DOENÇAS GENÉTICAS - lucas...
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DOENÇAS GENÉTICAS
Distúrbios cromossômicos
Distúrbios Monogênicos (Mendeliano)
Distúrbios Multifatoriais
Distúrbios Oligogênicos e poligênicos Distúrbios Mitocôndriais
Classificação das Doenças Genéticas
Doenças complexas: o conceito de susceptibilidade
GENÉTICA
AMBIENTE
Sem doença Normal
ELEVADO NÍVEL DE SUSCEPTIBILIDADEGÉNETICA DOENÇA
ELEVADA INFLUÊNCIA DO AMBIENTE
DOENÇA
fatoresambientais
genéticos
fatores
ambientais
genéticos
Existe um “continuum” entre doenças mendelianas e doenças complexas?
A posição de uma patologia em questão “continuum” depende
de três variáveis principais:
- existência ao menos de um locus gênico principal
- número de loci envolvidos
- influência do ambiente
Doenças monogênicas
Doenças oligogênicas
Doenças complexas
° °
características quantitativas e multifatoriais herdadas
• CARACTERÍSTICAS OU DOENÇAS POLIGÊNICAS: MUITOS GENES ENVOLVIDOS, CADA UM COM POUCO IMPACTO SOBRE O FENÓTIPO
• CARACTERÍSTICA OU DOENÇAS MULTIFATORIAS: INTERAÇÃO DE FATORES AMBIENTAIS COM VÁRIOS GENES
• CARACTERÍSTICA POLIGÊNICAS: SÃO QUANTITATIVAS (e não qualitativa) E SÃO DISTRIBUÍDAS DE MODO CONTINUO DENTRO DA POPULAÇÃO (DISTRIBUIÇÃO NORMAL E GAUSSIANA)
• EXEMPLO: ALTURA E PRESSÃO ARTERIAL
GENES ENVOLVIDOS NAS DOENÇAS MULTIFATORIAIS
• Cada único gene tem pouca penetrância, expressividade variável e pouco impacto sobre o fenótipo
• Com exceção das doenças poligênicas hereditárias ou oligogênicas , os fatores “ambientais” possuem um papel fundamental no surgimento de um fenótipo patológico
°
° °
°
1. Distribuição populacional da característica em forma de curva normal
2. Efeito de muitos genes situados em diferentes lócus e de diversos fatores ambientais
3. Correlação e Concordância
4. Herdabilidade
5. Lei da Regressão Filial
6. Risco de Recorrência
1. Distribuição populacional da característica em forma de curva
normal
1. Distribuição populacional da característica em forma de curva normal
2. Efeito de muitos genes situados em diferentes lócus e de diversos fatores
ambientais
2. Efeito de muitos genes situados em diferentes lócus e de diversos fatores ambientais
3. Correlação e Concordância
3. Correlação e Concordância
4. Herdabilidade
4. Herdabilidade
6. Risco de Recorrência
6. Risco de Recorrência
Exemplos
A GENÉTICA DO DIABETES• A história de Paolo• O Diabetes Mellito Insulino-Dependente
• A genética das doenças Multifatoriais
• Novos métodos para indagar a componente genética das doenças multifatoriais
O caso de Paolo• Nascido não prematuro, sem histórico clínico até 6 anos.
• Aos 6 anos, um episódio cetoacidósico, internado no hospital foi diagnosticado IDDM.
