BAB 1

PENDAHULUAN

1.1. LATAR BELAKANG

Rikets merupakan penyakit yang ditandai dengan gangguan mineralisasi

pertumbuhan tulang atau jaringan osteoid. Rikets yang paling sering ditemukan

adalah akibat defisiensi vitamin D. Rikets akibat defisiensi vitamin D masih menjadi

masalah kesehatan masyarakat di berbagai negara, terutama di kalangan bayi yang

diberi ASI ekslusif oleh ibu yang tidak terpapar oleh matahari dan anak-anak berkulit

gelap yang tidak mendapat suplemen vitamin D. 1

Beberapa dekade terakhir, kasus rikets banyak ditemukan di negara

berkembang khususnya rikets akibat kelainan genetik atau bayi yang lahir dari ibu

yang mengalami osteomalasia. Kasus rikets ditemukan tinggi pada masyarakat di

Cina (26,7 %), kemungkinan dikarenakan oleh kebiasaan berpakaian berlapi-lapis

sehingga kulit kurang terpapar sinar matahari. Di Turki angka kejadian rikets yaitu 80

% pada wanita usia subur memungkinkan untuk melahirkan bayi yang akan

mengalami rikets, ditemukan angka kejadian rikets pada usia 0-3 bulan diwilayah

timur turki adalah 6 %. 1,2

Penulis belum menemukan angka prevalensi rikets di Indonesia. Oleh karena

itu penulis tertarik untuk membahas mengenai rikets sehingga hal inilah yang

mendasari dari pembuatan referat ini 1,2,3

1.2. BATASAN MASALAH

Pembahasan referat ini dibatasi pada definisi, epidemiologi, patofisiologi,

diagnosis, tatalaksana, pencegahan, komplikasi dan prognosis rikets pada anak.

1.3. TUJUAN PENULISAN

Referat ini bertujuan menambah pengetahuan dan pemahaman tentang

definisi, epidemiologi, patofisiologi, diagnosis, tatalaksana, pencegahan, komplikasi

dan prognosis rikets pada anak.

1.4. METODE PENULISAN

Penulisan referat ini berdasarkan tinjauan kepustakaan yang merujuk pada

literatur.

1

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. DEFINISI

Rikets merupakan istilah untuk keadaan pertumbuhan tulang yang abnormal

atau jaringan osteoid dimana terjadi demineralisasi yang dapat dibuktikan secara

radiologis pada ujung tulang panjang. Rikets juga disebabkan oleh defisiensi vitamin

D atau gangguan keseimbangan kadar kalsium dan fosfat plasma. Dalam keadaan ini

proses resorpsi tulang berlangsung lebih cepat dari pembentukannya sehingga akan

menimbulkan demineralisasi tulang secara umum. Gangguan mineralisasi matriks

tulang terjadi di lokasi pertumbuhan tulang yang melibatkan kedua lempeng

pertumbuhan (epifisis) dan trabekular yang baru terbentuk dan tulang kortikal.1,2,4

2.2. EPIDEMIOLOGI

Rikets merupakan penyakit yang dahulu sering terjadi, namun sekarang sangat

jarang dijumpai di negara maju. Penyakit ini kadang-kadang djumpai pada bayi

dengan berat badan rendah sesuai masa kehamilan. Di negara berkembang, rikets

masih merupakan penyakit yang umum dijumpai. Di negara maju, rikets merupakan

kelainan tulang metabolik yang paling sering dijumpai. Kelainan ini merupakan

kelainan yang diturunkan dengan pola pewarisan x-linked dominant pada dua pertiga

kasus, dan lebih banyak diderita anak perempuan daripada anak laki-laki. 5

Sebuah data menyebutkan bahwa rikets di Turki dan di Afrika banyak

disebabkan oleh defisiensi kalsium, sedangkan pada anak ras Afrika-Amerika

terjadinya rikets dapat disebabkan paparan sinar matahari yang inadekuat. 6

Pada survey berbasis komunitas dan rumah sakit yang dilakukan pada anak di

afrika, prevalensi rikets meningkat menjadi 10%, UNICEF memperkirakan kasus

rikets ditemukan tinggi pada masyarakat di cina (26,7 %), karena kebiasaan

berpakaian berlapis-lapis sehingga kulit kurang terpapar sinar matahari. Data yang

dikumpulkan dari berbagai penelitian di Turki mengungkapkan bahwa tingkat

kekurangan vitamin D, khususnya pada wanita subur usia subur di negara Turki

adalah 80%. Kondisi ini meningkatkan terjadinya defisiensi vitamin D / insufisiensi

selama awal masa bayi. Insiden rikets yang terkait dengan defisiensi vitamin D pada

2

bayi berusia 0-3 tahun adalah 6% pada studi yang dilakukan di wilayah Anatolia

Timur Turki. 2,7

Rikets aktif bermanifestasi hanya pada tulang yang mengalami pertumbuhan

sehingga kelainan ini tampak pada periode pertama pertumbuhan yang berlangsung

cepat, yaitu usia antara 6 bulan dan 3 tahun, namun terutama dibawah 18 bulan. Tipe

rikets yang ringan dapat tidak bermanifestasi sampai usia prepubertas. rikets

dilaporkan semakin banyak terjadi pada bayi prematur dengan berat badan lahir

sangat rendah. 8,9

2.3. ETIOLOGI

Rikets dapat terjadi secara kongenital ataupun didapat. Berbagai faktor yang

turut berperan dalam terjadinya rikets yaitu metabolisme vitamin D yang meliputi

asupan, hidroksilasi pada hepar dan ginjal, dan resistansi organ terhadap kerja

hormon. Penyebab yang biasa dijumpai antara lain yaitu: malnutrisi, paparan sinar

matahari yang kurang, status malabsorpsi yang melibatkan pankreas, usus halus dan

hepar, serta hidroksilasi yang abnormal 10

Penyebab terjadinya rikets pada anak yang berusia kurang dari 6 bulan yaitu

antara lain karena hipofosfatemia, dimana hipofosfatemia atau hipokalsemia ini

merupakan penyebab rikets pada osteopetrosis yang berat. rikets juga banyak terjadi

pada bayi prematur, dimana gambaran radiologis rikets ditemui pada sekitar 55% bayi

dengan berat lahir kurang dari 1000 gram. rikets juga banyak terjadi pada

hiperparatiroidisme primer dan faktor-faktor prenatal lain yaitu hiperparatiroidisme

maternal, defisiensi vitamin D maternal, dan insufiensi renal maternal. Pada anak

yang berusia lebih dari 6 bulan, rikets lebih banyak disebabkan karena defisiensi

nutrisi (nutritional rickets), kelainan pada hepar yang meliputi penyakit hepar kronis

dan terapi antikonvulsan, malabsorbsi, insufisiensi tubular ginjal serta penyakit ginjal

kronis. 6

2.4. FAKTOR RESIKO

Beberapa faktor resiko untuk mengalami rikets adalah :

