Dr. Murat Olukman

Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi

Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı

DİYARE & İLAÇLAR

Diyare yapan ilaçlar

Diyare tedavisinde kullanılan ilaçlar

Sunum Planı:

DİYARE YAPAN İLAÇLAR

• Her ilaç diyare yapabilir !!! • Tanınması zor • Tanı koydurucu tek kriter: İlaç tedavisi başlamasıyla eşzamanlı diyare olması ve tedavi kesildiğinde sonlanması • Hasta öyküsü önemli! • Diyare varlığında ilaç kullanımı mutlaka sorgulanmalıdır

• 700’den fazla ilaç diyare yapmaktadır* • Tüm ilaçlara bağlı advers etkinin %7’si diyaredir • Eski ilaçlarla yapılmış klinik çalışmalar yetersiz, iyi

dizayn edilmemiş, ilaç ile diyare arasındaki ilişkiyi ortaya koymada yetersiz

• Yeni ilaçlar için yapılan randomize plasebo kontrollü

çalışmalarda diyare bir advers olay olarak kabul edilir

*Chassnay O, Michaux A, Bergmann JF: Drug İnduced diarrhoea. Drug Saf 2000

İLACA BAĞLI DİYARE MEKANİZMALARI GİS savunmasının bozulması

• PPI’lara bağlı hipoklorhidri

• Antibiyotiklerin barsak florasını bozması

Barsak motilitesinin artması

• Stimulan laksatifler

• SSRİ ilaçlar

• Kolinerjik ilaçlar (kolinesteraz inhibitörleri)

Mukozal yüzeyin hasarlanması

• NSAİ ilaçlar

• Kanser kemoterapisi

Sıvı sekresyonunun veya emiliminin bozulması

• Laksatifler

DİYARE YAPAN İLAÇLAR Hastaların >%20 diyare yapanlar • Alfa-glukozidaz inhibitörleri • Biguanidler • Altın tuzları • Kolşisin • Antiretroviral tedavi • Prostaglandinler • Tirozin kinaz inhibitörleri

Diğerleri >%10 • Kemoterapötikler • İmmunosupresanlar • Metotreksat • NSAİ ilaçlar Kolinerjik etkili ilaçlar Antibiyotikler Laksatifler

• Diüretikler Kalp glikozidleri ACE inhibitörleri Teofilin Kinidin, kinin Tiroid hormon preparatları COMT inhibitörleri (entakapon,

tolkapon) Senna içeren bitkisel çaylar Çeşitli vitamin, mineraller

• İlaca bağlı diyarelerin %25’inden sorumlu! • Hastalığın spektrumu: benign diyare –

psödomembranöz enterokolit • Klinik tablo: benign, antibiyoterapinin ilk

günü başlar (hangi antibiyotik olursa olsun), tedavi kesilince sona erer (yaklaşık 1 hafta içinde).

ANTİBİYOTİKLER

• Antibiyotiğin spektrumu geniş spektrumlu

• Antibiyotiğin kullanım süresi uzayan tedavi tekrarlayan tedavi

• Antibiyotik kombinasyonlarının kullanımı

• Safrayla atılımın yüksek olması • Birlikte kullanılan ilaçlar PPI, antidiyareik tedavi, opioidler

RİSK FAKTÖRLERİ-İLAÇLA İLGİLİ

• Yaş, cinsiyet • < 6 yaş, > 65 yaş; erkek

• Altta yatan patolojiler • geçirilmiş antibiyotik ishali • şiddetli hastalık varlığı • immunsüpresyon • GİS’in başka kronik hastalığı

• Hospitalizasyon • süresinin uzun olması • gastrik-intestinal cerrahi

RİSK FAKTÖRLERİ-HASTAYLA İLGİLİ

• Amoksisilin

• Ampisilin

• Klindamisin

• Sefalosporinler

• Aminoglikozidler

• Fluorokinolonlar (levofloksazin, siprofloksazin)

