Disclosures

MICHAEL WANG, MD• RESEARCH FUNDING: Pharmacyclics, Janssen, Celgene,

Millennium, Norvatis,

• Onyx, Cellular Therapeutics

• EMPLOYEE: None

• STOCKHOLDER: None

• CONSULTANT: None

• Honorarium: Onyx, Millennium, Celgene

• SCIENTIFIC ADVISORY BOARD: Pharmacyclics, Janssen

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国际多中心 II 期临床试验 Bruton’s 激酶 (BTK) 抑制剂， Ibrutinib(PCI-32765) ，治疗复发或难治套细胞淋巴瘤 (MCL): 持久有效性和耐受性长期

追踪的中期分析结果Michael Wang, MD1, Simon Rule, MD2, Peter Martin, MD3, Andre

Goy, MD4, Rebecca Auer, MD5, Brad S. Kahl, MD6, Wojciech Jurczak, MD7, Ranjana Advani, MD8,

Jorge Romaguera, MD1, Jesse McGreivy, MD9, Fong Clow, ScD9, Michelle Stevens-Brogan9, Lori Kunkel, MD9,

Kristie A. Blum, MD10 1 Lymphoma/Myeloma, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; 2 Department of

Haematology, Derriford Hospital, Plymouth, United Kingdom; 3 Division of Hematology-Oncology, Weill Cornell Medical College, New York, NY; 4 John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center, Hackensack, NJ

5 Department Haemato-oncology, Barts Health NHS Trust, London, United Kingdom ; 6 Department of Medicine-Hematology/Oncology, University of Wisconsin, Madison, WI; 7 Department of Haematology, Jagiellonian University, Krakow, Poland; 8 Department of Medicine, Division of Oncology, Stanford University Medical Center, Stanford, CA

9 Pharmacyclics, Inc., Sunnyvale, CA; 10 The Ohio State University, Columbus, OH

Bruton’s 激酶抑制剂 (BTK):一种淋巴细胞存活和增殖所必须的激酶

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• Bruton’s 激酶抑制剂 (BTK) 是 BCR 信号旁路所必需的 (Niiro, NRI 2002)

• BTK 抑制剂阻断 BCR 信号并诱导凋亡• PCI-32765 (Ibrutinib) 与 BTK 上的 cysteine-481 结合

• 高效的 BTK 抑制剂， IC50 = 0.5 nM

• 高度 B- 细胞特异性• 一天一次口服

• 国际、多中心、开放、 II 期 Ibrutinib 单药对 2 类复发或难治 MCL 患者的研究 ; N=115

• 治疗 : 560 mg 口服，每天，直至疾病进展 ( 疗程 = 28 days)

• 目的 : – 总反应率 (ORR), 反应持续时间 (DOR), 无疾病进展生存 (PFS), 安

全性 / 耐受性• 根据 2 个不同患者群的有效性分析 :

– 未用硼替佐米者 (65 例 )• 从未用过 : 58 例 (89.2%)• 极少量应用者 : 7 例 (10.8%, 少于 2 疗程 )

– 用过硼替佐米者 (50 例 , 至少 2 疗程 )

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试验设计 : PCYC-1104-CA

• 数据截止至 2012 年 9 月 21 日• 患者数 (ITT) n = 115

– 自 2011 年 2 月 15 日至 2012 年 3 月 21 日期间入组– 中位研究时间 9.2 个月（范围 14.– 19.6)

• 安全性评估人群 (Ibrutinib 使用≥ 1 次 ) = 111 例• 有效性评估人群 = 110 例

– 评估反应– 至少 1 次基线后肿瘤评估

• 未用硼替佐米 : n=63• 用过硼替佐米 : n=47

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结果

入组患者• 确诊 MCL, 伴 cyclin D1+, 或 t(11;14), 以及可测量的疾病情况• 对近期治疗至少未获得部分反应 (PR) , 或发生疾病进展• 曾接受至少 1 种，但不大于 5 中的针对 MCL 的既往治疗方案• 适当的终末器官状态– 中性粒细胞 ≥ 0.75 x 109/L* – 血小板 ≥ 50 x 109/L*– 谷丙转氨酶 < 3.0 x ULN – 肌酐 ≤ 2.0 x ULN

• ECOG 体能状态 ≤ 2

• 临床上无严重的心血管疾病、吸收不良综合征或显著影响胃肠功能的疾病

6*unless bone marrow involvement

患者特征未用硼替佐米

(N=65)用过硼替佐米

(N=50)总计

(N=115)

中位年龄，岁 ( 范围 ) 66 (46-83) 69 (40–84) 68 (40–84)

性别 : 男 48 (74%) 41 (82%) 89 (77%)

ECOG 状态 : 0 - 1 2>2

55 (85%)9 (14%)1 (1%)

48 (96%) 2 (4%) 0 (0%)

103 (89%)11 (10%)

1 (1%)

既往治疗方案 :中位 ( 范围 )≥ 3 种

2 (1-6)29 (45%)

3 (1-5)32 (64%)

3 (1-6)61 (53%)

中位 月 诊断后 ( 范围 ) 29 (3-214) 48 (7-224) 42 (3-224)

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既往病史

未用硼替佐米 (N=65)

用过硼替佐米 (N=50)

Total(N=115)

既往高剂量强治疗 HyperCVAD 干细胞移植

18 (28%)7 (11%)

15 (30%)4 (8%)

33 (29%)11 (10%)

既往来纳度胺 8 (12%) 19 (38%) 27 (23%)