1. Kurang terkena paparan sinar matahari

2. Usia 6 sampai 24 Bulan

3. Anak yang diberikan ASI – ASI mengandung vitamin D yang rendah

4. Bayi yang kurang meminum susu formula yang mengandung vitamin D

5. Anak- Anak yang kurang meminum susu formula yang mengandung vitamin

3

D 1

2.5. KLASIFIKASITabel 2.1 Klasifikasi Rikets Berdasarkan Pediatric Endocrinology 2

Kalsiopenia Fosfopenia

NutrisiDefisiensi vitamin DDefisiensi kalsium

Defisiensi fosfat

Genetik

a. Defisiensi 1-alfa hidroksilase(rikets dependent- Vitamin D tipe 1)

b. Resistan terhadap 1,25(OH)2D(rikets dependent-Vitamin D tipe 2)

a. Rikets hipofosfatemia(autosomal dominan dan X-linked)b. Hipofosfatemia rikets dengan

hiperkalsiuriac. X-linked hipercalciuria nefrolitiasis ( X-

linked resesif hipofosfatemia rikets, penyakit Dent’s)

Lain-Lain

a. Malabsorpi Vitamin D Kista fibrosis Inflamatory Bowel Disease

(IBD) Penyakit celiac Short Bowel Syndrome

b. Gangguan hidroksilasi Vitamin D Penyakit empedu yang berat Penyakit ginjal yang berat

c.Peningkatan katabolisme Vitamin D Terapi antikonvulsan

a. Gangguan penyerapan fosfat Penyakit usus berat Gel pengikat fosfate (antacid yang

mengandung alminium)b. Kehilangan fosfat melalui tubulopati

ginjal Paparan tinggi toksin

c. Fanconi syndromed. Rikets yang diinduksi tumor

2.6. PROSES MINERALISASI TULANG

Sel tulang terdiri dari tiga jenis yaitu osteoblas, osteosit, dan osteoklas.

Osteoblas bertanggung jawab atas pembentukan tulang, mineralisasi, dan ekspresi

reseptor hormone paratiroid. Osteoblas membangun tulang dengan membentuk

kolagen tipe I dan proteoglikan sebagai matriks tulang atau jaringan osteoid melalui

suatu proses yang disebut osifikasi. Ketika sedang aktif menghasilkan jaringan

osteoid, osteoblas mensekresikan sejumlah besar fosfatase alkali, yang memegang

peranan penting dalam mengendapkan kalsium dan fosfat ke dalam matriks tulang.

Sebagian dari fosfatase alkali akan memasuki aliran darah. 11,12

Osteoklas adalah sel tulang yang berasal dari prekursor hematopoietik

monositmakrofag yang merupakan fusi dari beberapa sel mononuklear dengan tepi

tidak rata dan mempunyai enzim lisosom dalam sitoplasma. Osteoklas merupakan sel-

sel besar berinti banyak yang memungkinkan mineral dan matriks tulang dapat

diabsorpsi. Tidak seperti osteoblas dan osteosit, osteoklas mengikis tulang. Osteosit

4

sendiri adalah merupakan sel tulang terbanyak, berbentuk pipih kecil dan terdapat

dalam matriks tulang. Antara osteosit satu dengan yang lain saling berhubungan

melalui jaringan kanalikuli. Osteosit akan mengalami apoptosis atau fagositosis

selama resorpsi osteoklas. Osteosit juga merupakan reseptor mekanik yang mengubah

stimulasi mekanik menjadi sinyal yang menginduksi remodeling tulang agar searah

stimulasi.11,12

Kepadatan tulang ditentukan oleh keseimbangan dinamik antara proses

pembentukan dan resorpsi tulang. Bila pertumbuhan linear dan volume masa tulang

maksimal telah tercapai, proses remodelling bertujuan untuk mempertahankan masa

tulang. Remodelling tulang dipengaruhi oleh estrogen, androgen, vitamin D, hormon

paratiroid, nutrisi, konsumsi kalsium, dan aktivitas fisik 11,12

Siklus Remodeling Tulang

Siklus remodeling tulang dimulai dengan perekrutan sel-sel prekursor osteoklas.

Sel- sel ini berdiferensiasi menjadi osteoklas ketika mereka menerima sinyal dari

osteoblas. Osteoklas yang matur kemudian mensintesis enzim proteolitik yang

mencerna matriks kolagen. Resopsi tulang ini adalah tahap pertama dari siklus

renovasi. Fase yang panjang ini diatur oleh apoptosis osteoklas. Fase selanjutnya dari

siklus remodeling preosteoblas ditarik dari stem sel mesenkimal dalam sumsum

tulang. Osteoblas matur mensintesis matriks tulang, terutama kolagen tipe I dan

mengatur mineralisasi tulang yang baru terbentuk. Beberapa osteoblas matur mungkin

terjebak dalam mineralisasi tulang dan menjadi osteosit.13

5

Gambar 2.1. Remodeling tulang 11

Metabolisme tulang

Terdapat beberapa faktor penting yang berperan dalam metabolisme tulang

yaitu terutama kalsium, fosfat, hormon paratiroid, dan vitamin D. Fungsi utama

sumbu vitamin D-hormon paratiroid-endokrin adalah mempertahankan kadar kalsium

dan fosfat ekstraseluler pada kadar yang tepat untuk memungkinkan mineralisasi 14

1. Metabolisme kalsium

Kalsium terdapat dalam plasma dalam 3 bentuk yaitu ; sebagai ion,terikat

dengan proten dan sebagai komplek difusi. Kalsium serum akan meningkat

oleh hormon paratiroid dan vitamin D serta akan berkurang karena

hiperkalsemia akut dan kalsitonin. Sistem organ yang berperan dalam

metabolisme kalsium ini yaitu traktus gastrointestinalis, ginjal, dan tulang.