EN SIK ANTİBİYOTİKLER

Ozmotik diyare

Antibiyotikler kolon mikroflorasını değiştirir

Kolonda karbonhidratların

sindirimi azalır

Kolon lümeninde ozmotik yük artar

Ozmotik diyare

Clostridium difficile

Antibiyotikler kolon mikroflorasını değiştirir

C. Difficile kolonizasyonu

Toksinler salgılanır

(Enterotoksin A sekresyonu)

Kolit ve diyare

C.DİFFİCİLE DIŞI ANTİBİYOTİĞE BAĞLI DİYARE ÖRNEKLERİ

Eritromisin • Motilin benzeri bir etkiyle

üst GI traktüste kontraksiyonları artırarak diyareye neden olur.

• Kolinerjik aktivite??? Düşük dozlarda (40-80 mg)

Neomisin, Polimiksin, Basitrasin

• Mukozal hasar oluşturup malabsorbsiyon tipi diyare yaparlar.

• Enterositlerin enzim aktivitesini azaltırlar.

• Yağ emilimini azaltırlar

Tedavi • Antibiyotik kesilir, uygun

antibiyotiklere geçilir. • 10 gün süreyle, günde;

• metronidazol (po 3x500 mg, 4x250 mg)

• vankomisin (po 4x125 mg) • teikoplanin (2x100-400 mg) • fusidik asit (3x500 mg)

• Rehidrasyon+nutrisyon • Probiyotikler • Çözünür lifler • Kolestiramin (tercih edilmez.)

Önlenmesi • Antibiyotik reçete ederken

etki spektrumu olası patojene uygun antibiyotik seçimi (kültür sonuçlarına göre)

• Belirli bir ilaçla GİS tolerans problemi bildirilmişse alternatif başka ilaç seçimi

• Doz ve tedavi süresinin hastaya göre uyarlanması

ANTİBİYOTİĞE BAĞLI DİYARE

• Laktuloz, sorbitol

• Magnezyum tuzları (sülfat, oksid, hidroksid) veya sodyum tuzları (sülfat, sitrat, fosfat)

• Risinoleik asid (hint yağı)

• Fenolftalein

• Dioktil sodyum suksinat (dokusat sodyum)

• Sodyum pikosülfat

• Polietilen glikol (PEG)

• Senna glikozidleri (antrakinonlar)

• Sıvı parafin

• İspagula kabuğu, sterkulia, metilseluloz

LAKSATİFLER

• Osmotik diyareye en sık neden olan farmakolojik ajanlardır:

1. Magnezyum tuzları 2. Sodyum Fosfat 3. Uzun zincirli polietilen

glikoller

1. Laktuloz: Hepatik ensefalopati tedavisinde kullanılır. Doza bağlı diyare yapar.

2. Lubiproston: Tip2 Klor kanalı açıcısıdır. Kronik konstipasyon ve irritabl kolona bağlı ağrı tedavisinde FDA onayı almıştır.

LAKSATİFLER

GASTROENTEROLOJİ İLAÇLARI 1. Ülseratif Kolit Tedavisinde Kullanılanlar:

• Mesalamin • Olsalazin (en sık %12-25) • Sülfolazin • Mesalazin 2. Peptik Ülser Tedavisinde Kullanılanlar • Misoprostol…….PGE1 analoğu cAMP artışı ve intraluminal sıvı birikimi yaparak diyareye neden olur.

ANTASİDLER-H2 BLOKERLER-PPI’LAR Hidrotalsid, magaldrat Omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol Ranitidin, famotidin, nizatidin

• Asidin nötralizasyonu veya baskılanması, oluşan gastrik hipoklorhidri C. Difficile enterik enfeksiyonlarını tetikler.

• Uzun süreli PPI tedavisinin en yaygın yan etkisi diyare (% 3.7 - 4.1)

• PPI tedavisini kesmeyi gerektiren en sık yan etki • PPI diyaresinin spesifik bir etkeni saptanmamıştır

• Sıklıkla suçlanan mikroorganizmalar: Salmonella, Campylobacter ve C. difficile

• Yaşlı ve immun sistemi baskılanmış hastalarda uzun süreli PPI tedavisi diyare açısından dikkatle izlenmeli!