• Está em terapia insulinica, tendo acompanhamento ambulatorial
• A mãe deseja conhecer os riscos da doença na segunda filha
I
II
III
IV
V
1 EM 2000 INDIVÍDUO CERCA É PORTADOR DE IDDM
1 em cada 20 irmãos mais novos de diabéticos será portador da doença
Genética da IDDMfatores
ambientais
genéticos
Genética da IDDMfatores
ambientais
genéticos
Patient’s related
ANÁLISE DOS COMPONENTES GENÉTICOS DOS CARACTERES MULTIFATORIAIS: ESTUDO DA CONCORDÂNCIA NOS GÊMEOS
Nenhuma diferençanenhuma hereditariedade
Pouca diferençapouca hereditariedade
maior diferençamaior hereditariedade
Concordância dos IDDM em gêmeos
54
14
46
86
monozigótico dizigótico
gêmeos
0
20
40
60
80
100
% d
as d
upla
s
concordante discordante
hereditariedade do diabetes juvenilmedida dos fatores geneticos: a hereditariedade(h 2):
Conc. monozigótico - Conc. dizigótico 1 - concordância dizigótico
(.54 - .14) /(1 - .14) = 46%
h2
h2
°
°
Genetics of complex diseases
Wild type
Variation 1:mutation
Variation 2: polymorphism
healthyMonofactorial disease with some defect
healthy, but the protein could have different functional or biophysical properties: genetic susceptibility
Exposição ao HIV
Infecção
Resistência à infecção
Progressão rápida da AIDS
Ausência da doençapor muito tempo
Genética das doenças comuns
Infecção de HIV
AIDS
Imunidade Natural
respostaespecífica
Entrada do HIV
Células infectadas pelo HIV
O receptor CCR5
Proteína normal Mutação D32’
Frequência do alelo D32
Resistência à infecção pelo HIV
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Locus Principal Loci secundárioGenes Moduladores Genes ModuladoresGenes Moduladores Genes Moduladores
374
MBL2
Exons5’UTR
1 3
Introns
Promotor
1 2 4
UTR
3
3’
Sítios polimórficos 5’UTR
11
Códons -52; -54; -575’ UTR
SNPsSingle nucleotide
polymorphism
A T T G C
A G T G C
Oligomerização
Subunidade
Trímero
3x
3x
X
XX
Níveis funcionais menores
1º individuo
2º individuo
Wallis, 2003; Madsen et al, 1994
2002:
2003:
Níveis de MBL altos em períodos de falta de insulina (insulinites)
A insulina pode inibir a concentração de MBL na circulação
MBL pode estar envolvida com complicações renovasculares
2005:
2003:
2005:
2006:
MBL vs Doenças auto-imunes: um modelo imunológico
factors such as viruses and bacterial or environmentaltoxins
379
Logística
Clinica Genética
Imunogenética
MBL2
Materiais e Métodos
Pacientes com diabetes tipo 1
380
Analisar SNPs do MBL2
Traçar o perfi l g e n é t i c o d e Populações
Pop. Afetada Pop. Saudável
Caso x Controle
Comparar as populações de
estudo
Freqüências gênicas
214 x 214
381
Metodologia
EDTA
Extração de
DNA
PacientesDiabéticos do
tipo 1
Amplicon
SNPs
ResultadosPCR
Sergio Santos
Freqüência do MBL2 em pacientes diabéticos tipo 1
382
Idade ao diagnóstico
383
384
“screening”
Diabéticos tipo 1
Análise de SNPs
Perfil Imunogenético
Marcadores de Risco
45 149
T1D 146
Freqüência do MBL2 em pacientes com T1D apresentando outras doenças auto-imune
385
O que encontramos ...
386
MBL2 allele 0 strongly correlated with an augmented risk of developing T1D and AITD (O.R.=3.138; 95% C.I.=1.938-5.097), even greater for the simultaneous presence of T1D, CD and AITD (O.R.= 6.414; 95% C.I.=2.134-21.64).
...
387
Os Finlandeses
Capitulo I
388
389
Alegaram...
• Homogeneidade;• Grupo controle;• Genetic pool foundation efect
390
391
392
Alegaram
Capitulo II
...carta ao editor
Nosso argumentos
• Homogeneidade;• Grupo controle;• Genetic pool foundation efect
393
Freqüências da MBL2 em populações saudáveis
394
395
Limitações
• 34 mil genes qual gene ?
• 1,5 milhões de SNPs Selecionar qual SNP ?
Adicionar fatores ambientais
396
Consórcio em diabetes tipo 1
Microchip
•Centenas de genes•Milhares de SNPs•Milhares de indivíduos
...”63 mil indivíduos, o que representaria um custo superior a 30 milhões de dólares só em DNA chips.”
397
Tratamento Individualizado
Determinarmos os principais marcadores de risco genéticos à infecção
Tratamentos
Individualizados
Generalizados
Justificativa ...
Tumores de mama Esporádico 90%
Hereditário 10%
Genes responsáveis pelo tumor hereditário da mama
BRCA
• BRCA 1 – 17q
• BRCA 2 – 13q12
• BRACATA – 11q
• BRCA 3 – 13q21
• BWSCR1A – 11p15.5
• TP53 gene – 17p
• BRIP1 gene – 17q22
•RB1CC1 gene – 8q11
•RAD51 gene
•1100delC allele of CHEK2 gene
•NCOA3 gene
•ZNF217 gene
•PPM1D gene – 17q
BRCA 1
• BRCA 1 – 17q