Traktus gastrointestinalis berperan dalam metabolisme kalsium karena

kalsium diabsorpsi secara primer pada usus halus bagian proksimal yang

6

dipengaruhi oleh vitamin D dan hormon paratiroid. Ginjal akan mengontrol

ekskresi kalsium dengan filtrasi glomerulus dan reabsorpsi tubulus. Hormon

paratiroid dan vitamin D mengendalikan proses yang terakhir. Bentukan

paling aktif vitamin D yaitu 1,25 (OH)2 cholecalciferol atau

dihydroxycholecalciferol terjadi melalui hidroksilasi di ginjal.3 Tulang

berperan dalam metabolisme kalsium karena hormon paratiroid dan vitamin D

menyebabkan resorpsi kalsium dari matriks yang mengalami mineralisasi.

Kalsitonin dihasilkan oleh sel parafolikular glandula tiroid dengan kerja yang

berlawanan dengan kerja hormon paratiroid, sehingga akan mengurangi

resorpsi kalsium dari tulang. Kalsitonin disekresikan sebagai respon terhadap

meningkatnya kalsium serum namun tidak berperan penting pada homeostasis

kalsium normal.13

Gambar 2.2. Hubungan Hormon Paratiroid dengan vitamin D dan kalsium2

2. Metabolisme fosfat

Fosfat difiltrasi melalui glomerulus dan direabsorpsi dalam jumlah besar

pada tubulus proksimalis. Hipofostatemia akan meningkatkan reabsorpsi fosfat

pada tubulus sedangkan hiperfosfatemia akan menurunkan reabsorpsi fosfat

pada tubulus. Hormon paratiroid menghambat reabsorpsi fosfat pada tubulus.14

3. Hormon paratiroid

7

Peningkatan kadar hormon paratiroid mempunyai efek langsung dan

segera pada mineral tulang, menyebabkan kalsium dan fosfat diabsorpsi dan

bergerak memasuki serum. Disamping itu, peningkatan kadar hormon

paratiroid secara perlahan-lahan menyebabkan peningkatan jumlah dan

aktivitas osteoklas, sehingga terjadi demineralisasi.11

Hormon paratiroid bekerja pada berbagai tingkatan. Hormon ini berefek

pada traktus intestinalis, tulang, dan ginjal dalam memelihara kadar kalsium

serum dengan: menstimulasi absorpsi kalsium intestinal, meningkatkan

reabsorpsi kalsium dari tulang, serta menghambat reabsorpsi sodium, kalsium,

fosfat, dan ion bikarbonat pada nefron tubulus proksimalis ginjal serta

menstimulasi reabsoprsi kalsium pada tubulus distalis. Hormon paratiroid juga

menstimulasi sintesis renal 1,25-dihydroxycholecalciferol dari 25

hydroxycholecalciferol yang dibentuk di hepar. Hormon paratiroid juga

memelihara kadar magnesium serum. 13

4. Metabolisme vitamin D

Vitamin D mempengaruhi deposisi dan absorpsi tulang. Vitamin D dalam

jumlah yang besar dapat menyebabkan absorpsi tulang seperti yang terlihat

pada kadar hormon paratiroid yang tinggi. Bila tidak ada vitamin D, hormon

paratiroid tidak akan menyebabkan absorpsi tulang. Vitamin D dalam jumlah

yang sedikit membantu kalsifikasi tulang, antara lain dengan meningkatkan

absorpsi kalsium dan fosfat oleh usus halus. 13

8

Gambar 2.3 Metabolisme Vitamin D 2

Vitamin D mempunyai 2 bentuk yaitu vitamin D2 atau ergocalciferol dan

vitamin D3 atau cholecalciferol. Vitamin D2 diperoleh dari diet (tanaman)

sedangkan vitamin D3 dihasilkan di kulit sebagai respon terhadap paparan

sinar ultraviolet ke kulit atau juga diperoleh dari diet (misalnya ikan laut

dalam, kuning telur, hati). Kedua bentuk vitamin D tersebut mengalami

modifikasi di hepar menjadi 25-hydroxycholecalciferol dan di ginjal

mengalami hidroksilasi menjadi bentuk yang paling aktif yaitu 1,25 (OH)2

cholecalciferol atau dihydroxycholecalciferol. 15

Dihydroxycholecalciferol merupakan suatu hormon, sehingga vitamin D

lebih bersifat sebagai prohormon. Bentukan vitamin D aktif akan menaikkan

kadar kalsium dan fosfat plasma melalui beberapa aksi, yaitu: memacu

absorbsi kalsium oleh usus halus, memacu absorbsi fosfat oleh usus halus,

meningkatkan resorbsi tulang yang diinduksi oleh hormon paratiroid,

kemungkinan mempunyai efek langsung dalam mineralisasi tulang, memacu

reabsorbsi kalsium oleh ginjal dan memacu reabsorbsi fosfat oleh ginjal.1,13

9

Gambar 2.4. Aktivasi vitamin D2

2.6. PATOFISIOLOGI

Pertumbuhan tulang yang normal dan mineralisasi tergantung pada tersedianya

kalsium dan fosfat yang memadai. Tidak sempurnanya mineralisasi pada lempeng

pertumbuhan dapat menyebabkan rikets. Rikets terjadi selama lempeng pertumbuhan

masih terbuka pada masa anak-anak. Gangguan mineralisasi dapat diklasifikasikan

menjadi hipocalsipenic rikets akibat defisiensi kalsium dan phospophenic rikets akibat

defisiensi fosfat. Vitamin D merupakan prohormon yang penting untuk absorbsi

normal kalsium pada saluran cerna dan defisiensi vitamin D biasanya merupakan

penyebab rikets paling umum terjadi 1,21

Fungsi utama vitamin D yang larut lemak adalah mempertahankan kadar

kalsium dan fosfor plasma dalam batas normal. Dalam kapasitas ini vitamin D

diperlukan untuk mencegah penyakit tulang (rikets pada anak yang sedang tumbuh

yang epifisisnya belum menutup) dan mencegah hipokalsemik. Sumber utama vitamin

D bagi manusia adalah sintesis endogen di kulit melalui konversi fotokimiawi

prekursor 7-dehidrokolesrterol, dengan energi matahari atau sinar ultraviolet (UV)

artifisial . Sekitar 90 % dari kebutuhan vitamin D dipenuhi oleh sumber endogen

10

bergantung pada tingkat pigmentasi kulit yang menyerap sinar UV dan jumlah

pajanan ke matahari. Hanya sebagian kecil yang harus di ambil dari makanan. Dalam

