumons, thymus Des organes herniés De l’ensemble des viscères et SNC
antécédents?, consanguinité?
caryotype fœtal dans tous les cas
QUESTION: ANOMALIE ISOLEE OU NON?
HD isolée: 60% des cas; HD syndromique 40% des cas
Hernies diaphragmatiques et syndromes
Bases de données : 74 à >100 Anomalies chromosomiques Anomalies des extrémités Macrosomie Anomalies de la ligne médiane Autres
HD et chromosomes Trisomies 13,18, 21, 22, triploïdie
HD et chromosomes
Délétions partielles: 1q41-1q42 (loc gène HLX fact T: Moshrefi Clin Genet 2009), 3q, 4p16, 7p, 8p23 (gène FOG2), 15q24-q26, 22q11
Trisomies 13,18, 21, 22, triploïdie
HD et chromosomes
Délétions partielles: 1q41-1q42 (loc gène HLX fact T: Moshrefi Clin Genet 2009), 3q, 4p16, 7p, 8p23 (gène FOG2), 15q24-q26, 22q11
Trisomies 13,18, 21, 22, triploïdie
Duplications partielles: 1q, 2p, 2q, 4p, 10p, 11p, 11q, 15q, 22q
HD et chromosomes
Délétions partielles: 1q41-1q42 (loc gène HLX fact T: Moshrefi Clin Genet 2009), 3q, 4p16, 7p, 8p23 (gène FOG2), 15q24-q26, 22q11
Trisomies 13,18, 21, 22, triploïdie
Duplications partielles: 1q, 2p, 2q, 4p, 10p, 11p, 11q, 15q, 22q
Mosaïque: Trisomie 16, Tétrasomie 12p (Pallister Killian)
Echographie: Dandy Walker, HD, Fallot
iso12p
Constant dans fibroblaste (villosités et cellules amniotiques)
Rare dans lymphocyte (sang -)
Livre Pathologie fœtale 2008
B Gasser
HD et anomalie des extrémités Syndrome de Fryns, AR
environ 10% des formes syndromiques, pas de marqueurs génétiques (2 loci: 8p23 et 15q26) 3 signes majeurs
HD Dysmorphie faciale Hypoplasie digitale distale et unguéale
Autres signes: Hydramnios, Fentes, Anomalies cérébrales, rénales, cardiaques…
(fig 46. livre fœtopathologie ).
HD et anomalie des extrémités Syndrome de Fryns, AR (229850)
Syndrome de Cornélia de Lange (Brachman) RCIU Microcéphalie Anomalie des extrémités (forme létale) Dysmorphie (synophris, philtrum, micrognathisme) HD: 5 à 10% des cas De novo: remaniements chromosomiques ou géniques (SMC1A en Xp11, NIPBL en 5p13) [Barisic et al, 2008].
Livre fœtopathologique
Conclusion: H D Pronostic lié aux anomalies associées:
Caryotype Syndromes souvent létaux, pas toujours faciles à
diagnostiquer en anténatal Malformations cardiaques Degré d’hypoplasie pulmonaire et de maturité
Le diagnostic peut être tardif (viscères) Prise en charge multidisciplinaire (Chir: 50% décès)
PATHOLOGIE DIGESTIVE FŒTALE
Diagnostiquée en anténatal: ½ (polymalformés)
Hyperéchogénicité intest.: signe d’appel + , mais 2/3 issue de G: normale 1/3 évolution défavorable (MFIU, IMG)
Malformations digestives isolées; <10% des casAtrésies œsophage et rectum :Δg rare en anténatal
Iléus méconial: 38cas Soffoet 1996 Signe d’appel: Hyperéchogénicité intestinale ½ 2ème T >3ème T (28/38) et 22 AVTS
15 CF 6 infections 5 déglutitions de LA hémorragique 4 oligoamnios 3 anomalies chromosomiques (T21, triploïdie)
étude rétrospective de 346 000 grossesses (10 ans): 142 hyperéchogénicités J Med Genet 2002 39 443-8 (V Scotet…C Férec)
14 CF, 6 anomalies chro, 4 infections
Hyperéchogénicité intestinale isolée
Consultation de génétique
• Amniocentèse (caryotype fœtal) garder le surnageant
• Hémorragie (αFP)
• sérologie CMV
CFTR: étude parentale: mutations courantes
-/- (>90% des cas)
Pas d’étude fœtale
+/- et +/-
Analyse CFTR cellules du LA
+/- et -/- :
Poursuivre l’analyse moléculaire du -/-
Commencer l’analyse CFTR fœtale
Si <20SA, proposer l’étude enzymatique du surnageant
3. Malformations digestives Œsophage Estomac Intestin grêle
Côlon Rectum
Atrésie Sténose du pylore Malrotation, sténose, atrésie,