• Alfa glukozidaz inhibitörüdür

• Karbonhidratların monosakkaritlere dönüşümünü inhibe ederler

• Tedavinin 4-8. haftasında diyare sıklığı azalır

• Disakkaridaz aktivitesini azaltır

• Malabsortif diyare yapar

• Hastaların %10-50 sinde görülür*

• Doz azaltılınca diyare de azalır

ANTİDİYABETİK İLAÇLAR

METFORMİN AKARBOZ ve MİGLİTOL

Bateman DN.Textbook of advers drug reactions, 1991, pp.230-244

KEMOTERAPİ VE İMMUNMODÜLATÖRLER

• Onkoloji ve transplantasyon hastalarında kullanılan ilaçlar çok sık diyareye neden olurlar.

• Diyare inflamatuar tipte bir diyaredir. • İntestinal epitelyal homeoostasiz bozulmuştur. • Epitelyal apoptozis artmıştır. • Genetik yatkınlık rol oynayabilir. • Hepatik glukoronidasyon aktivitesi yüksek kişilerde

diyare daha az görülür.*

*Innocenti F, Stadler WM, Iyer L. Clin Cancer Res, 2000

EN ÇOK DİYARE YAPAN KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR

1. Fluorourasil 2. Metotreksat 3. Cisplatin 4. İrinotecan

Orta derece diyare

Nekrotizan enterokolit

KEMOTERAPÖTİK AJANLARA BAĞLI DİYAREYE SONRASI GELİŞEN FIRSATÇI

ENFEKSİYONLAR

• İnvaziv bakteriyel enfeksiyonlar: Tüberkülozis, Yersiniozis

• Ülseratif viral enfeksiyonlar: CMV, Herpes simpleks • İnvaziv parazitik enfeksiyonlar: Amebiazis,

Strongloides

HIV TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR

Proteaz inhibitörleri • Ritonavir: >%52

hastada diyare yapar*. Tedavinin başlangıcında daha sıktır.

• Ted: Loperamid

Ters Transkriptaz inhibitörleri

• Didanozin: %17-28 oranında diyare yapar. Enterik kaplı tabletlerde diyare insidansı azalır**.

*Cameron DW, Danner S. N Eng J Med 1995 **Gervasio JM. American Society of Health System Pharmacist,2005

DİYARE TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR

AKUT DİYARE • İntestinal sekresyon ve motiliteyi artırıcı etkenlerden uzak durma

• Kafeinli ve alkollü içecekler, baharatlı gıdalar, süt ürünleri

• Rehidratasyon

• İlk 24 saatte 2-3 litre sıvı

• su, gazı alınmış kafeinsiz kola-soda, çay, yağsız et suyu

• Sonraki gün posa bırakan yağsız yiyecekler

• pirinç lapası, çorba, ekmek, haşlama patates, yumurta

• 2-3 gün sonra normal diyete geçiş

• Yenidoğan ve çocuklarda oral rehidratasyon sıvısı (ORS)

• g/L: NaCl 3.5, glukoz 20, NaHCO3 2.5, KCl 1.5

• Etkene yönelik tedavi (antibiyoterapi, antiparaziter tedavi)

KRONİK VEYA NONENFEKSİYÖZ DİYARE • Opiatlar

• Difenoksilat (+ Atropin = Ko-fenotrop) • Loperamid • Opium tentürü (opium paregorik)

• Parasempatolitikler • Adsorban ve kitle oluşturanlar

• Attapulgit, kaolin, pektin • Bizmut subsalisilat

• Probiyotikler • NSAİ ilaçlar

• Aspirin • İndometazin

OPİATLAR

İntestinal motiliteyi azaltır

Mukozal emilimi artırır

Sıvı ve elektrolit sekresyonunu azaltır

İntestinal µ (mü) veya δ (delta) opioid reseptör uyarısı

Gaita hacminde azalma Tenesmusta azalma

Abdominal kramplarda azalma

DİFENOKSİLAT • Meperidin türevi sentetik

• Normal reçete ile satılan kontrole tabi ilaç!