tumbuhan vitamin D terdapat dalam bentuk prekursor ergosterol yang diubah menjadi

vitamin D di tubuh.16,21

D 1,25-dihydroxycholecalciferol (D 1,25(OH)2 ) merupakan bentuk vitamin D

yang aktif secara biologis di anggap sebagai hormon steroid. Seperti hormon steroid

lainnya zat ini bekerja dengan berikatan pada suatu reseptor nukleus berafinitas kuat,

yang kemudian berikatan dengan sekuensi regulator DNA. Keadaan tersebut memicu

transkripsi mRNA yang mengkode protein tertentu. Protein tersebut yang

menjalankan fungsi vitamin D. Reseptor D 1,25(OH)2 D ini sekarang diketahui

terdapat pada sebagian besar sel yang berinti di tubuh. Yang banyak dipahami adalah

fungsi mempertahankan kadar kalsium dan fosfor normal dalam plasma yang

melibatkan kerja usus, tulang, dan ginjal. Bentuk aktif vitamin D berfungsi dalam :

a. Merangsang penyerapan kalsium dan fosfor di usus.

b. Bekerja sama dengan PTH dalam mobilisasi kalsium di tulang

c. Merangsang reabsorbsi kalsium di tubulus ginjal.

Bagaimana 1,25(OH)2- D merangsang penyerapan kalsium dan fosfor dalam

usus masih belum diketahui dengan pasti. Bukti mengarah bahwa zat ini berikatan

dengan epitel mukosa mengaktifkan sintesis protein pengangkut kalsium. Efek

vitamin D terhadap tulang bergantung pada kadar kalsium dalam plasma. Pada

hipokalsemia 1,25(OH)2-D bekerja sama dengan PTH dalam penyerapan kalsium dan

fosfor dari tulang untuk mempertahankan kadar kalsium dalam darah. Di sisi lain

vitamin D diperlukan untuk mineralisasi normal epifisis tulang rawan dan matriks

osteoid. Vitamin D mengaktifkan osteoblas untuk mensintesis protein pengikat

kalsium, osteokalsin, yang berperan dalam pengendapan kalsium ke dalam matriks

osteoid sehingga berperan dalam mineralisasi tulang. 16

Rikets pada anak akibat akibat defisiensi vitamin D dapat terjadi karena

defisiensi dalam makanan tetapi yang lebih penting adalah terbatasnya pajanan ke

matahari. Apapun dasarnya defisiensi vitamin D cendrung menyebabkan

hipokalsemia. Apabila terjadi hipokalsemia maka produksi PTH akan meningkat yang

menyebabkan :

a. Mengaktifkan α1 hidroksilase ginjal sehingga penyerapan kalsium dan vitamin

D aktif meningkat.

b. Memobilisasi kalsium dari tulang

11

c. Menurunkan eksresi kalsium oleh ginjal.

d. Meningkatkan eksresi fosfat oleh ginjal, Oleh karena itumeskipun kadar

kalsium serum dipulihkan mendekati normal, tetapi hipofosfatemia menetap

sehingga mineralisasi tulang terganggu.

Terbentuknya tulang datar ditubuh melibatkan osifikasi intramembranosa,

sedangkan pembentukan tulang panjang mencerminkan osifikasi endokondral. Pada

pembentukan tulang intramembranosa sel mesenkim berdiferensiasi menjadi

osteoblas yang membentuk matriks osteoid kolagenosa tempat pengendapan kalsium.

Sedangkan pada osifikasi endocondral, tulang rawan yang tumbuh di lempeng epifisis

sementara waktu mengalami mineralisasi kemudian secara progresif diserap dan

diganti oleh matriks osteoid yang mengalami mineralisasi untuk membentuk tulang. 16

Kelainan klasik pada rikets adalah kelebihan matriks yang tidak mengalami

mineralisasi. Namun perubahan tulang yang terjadi pada anak rikets yang sedang

tumbuh dipersulit oleh kalsifikasi sementara tulang rawan epifisis sehingga

pertumbuhan tulang rawan endochondral terganggu. Pada rikets terjadi rangkaian

berikut :

a. Pertumbuhan berlebihan pada tulang rawan epifisis akibat kalsifikasi

sementara yang tidak memadai dan kegagalan sel tulang rawan menjadi

matang dan mengalami disintegrasi.

b. Menetapnya masa ireguler tulang rawan yang banyak diantaranya menonjol

dalam rongga di sumsum tulang. Pengendapan matriks osteoid pada sisa

tulang rawan yang mineralisasinya kurang memadai.

c. Gangguan pergantian tulang rawan oleh matriks osteoid disertai pembesaran

dan ekspansi lateral dan taut endocondral. Pertumbuhan berlebihan abnormal

kapiler dan fibroblas akibat mikrofraktur dan stress pada tulang yang lemah

dan kurang mendapat mineralisasi.

Perubahan nyata pada tulang bergantung pada keparahan proses rachitis,

durasinya, dan secara khusus stres yang dialami setiap tulang. Pada masa bayi kepala

dan dada menahan stres yang paling besar. Tulang oksipital yang melunak dapat

menjadi gepeng dan tulang parietalis dapat melengkung ke dalam oleh tekanan,

apabila tekanan hilang maka recoil elastik akan mengembalikan tulang pada posisinya

semula (kraniotabes). Deformitas dada terjadi akibat pertumbuhan berlebihan tulang

rawan atau jaringan osteoid sehingga terbentuk rosario rakitis. Daerah metafisis yang

melemah pada iga mengalami tarikan pada otot pernafasan sehingga menonjol keluar,

12

meyebabkan deformitas dada burung. Tarikan ke dalam di batas diafragma menyebab

terbentuk alur harrison. Apabila anak yang dapat berjalan mengalami rikets

deformitas mungkin mengenai tulang belakang, panggul, dan tulang panjang (misal

tibia). Yang paling jelas adalah terbentuknya lordosis lumbalis dan melengkungnya

tungkai.16

Jenis rikets lainnya adalah X-linked hypophosphatemic rikets (XHR) yang

menjadi penyebab tersering rikets di negara maju. X-linked hypophosphatemic rickets

(XHR) Merupakan bentuk rikets non nutrisi yang paling sering di temukan.