diverticule de Meckel M de Hirschsprung Atrésie et imperforation anale
Atrésie de l’œsophage : Environnement (alcool, PCU, diabète mat)
# 90%Type III Type IV
Atrésie de l’œsophage : Environnement (alcool, PCU, diabète mat) Anomalies chromosomiques (6 à 10%)
T21, T13, T18, T8 mosaïque, triploïdie Del: 22q11, 17q21, 13q13, 5p Dup: 1q32qter, 5q, 12q
# 90%Type III Type IV
Association VACTERL
Atrésie de l’œsophage : Environnement (alcool, PCU, diabète mat) Anomalies chromosomiques (6 à 10%)
T21, T13, T18, T8 mosaïque, triploïdie Del: 22q11, 17q21, 13q13, 5p Dup: 1q32qter, 5q, 12q
# 90%Type III Type IV
Association VACTERL
Atrésie de l’œsophage : Environnement (alcool, PCU, diabète mat) Anomalies chromosomiques (6 à 10%)
T21, T13, T18, T8 mosaïque, triploïdie Del: 22q11, 17q21, 13q13, 5p Dup: 1q32qter, 5q, 12q
Syndrome de Feingold: oculo-digito-œsophag- duodénal: AD, gène MYCN (2q24) RM, brachy-mésophalangie de II et V
# 90%Type III Type IV
Association CHARGE :CHD7 (8q12.1)
Atrésie de l’œsophage : circonstances
FŒTUS : pas de RCIU Anom. Oreille ext 100% An des Cx ½ Circ 95% Arhinencéphalie Cp Atrésie des choanes Atrésie œsophage 11%
(25% enfant)
10 foetusJ Med Genet. 2006;43:211-217
Étude en cours 38 fœtus (T Attié)
Atrésie duodénale
Diaphragme atrésie type I
25 SA
type II
Atrésie duodénale
Diaphragme atrésie type I
25 SA
type II
Atrésie duodénale
Diaphragme atrésie type I
25 SA
type III
type II
Atrésie duodénale
Diaphragme atrésie type I
25 SA
type III
>20%
NN
>30%
45%
Anomalies duodénales
30 cas dans série SOFFOET 1996
Sténose duodénale (20-36 S) 8/14: T21Atrésie duodénale (23-36 SA) 8/16: T21
Maladie de Hirschsprung
1/ 5000 NN
80% recto-sigmoïde - Gène Ret (10q11.2)
AD à pénétrance incomplète et expression variable
-Sox10 (22q13) Waardenburg 4
-Endoth et récepteur
10% des enfants avec trisomie 21
Maladie de Hirschsprung
1/ 5000 NN
80% recto-sigmoïde - Gène Ret (10q11.2)
AD à pénétrance incomplète et expression variable
-Sox10 (22q13) Waardenburg 4
-Endoth et récepteur
10% des enfants avec trisomie 21 Syndrome de
MOWAT-WILSON
Gène ZFHX1B (2q22)
Syndrome de Goldberg-Shprintzen: AR gène KIAA 10q22
Microcéphalie Hirschsprung RM Autres
FP Yeux: ptosis,
sourcils arqués synophrys, colobome
CG 1377
Anomalies anorectales 1/2500NN Imperforation anale
Malformation haute G>F, + svt dans le cadre de
polymalformations
V
UU
E Alanio
Anomalies anorectales Isolées Anomalies chromosomiques:
T21, 18, 13, 18,Del 13q, 22q11, Xp, Tétrasomie 12p, Cat-Eye (inv dup22q11)
Séquence malformative Tout le pôle caudal (anomalie de la blastogenèse: sirénomélie) Séquence OEIS
Syndromes malformatifs >150, rarement identifiés
Anomalies anorectales et œsotrachéales
Syndromes malformatifs VACTERL MURCS: Müller, reins,
somites Currarino (AD) HLXB9 Townes Brocks (AD) SALL1 Okihiro (AD) SALL4
Syndromes malformatifs VACTERL rares 2q31.1 (HOXD13)
Currarino (AD) HLXB9 (7q36)
Townes Brocks (AD) SALL1(16q12.2)
Okihiro (AD) SALL4 (20q13.13)
VertebralAnalCardiaqueTracheooEsophageRénal (Radial) Limb
Conclusion: Anomalies digestives et DPN Anomalies de la paroi: DPN plus facile intérêt du
caryotype +++ HD et autres malformations: nb anomalies chromosomiques
et Syndromes (CGH) Malformations intestinales: diagnostic tardif et difficile, rares
anomalies cytogénétiques en dehors des malformations duodénales. Pathologie svt IIre : infection ischémie)
Ne pas oublier les petits signes syndromes (micro remaniements ou gènes)
Syndrome malformatif à caryotype normal : garder les cellules et/ou ADN