• Ruhsatlı endikasyon

• Akut ve kronik ishallerin semptomatik tedavisi

• Kolostomi/ileostomi sonrası dışkılama sıklığını ve dışkının sıvı içeriğini azaltmak

• 1 tablet/1 ölçek (5 ml)

2.5 mg Difenoksilat HCl + 0.025 mg Atropin SO4 (100:1)

• Başlangıç dozu 10 mg (4 tablet), diyare denetim altına alınıncaya kadar 6 saatte bir 5 mg (2 tablet)

• 48 saatten fazla kullanma!

“deterrent” = caydırıcı

DİFENOKSİLAT YAN ETKİLER • solunum düzensizliği

• bulantı, kusma, abdominal gerilim

• diş etlerinde şişme

• konstipasyon, paralitik ileus, toksik megakolon

• baş ağrısı, uykusuzluk, baş dönmesi

• öfori, depresyon

• ekstremitelerde uyuşukluk

• deri reaksiyonları

• antikolinerjik etkiler (ağız kuruluğu, görme bozukluğu, flushing, hiperpireksi, taşikardi, midriyazis) yüksek dozda (40-60 mg/gün)

DİFENOKSİLAT KONTRENDİKASYONLAR • Solunum depresyonu (özellikle siyanoz varsa)

• Bronşiyal astım

• Kalp ve karaciğer yetmezliği

• Baş yaralanmaları

• Akut alkolizm

• KİBAS varlığında

• Psödomembranöz enterokolit ve enterotoksin üreten bakterilerin (Salmonelle, Shigella) neden olduğu diyareler

• Bağımlılık potansiyeli

• İki yaş altı çocuklar

LOPERAMİD • Meperidin türevi sentetik, etki süresi daha uzun

• SSS’e geçişi düşük

• Barsak etkisi δ (delta) reseptör aracılı (µ etkisi belirgin değil)

• Epitel hücrede elektrolit-su salgısını inhibe eder.

• Barsak düz kasını inhibe etmez.

• İkincil (özgül olmayan) etkileri var.

• Barsak epitelinde kalmodulini inaktive ederek kalsiyum etkinliğini azaltır.

• Barsak epitelinde kalsiyum kanallarını bloke eder (verapamil benzeri etki).

• Barsak epitelinden sıvı salgılanmasını artıran P maddesi ve nörotensini antagonize eder.

• Naloksonla etkileri kısmen bloke edilir.

• Normal reçeteyle verilir. 2 mg/tablet

• Ruhsatlı endikasyon

• Akut nonspesifik ve iltihabi barsak hastalıkları ile ilgili kronik diyarelerin semptomatik tedavisi

• Başlangıçta 4 mg (2 tablet), ardından 5 güne kadar her sulu defekasyondan sonra 2 mg genellikle kullanılan günlük doz 6-8 mg (3-4 tablet), maksimum günlük doz 12-16 mg (6-8 tablet)

• 48 saatte yanıt yoksa ilaç kesilir.

Loperamid

LOPERMID-YAN ETKILER

• Karın ağrısı, şişkinlik ve rahatsızlık • Bulantı, kusma, baş dönmesi • Kabızlık • Yorgunluk hissi • Uyuşukluk ve sersemlik hali • Ağız kuruluğu • Aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri

döküntüsü)

PARASEMPATOLİTİKLER • Terapötik doz aralığının üst sınırında zayıf

antidiyareik (yan etki pahasına!!!)

• Güçlü antispazmodik

• Diyarenin rutin tedavisinde kullanılmazlar.

• Eşlik eden spazm ve kolik giderilmesinde kullanılırlar.

• Barsak salgısını azaltıcı etki zayıf!