Pewarisannya biasanya secara autosomal dominan terkait –X, bentuk autosomal

resesif dan sporadik juga telah dilaporkan. Beberapa ibu dengan anak yang terkena

menunjukkan bukti klinis seperti pembengkokan atau perawakan pendek. Anak dan

dewasa dengan X-linked hypophosphatemic rikets (XHR) memiliki perawakan pendek

dengan devormitas pada tungkai bawah (genu varum atau genu valgum) yang

berkembang ketika anak mulai berjalan, pelebaran metafisis, rackhitis roshary,

peningkatan frekwensi abses gigi akibat abnormalitas dari dentin, tulang, dan

kekakuan sendi. Sebagian pasien dengan X-linked hypophosphatemic rikets (XHR)

mengalami mutasi pada gen PHEX (fosfat mengatur gen endopeptidase pada

kromosom X), yang mengkodekan endopeptidase yang bekerja pada prekursor

preprophosphotonin, menerjemahkannya ke dalam produk aktif

(phosphotonin) ,meningkatkan reabsorpsi fosfat tubulus ginjal.16

2.7. MANIFESTASI KLINIS

Manifestasi klinis dari rikets merupakan hasil dari etiologi yang mendasarinya

pada sistem organ. Usia anak dan tulang juga menentukan manifestasi klinis. Klinis

pada pasien dapat berupa berkurangnya tingkat pertumbuhan, deformitas tulang, dan

terlambatnya berdiri atau berjalan pada anak. Pada anak muda hampir tidak terlihat

bahwa ia menderita rikets sampai mereka memulai untuk berjalan dan beban tubuh

yang disangga tungkai menimbulkan bungkuk pada tubuh. Pada kasus hipokalsemia

yang terjadi dapat menimbulkan klinis berupa kelemahan otot, letargi, iritability, dan

kejang. 17

Temuan yang paling sering pada rikets yakni akibat dari pembengkakan di

sekitar lempeng pertumbuhan terutama pada pergelangan tangan dan pergelangan

kaki dimana merupakan tempat dengan kecepatan pertumbuhan terbesar.

Pertumbuhan linear pun menjadi berkurang. Deformitas tulang terjadi akibat tekanan

13

mekanik pada tulang dengan kegagalan mineralisasi. Genu varum (kaki bengkok ke

dalam), torsi pada tibia dan femur sering terjadi pada anak muda yang menyebabkan

timbulnya waddling gait. Anak dengan rikets berat coxa fara dari leher femur dapat

timbul dan menyebabkan deformitas dari pelvis yang muncul pada usia dewasa. 17.

Deformitas pada dada meliputi rachitis rosary yang timbul akibat pembesaran

pada taut costochondral pada iga, yang bermanifestasi sebagai manik-manik seperti

tasbih sepanjang anterolateral iga. Sternum dan kartilago yang berdekatan tampak

menonjol ke depan menyebabkan ddeformitas dada burung. Adanya sulkus Harrison

menunjukkan bahwa adanya penekanan pada iga bawah. Skoliosis, kifosis, dan

lordosis dapat terjadi sebagai dampak dari kelemahan otot, khususnya pada remaja

dengan rikets. Pada anak yang muda penutupan fontanel dapat terlambat . Craniotabe

muncul ketika adanya perlunakan dari tengkorak pada regio oksipital di samping

telinga. Dapat pula terjadi perlambatan erupsi gigi permanen.17,18,22

Tabel 2.3. Manifetasi klinis rikets berdasarkan sistem organ 1

14

Organ Kelainan

Umum Gagal Tumbuh

Malaise

Kelemahan otot (terutama proksimal)

Kepala Kraniotabes

Frontal Bossing

Delayed fontanelle closure

Delayed dentition, caries

Craniosynostosis

Thoraks Rachitic Rosary

Harrison Groove

Infeksi Pernapasan dan Atelektasis

Punggung Skoliosis

Kifosis

Lordosis

Ekstremitas Pembesaran Pergelangan Tangan dan

Kaki

Cacat Vagus atau Varus

Windswept Deformity ( Kombinasi

Vagus dari satu kaki dan varus dari

kaki yang lain )

Pembungkukan Anterior Tibia dan

Femur

Coxae Vara

Nyeri Kaki

15

 

Gambar 2.5 Rachitic Rosary 1

Gambar 2.6 Kecacatan berupa kelengkungan tubuh dan adanya Harrison

Groove1

Manifestasi tambahan meliputi kelemahan otot, bermanifestasi sebagai

hipotonia dan tertundanya perkembangan gerak anak pada anak muda. Hal ini akibat

dampak vitamin D pada otot dimana adanya reseptor 1,25 (OH)2 D. Perubahan pada

16

elektrocardiografi dan disfungsi ventrikel kiri secara langsung berhubungan dengan

hipokalsemia. Anak dengan rikets akibat defisiensi Vitamin D dapat menimbulkan

manifestasi yang berhubungan dengan vitamin D dalam hal sistem imun. Dapat

berupa peningkatan infeksi sistem pernafasan dan infeksi sistem gastrointestinal.2

2.8. DIAGNOSIS

Diagnosis dari rikets ditegakkan berdasarkan:

2.8.1. Anamnesis

Kualitas dan kuantitas gizi untuk mempertimbangkan adanya kekurangan

kalsium, vitamin D, dan fosfor

Paparan logam berat atau zat beracun dapat menyebabkan fosfatharus

dikeluarkan

Riwayat patah tulang atau penyakit tulang

Riwayat kelainan bawaan yang terkait dengan ginjal seperti sindrom

Fanconi harus dicari. Sebuah riwayat penyakit ginjal (proteinuria,

hematuria, infeksi saluran kemih) adalah pertimbangan yang signifikan

tambahan, mengingat pentingnya gagal ginjal kronis sebagai penyebab

rikets. Poliuria bisa terjadi pada anak-anak dengan gagal ginjal kronis atau

sindrom Fanconi.

Anak-anak dengan rikets mungkin memiliki riwayat karies gigi,

pertumbuhan yang buruk, tertunda berjalan, pneumonia, dan gejala

hipokalsemia.

Riwayat keluarga sangat penting, mengingat jumlah besar penyebab

genetik dari rikets, meskipun sebagian besar jarang terjadi. Seiring dengan

penyakit tulang, penting untuk menanyakan tentang cacat kaki, kesulitan

dengan berjalan kaki, atau perawakan pendek yang tidak dapat dijelaskan

karena beberapa orang tua mungkin tidak menyadari hal tersebut. Seorang

ibu yang tidak terdiagnosis tidak biasa di X-linked hypophosphatemia.