MIPI 积分 低危 中危 高危

9 (14%)23 (35%)31 (48%)

6 (12%)18 (36%)26 (52%)

15 (13%)41 (36%)57 (49%)

肿物(≥10 cm)

6 (9%) 9 (18%) 15 (13%)

难治疾病 * 27 (42%) 24 (48%) 51 (44%)

8MIPI=MCL International Prognostic Index* Refractory disease = failure to achieve at least PR to the last therapy prior to study entry

治疗相关或不相关的发生率 >10% 的不良事件 ( 所有患者应用 1014 疗程 )

血液学不良事件 :

非血液学不良事件 :

治疗相关或不相关的 3 级或 3 级以上的感染不良事件 ( 所有患者应用 1014 疗程 )

治疗相关或不相关的发生率≥ 2% 的各种级别的出血不良事件 ( 所有患者应用 1014 疗程 )

• 所有 4 例硬膜下出血时间均与头部外伤相关。另外，所有患者在发生出血事件时均在服用阿司匹林或香豆素类药物。

最佳反应( 有效性评估人群 n=110, 中位追踪 9.2 个月 )

未用硼替佐米(n=63)

用过硼替佐米(n=47)

总计(n=110)

66%72% 68%

不同患者特征的最佳反应

n/N ORR %肿物 (≥ 10 cm ) 9/14 64%

难治是否

32/4943/61

65%70%

既往抗肿瘤治疗< 3 种方案≥ 3 种方案

37/5238/58

71%66%

既往高剂量强治疗是否

28/ 3847/ 72

74%65%

既往来那度胺 19/25 76%MIPI 积分 :

低危中危高危

11/1525/4039/53

73%63%74%

最佳反应( 最初的 51 例较长追踪者，曾发表于 ASH 2011 ）

ASH 2011 ( 中位 3.7 个月 ) ASH 2012 ( 中位 14.7 个月 )

未用硼替佐米

(n=30)

用过硼替佐米

(n=21)

总计(n=51)

未用硼替佐米

(n=30)

用过硼替佐米

(n=21)

总计(n=51)

71%65% 69%

77%71% 75%

获得反应所需时间 :( 增量反应现象 )

未用硼替佐米(n=63)

用过硼替佐米(n=47)

总计(n=110)

达 PR 时间

N 37 31 68

中位 ( 月 ) 1.9 1.8 1.9

范围 ( 月 ) 1.4-8.1 1.5-9.1 1.4-9.1

达 CR 时间

N 13 11 24

中位 ( 月 ) 5.6 3.9 5.5

范围 ( 月 ) 1.7-16.4 1.7-11.0 1.7-16.4

现象：增量反应M.D. Anderson Sub-site Analysis 11/22/2012

All Treated Population 111 PD or death 51 (46%)Median PFS (CI 95%) months

13.9 (6.64, NR)

All Responded Population 75

Median DOR (CI 95%) months

NR (NR, NR)

Kaplan-Meier 无疾病进展生存和反应持续时间

PFS DOR

Patient #15: on 4/28/11 subcarinal LAD: 83 x 54 mm 7/15/11 subcarinal LAD: 21 x 13 mm

2 疗程 Ibrutinib 后完全缓解

PCYC-1104-CA: 结论

• Ibrutinib 是有效的 – 前所未有的单药对复发或难治 MCL 的总反应率 – CR 率高

• 反应持久• 反应持续时间未达• 中位 PFS of 13.9 个月

• 更长的追踪期改善了反应，称之为“增量反应”• Ibrutinib 是安全的 . 增量反应治疗出现的不良事件与之前报道的安全性一致

• 值得注意的是，这是 II 期临床试验的中期分析结果。针对复发或难治的应用过硼替佐米的 MCL 的关键性研究已经启动。一项随机的、安慰剂对照的 III 期研究正在策划，并将于 2013 年开始。

感谢• 参加此项试验的所有患者及其家属• 研究者和各参与中心的临床研究人员 :

– Rebecca Auer, MD, Centre for Experimental Cancer Medicine Barts Cancer Institute; John Radford, MD, Christie Hospital; Jacqueline Barrientos, MD, CLL Research and Treatment Program; Simon Rule, MD, Department of Haematology, Derriford Hospital; Andre Goy, MD, John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center; Martin Dreyling, MD Klinikum der Universitat Munchen-Campus Grosshadern; Wojciech Jurczak, MD, Malopolskie Centrum Medyczne; Michael Wang, MD, Lymphoma/Myeloma,The University of Texas MD Anderson Cancer Center; Wieslaw Wiktor Jedrzejczak, MD, MTZ Clinical Research; Peter Martin, MD, Division of Hematology-Oncology, Weill Cornell Medical College; Ewa Chmielowska, MD, Oddzial Kliniczny Onkologil Centrum Onkologil; Kristie Blum, MD, Ohio State University Medical Center; Stephen Spurgeon, MD Oregon Health & Science University; Peter Johnson, MD, Southampton General Hospital; Ranjana Advani, MD, Division of Oncology, Stanford University Medical Center; Stephen Stilgenbauer, MD, Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Innere Medizin II; Michael Williams, MD, University of Virginia School of Medicine; Brad Kahl, MD, Department of Medicine-Hematology/Oncology,University of Wisconsin

• Pharmacyclics

Back Up

每疗程中位淋巴细胞绝对值 (ALC)

Proportion of patients experienced lymphocytosis is 42%

研究中获得最佳反应所需时间

研究中两组获得最佳反应中位时间为 10.1 个月

* Denotes the discontinuation of study treatment.