ADSORBAN-KİTLE OLUŞTURANLAR • Aktive edilmiş attapulgit ve kaolin vb hidrate aluminyum silikat bileşikleri

• Pektin (atapulgit + pektin)

• Toz, tablet, süspansiyon şeklinde kullanım

• Mukozayı irite eden toksin-kimyasal etkenleri bağlar.

• Feçes kıvamını koyulaştırır.

• Pektin su tutabilir.

• Pektin kolon bakterilerince amonyak sentezini azaltır, dolaşıma kalın barsaktan amonyak girişini azaltır.

BİZMUT BİLEŞİKLERİ • Subgallat, subnitrat, subkarbonat, subsalisilat

• En sık kullanılan bizmut subsalisilat

• Adsorban (aluminyum bileşiklerine benzer)

• Antibakteriyel

• V. cholerae ve E. Coli toksinlerini bağlar.

• Antisekretuvar, antiinflamatuvar

• Barsak bakterilerince salisilata parçalanır, PG sentezini inhibe eder, su-elektrolit salgılanmasını azaltır.

• Kolon motilitesini inhibe eder.

262 mg bizmut 262 mg salisilat

BİZMUT SUBSALİSİLAT • Seyahat diyaresinin önlenmesinde

• 2 tablet alınır, her 30-60 dak.da doz tekrarlanır, günde max 8 doz (16 tablet)

• 24 saat içinde diyare kontrol altına alınır.

• Klaritromisin ve metronidazole dirençli H. pilori enfeksiyonu olan hastaların tedavisinde uygun antibiyotiklerle beraber

• Peptik ülseri olan hastalarda endikedir

• Tabletler < 3 mg sodyum içerir.

• Uzun süreli kullanımda ensefalopatiyle seyreden kronik bizmut zehirlenmesine neden olur.

• Feçesi ve dili siyaha boyar!!

PROBİYOTİKLER • Yoğurt, süt, maya gibi gıdalarda bulunan nonpatojen, kolonize olmayan canlı

mikroorganizmalar, çoğunlukla bakteriler.

• Ağızdan alındıklarında barsağın mukozal bariyerini korurlar.

• Etki mekanizması:

• Normal floranın tekrar kolonizasyonunu hızlandırır.

• Flora dengesini sağlar.

• Bağışıklığı artırır.

• Patojen ve toksinleri temizler.

PROBİYOTİKLER

• Bifidobacterium

• Lactobacillus paracasei alt türleri (Lactobacillus GG)

• Lactobacillus casei

• Lactobacillus plantarum 299v • Enteroccus facecium (SF68)

• Saccharomyces boulardii

• Saccharomyces cervisia

• Bacillus clausii

• Clostridium butyricum

• Lactobacillus acidophilis

*

SACCHAROMYCES BOULARDII • Günde 1-2 saşe veya kapsül

• İyi tolere edilir.

• Epigastrik rahatsızlık ve meteorizm yapabilir.

• Sürekli oral uygulandığında GİS’de kolonize olmaz, transit geçer.

• Tedavi kesildikten sonra 2-5 gün içinde feçesten kaybolur.

• Mide, barsak, karaciğer ve pankreas salgılarına karşı dayanıklıdır.

• Antibiyotiklere ve sülfonamidlere dirençlidir.

• Antifungal ilaçlara duyarlıdır.

BİLİNEN VE TANIMLANMIŞ ANTİDİYARETİK İLAÇLAR

Antisekretuar ajanlar (İnsanlarda çalışılmış) 1. Sentetik opiatlar 2. Somatostatin analogları (Octreotid) 3. Enkafalinler 4. Enkafalinaz inhibitörleri Potansiyel antisekretuar ajanlar 1. Kalsiyum-Kalmodulin antagonistleri 2. Klor kanal blokerleri 3. Sigma reseptör antagonistleri 4. 5-HT antagonistleri 5. Substan P antagonistleri 6. VIP antagonistleri

C.Scarpignato, F.Di Mario. Recent Advances in Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics, 2006

TEŞEKKÜR EDERİM