Riwayat kematian saudara dijelaskan pada masa bayi dapat hadir pada

anak dengan cystinosis, penyebab paling umum dari sindrom Fanconi pada

anak-anak.1,17,18

2.8.2. Pemeriksaan fisik

17

Temuan fisik yang unik dapat menyertai rikets pada gangguan spesifik

tertentu, seperti kelainan tulang yang dijumpai adalah kraniotabes (tengkorak

yang lembek), penutupan sutura yang lambat dan konsistensi tulang kepala

seperti perkamen, Kifosis, Pigeon Chest, Pada tulang iga tampak bentuk

seperti tasbih pada hubungan osteokondral, perut yang membuncit,

pembengkokan tulang radius, ulna, femur, dan tibia. 19

Gambar 2.7. Temuan fisik pasien rikets 19

18

2.8.3. Pemeriksaan Laboraturium

Pemeriksaan laboratorium dapat ditemukan peningkatan kadar fosfat dan

alkali fosfatase plasma,  penurunan kadar kalsium plasma, serta penurunan ekskresi

kalsium dan fosfat pada urin dan juga dapat dijumpai peningkatan kadar hormon

tiroid dan Gas darah arteri dapat mengungkapkan asidosis metabolik 1

Tabel 2 2. Perubahan hasil laboraturium pada rikets terkait berbagai penyebab 1

Kelainan Ca Pi PTH 25-OHD

1,25-(OH)2D

ALK PHOS

Kalsium Urine

URINE Pi

Defisiensi Vitamin D

N, ↓

↓ ↑ ↓ ↓, N, ↑ ↑ ↓ ↑

VDDR, tipe 1 N, ↓

↓ ↑ N ↓ ↑ ↓ ↑

VDDR, tipe 2 N, ↓

↓ ↑ N ↑↑ ↑ ↓ ↑

Gagal Ginjal Kronik

N, ↓

↑ ↑ N ↓ ↑ N, ↓ ↓

Defisiensi Fosfor Anorganik

N ↓ N, ↓ N ↑ ↑ ↑ ↓

XLH N ↓ N N RD ↑ ↓ ↑ADHR N ↓ N N RD ↑ ↓ ↑HHRH N ↓ N, ↓ N RD ↑ ↑ ↑Rikets yang diinduksi tumor

N ↓ N N RD ↑ ↓ ↑

Sindrom Fanconi

N ↓ N N RD or ↑ ↑ ↓ or ↑ ↑

Defisiensi Kalsium

N, ↓

↓ ↑ N ↑ ↑ ↓ ↑

Keterangan : Ca ; Kalsium , Pi : Fosfor Anorganik , ALK PHOS : Alkali Fosfatase , Urine Pi : Fosfor Anorganik dalam urin , VDDR: Vitamin D Dependent Rickets, XLH : X-Linked Hypophosphatemic , ADHR : Autosomal Dominant Hypophosphatemic Rickets , HHRH : Hereditary Hypophosphatemic Rickets with Hypocalciuria, RD : Relatively Decreased

2.8.4. Pemeriksaan Radiologi

Gambaran yang spesifik pada foto rontgen adalah adanya gambaran

radiolusen yang luas pada lempeng epifisis tulang panjang yang sedang bertumbuh

(karena tidak terjadi kalsifikasi pada tulang rawan pra-ossesus) serta gambaran

trabekulla yang kasar dan menyeluruh dan juga terlihat rarefaksi tulang yang bersifat

umum. 1

19

Gambar 2.8 . Rontgen Pergelangan tangan pada anak normal (A) dan seorang anak dengan rikets (B). Anak dengan rikets memiliki metaphyseal berjumbai dan cupping dari radius distal dan ulna4

Pada bayi, yang pergelangan tangan dan pergelangan kaki yang paling

mungkin untuk menunjukkan kelainan, bersama dengan persimpangan costochondral.

Dalam tulang metabolik penyakit rikets prematur sering terdeteksi pada rontgen dada,

tidak hanya dari persimpangan costochondral tetapi juga karena kelainan humerus

proksimal dan medial epifisis klavikularis. Pada anak yang lebih utama Perubahan

epifisis lebih sering terlihat di lutut dan pinggul. ketika rikets diperlakukan epifisis

melebar kapur, sering kepadatan lebih tinggi dari yang terlihat di rontgen dari anak

anak yang sehat. 1

20

Gambar 2.10 Pelebaran epifisis menunjukkan rikets, dan pembengkokan poros femoralis lebih rendah menunjukkan menyertainya osteomalacia di anak 5 tahun dengan sindrom Fanconi sebagai akibat dari cystinosis19

Gambar 2.11 Cupping epifisis di pergelangan tangan pada anak muda dengan rikets gizi.1

Dalam perjalanan penyakit metafise menjadi flared, cupped, dan widenet

dengan, garis luar yang iregular, epifise menjadi tidak terlihat. bersama-sama dengan

distorsi metaphyseal dari osteomalacia dengan malalignment dari tulang panjang yang

dihasilkan dari kedua epifisis dan metafisis perubahan. perubahan ini terlihat berbeda

dengan usia pasien dan dari penyebab rikets.1

21

Gambar 2.12 Evolusi rikets prematur: (A) pada saat lahir, tidak ada tanda-tanda rikets, (B) tanda-tanda tegas dari rikets pada empat bulan usia, (C) pemulihan setelah satu bulan pengobatan vitamin D 10

Gambar 2.13 Radiografi anteroposterior pergelangan tangan pada anak dengan gagal ginjal tampak cupping dari metafisis dan ketidakteraturan margin epiphyseal kompatibel dengan rikets ginjal (panah)20

22

Gambar 2.14 Radiografi dari anak dua tahun menderita rikets, dengan genu varus ditandai (membungkuk dari femur) dan penurunan opacity tulang, menunjukkan mineralisasi tulang yang buruk20

Gambar 2.15 Rikets yang berat. a) Pada sepuluh bulan usia perhatikan pemisahan ditandai antara femur distal dan tibia proksimal dengan ketidakteraturan ditandai dan ketidakjelasan dari metafisis. Secara keseluruhan mineralisasi sangat buruk. b) Enam bulan kemudian setelah terapi epifisis telah muncul dan sekarang ada beberapa sclerosis dari metafisis distal. Ruang antara metaphyses kaku dari femur dan tibia mengalami penurunan karena osifikasi mereka meningkat dengan penyembuhan. 20

23

2.9. PENGOBATAN

Tatalaksana rikets tergantung oleh penyebabnya. Penyebab paling sering yaitu

akibat defisiensi vitamin D

a. Defisiensi Vitamin D NutrisionalAnak dengan defisensi vitamin D nutrisional memerlukan asupan vitamin D,

kalsium, dan fosfor yang adekuat. Terdapat dua cara pemberian vitamin D. Pertama, Vitamin D diberikan 300.000-600.000 IU dalam 2-4 dosis sehari baik secara oral maupun intramuskular. Terapi tersebut sangat sesuai pada kondisi kepatuhan anak dalam mengkonsumsi obat masih diragukan. Terapi alternatif dapat diberikan dengan dosis 2000-5000 IU/hari selama 4-6 minggu. Cara lainnya adalah dengan pemberian vitamin D 400 IU/hari pada anak usia < 1 tahun dan 600 IU/hari pada anak > 1 tahun. Penting untuk diketahui bahwa asupan kalsium dan fosfor pada anak harus adekuat yang dapat diperoleh dari susu ataupun produk susu lainnya.1

Anak-anak dengan gejala hipokalsemia sangat memerlukan pemberian kalsium secara intravena yang sesegera mungkin, yang diikuti pemberian suplemen oral dengan penurunan dosis selama 2-6 minggu. Dosis kalsium yang diberikan adalah 20 mg/kg kalsium klorida atau 100 mg/kg kalsium glukonat. 1

Defisiensi vitamin D nutrisional dapat dicegah dengan pemberian secara adekuat multivitamin harian yang mengandung vitamin D 400 IU/hari pada bayi yang disusui dan 600 IU/hari pada anak yang lebih besar. 1

b. Defisiensi Vitamin D KongenitalPengobatan pada defisiensi vitamin D kongenital memerlukan asupan

vitamin D, kalsium, dan fosfor yang adekuat. Pemberian vitamin prenatal yang juga mengandung vitamin D dapat mencegah kelainan ini. 1

c. Defisiensi Vitamin D SekunderPengobatan pada defisiensi vitamin D karena malabsorbsi memerlukan

vitamin D dosis tinggi. Oleh karena absorbsi lebih baik, 25-D (25- 50 µg/ hari atau 5-7 µg/ hari) lebih dipilih daripada vitamin D3. Dosis disesuaikan dengan pemantauan level serum 25-D. Pasien juga dapat diberikan 1,25 D yang akan lebih baik diabsorbsi pada keadaan malabsorbsi lemak atau pemberian vitamin D secara parenteral. 1

Defisiensi vitamin D karena peningkatan degaradasi vitamin D memerlukan terapi yang sama dengan defisiensi vitamin D nutrisional, diikuti dengan pemberian vitamin D jangka panjang dengan dosis tinggi yaitu 1000 IU/hari. Pada beberapa pasien membutuhkan sampai 4000 IU/hari.1

d. Rikets Vitamin D dependen tipe 1Pada pasien Rikets vitamin D dependen tipe 1 respon terhadap pengobatan

jangka panjang 1,25 D (kalsitriol) dengan dosis inisial 0,25-2 µg/day dan dosis lebih rendah digunakan pada rikets yang sudah dinyatakan sembuh. Pada terapi inisial penting untuk memastikan bahwa asupan kalsium cukup. 1,2

e. Rikets Vitamin D dependen tipe 2

24

Beberapa pasien respon terhadap pemberian dosis sangat tinggi vitamin D2, 25-D atau 1,25-D terutama pada pasien tanpa alopesia. Respon tersebut karena dipengaruhi oleh reseptor fungsional vitamin D. Pada semua pasien dengan kelainan ini perlu diberikan percobaan pemberian vitamin D dosis tinggi dan kalsium selama 3-6 bulan. Dosis inisial 1,25-D adalah 2 µg/hari. Dosis kalsium adalah 1000-3000mg/hari. Pasien yang tidak respon dengan vitamin D dosis tinggi dapat diberikan kalsium secara intravena dengan kemungkinan transisi ke pemberian kalsium secara oral dengan dosis sangat tinggi. Pengobatan pasien yang tidak respon terhadap vitamin D sangat sulit. 1,2

f. Gagal Ginjal KronikTerapi memerlukan penggunaan bentuk vitamin D yang dapat bertindak tanpa

1-hidroksilasi oleh ginjal (kalsitriol), yang keduanya diizinkan untuk penyerapan kalsium dan menekan langsung kelenjar paratiroid. 1,2

g. Defisiensi KalsiumPengobatan difokuskan pada pemberian kalsium yang adekuat biasanya

sebagai suplemen dengan dosis 700 mg/hari untuk anak 1-3 tahun, 1000 mg/hari untuk anak 4-8 tahun, dan 1300 mg/hari untuk anak 9-18 tahun. 1,2

h. Defisiensi FosforPasien memberikan respon baik pada pemberian kombinasi antara fosfor

dengan 1,25-D. Kebutuhan harian fosfor sebagai suplemen 1-3 gram dibagi ke dalam 4-5 dosis. Kalsitriol diberikan 30-70 ng/kg/hari dibagi dalam 2 dosis. 1,2

2.10. PENCEGAHAN

Rikets dapat dicegah dengan paparan terhadap sinar ultraviolet atau dengan

pemberian vitamin D . Cahaya matahari sebagai agen profilaksis mungkin efektif di

daerah beriklim sedang hanya selama bulan musim panas dan daerah yang bebas

kabut. Kebutuhan harian vitamin D adalah 10πg atau 400IU. Bayi yang dilahirkan

prematur atau bayi yang diberi ASI eksklusif oleh ibu yang tidak terpapar sinar

matahari harus mendapatkan tambahan vitamin D. Vitamin D juga diberikan pada ibu

hamil dan ibu menyusui.1

2.11. PROGNOSIS

Pada banyak anak yang mengalami defisiensi vitamin D nutrisional memberikan

respon yang baik pada pengobatan, penyembuhan secara radiologi yang terjadi dalam

beberapa bulan. Hasil laboratorium juga normal secara cepat. Malformasi pada

banyak tulang meningkat secara dramatis tetapi pada anak dengan penyakit berat

25

dapat mengalami deformitas permanen dan perawakan pendek. Pasien dengan

deformitas jarang mendapatkan hasil yang memuaskan melalui terapi orthopedi,

meskipun hal tersebut umumnya tidak di lakukan sampai penyakit metabolik tulang

sudah sembuh, terdapat bukti yang jelas bahwa deformitas tidak akan sembuh sendiri

dan deformitas menyebabkan gangguan fungsi. Pada difesiensi fosfor respon terhadap

terapi biasanya baik meskipun pemberian dosis yang sering akan menimbulkan

masalah terhadap kepatuhan pasien. Anak perempuan lebih sedikit mengalami

penyakit yang berat di bandingkan laki-laki kemungkinan karena turunan kromoson x.

Perawakan pendek dapat bertahan meskipun rikets sudah sembuh. 1

BAB 3

KESIMPULAN DAN SARAN

3.1. KESIMPULAN

Pada rikets deposit tulang yang baru terganggu pada proses modeling dan

remodeling akibat defisiensi vitamin D, kalsium, atau fosfat, sehingga gagalnya

26

mineralisasi pembentukan osteoid sebelum proses penyatuan epifisis. Terjadinya

riketsia disebabkan beberapa faktor seperti asupan kalsium dan vitamin D yang

rendah, kurangnya paparan sinar matahari, ibu dengan defisiensi vitamin D yang

menyusui. Diagnosa di tegakkan dari anamnesa, pemeriksaan fisik ditemui adanya

kelainan tulang yaitu kraniotabes (tengkorak yang lembek), penutupan sutura yang

lambat dan konsistensi tulang kepala seperti perkamen. Pada tulang iga tampak

bentuk seperti tasbih pada hubungan osteokondral, penonjolan tulang dada ke depan,

kelainan seperti varum (kaki O) atau genu valgum(kaki X), kelainan tungkai bawah

dan tulang belakang, penderita berjalan seperti bebek, dan tinggi badan berkurang.

Pemeriksaan penunjang dengan pemeriksaan radiologi adanya pelebaran lempeng

pertumbuhan. Pada rikets yang lebih parah dapat dijumpai pelebaran metafisis.

3.2 SARAN

1. Perlunya skrining dini pada anak yang memiliki faktor risiko untuk mengalami

rikets

2. Perlunya mengetahui diagnosis yang tepat agar dapat dilakukan penatalaksanaan

penyakit secara optimal.

3. Perlunya peningkatan status gizi, usaha peningkatan imunitas anak, pengetahuan

kepada masyarakat mengenai rikets dan factor risiko untuk mengurangi angka

kejadian rikets.

\

DAFTAR PUSTAKA

1. Kliegman, R.M., Stanton, J.W. et al. 2011. Nelson Textbook of Pediatrics ed:

19. Philadelphia; Elsevier

2. Radovick, S., Macgillivray, M. H., 2003. Rikets - Pediatric Endocrinolgy. A

27

practical Clinical Guide. Humana Press;New Jersey; 356-87

3. Zhang, Y., Yang, S., Liu, Y., Ren, L. 2013. Relationship between polymorphism

in Vitamin D metabolism-related genes and the Risk of Rikets in Han

Chinese Children. BMC Medical Genetic; 14;101

4. Batubara, J.R.L., Tridjaja, B, Pulungan, B.A., 2010. Gangguan Metabolisme

Tulang dan Kalsium. Buku Ajar Endrokrinologi Anak. Jakarta; 297-323

5. Hefti, F., Brunner,R., Hasler,CC., Jundt, G. 2000. Skeletal Dysplasias- Pediatric

orthopedics in practice. Springer;671-3

6. Donelly, L.F., Jones, B.V., O’Hara, S.M., Anton, C.G., Benton,C , Westra, S.J.

2005. Diagnostic imaging pediatrics. 1st ed;Amirsys Inc

7. Ozkan, B. 2010. Nutritional Rikets. Department of Pediatric Endrokinology,

Faculty of Medicine. 2(4); 137-43

8. Bonakdarpour, A.2010. Systematic approach to metabolic disease of bone-

Diagnostic imaging of musculoskeletal diseases: a systematic

approach:Springer;15-50.

9. Shore, R.M., Chesney, R.W. 2013 Riketsia: part II. Pediatric Radiology.43:152-

72.

10. Babyn, P. 2010. Metabolic bone disorders- Essentials of pediatric radiology.

Cambridge University Press;256- 66.

11. Carter, M.A., 1995.Anatomi dan fisiologi tulang dan sendi. In: Price SA, Wilson

LM, editor. Patofisiologi, konsep klinis proses-proses penyakit. Alih

bahasa, Anugerah P; editor, Wijaya C; EGC;1175-82.

12. Kini, U., Nandeesh, B.N. 2012. Physiology of bone formation, remodelling and

metabolism. In: Fogelman I et al, editor. Radionuclide and hybrid bone

imaging. Springer-Verlag Berlin Heidelberg;Pp`29-34.

13. Guyton and Hall. 2007. Fisiologi kedokteran edisi 11. Editor : Luqman Yanuar

Rachman. Jakarta : EGC

14. Ganong, w.f. 2008. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Jakarta:EGC

15. Theobald, H.E. 2005.Dietary Calsium and Health. British Foundation Nutrition.

P242

16. Kumar, V., Cotran, R.S. , Robbins, S.L.2007.  Buku ajar patologi. 7 nd ed , Vol.

1. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC

17. Rasjad, C.,2009. Pengantar ilmu bedah Ortopedi, Bintang Lamumpatue

28

18. Sjamsuhidayat, R, Wim de Jong, 2010. Buku Ajar Ilmu Bedah Edisi 2, EGC:

Jakarta

19. Brook, C., Clayton, P., Brown, R. Clinical pediatric endocrinology 5 edition;

Blackwell publishing; 185

20. Allen, W. R. 2003. Part The Endocrine Systems in Colin D. Rudolph MD, PhD,

Abraham M. Rudolph MD Abraham M.; Hostetter, Margaret K.; Lister, George;

Siegel, Norman J. Rudolph's Pediatrics, 21st Edition; McGraw-Hill; 2160

21. Jian, Q.F, Erica, L. Clinkenbeard, Baozhi, Y., Kenneth E. W. ,Marc, K. 2013.

Osteocyte regulation of phosphate homeostasis and bone mineralization

underlies the pathophysiology of the heritable disorders of rikets and

osteomalacia; 213

22. Wagner, C.L. , Greer, F.R. 2008. American Academy of Pediatrics Section on

Breastfeeding, American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition.

Prevention of Rikets and vitamin D deficiency in infants, children, and

adolescents. Pediatrics. 122:1142-1152.

29