SVEUČILIŠTE U ZAGREBU MEDICINSKI FAKULTET

Lana Njavro

Crohnova bolest u dječjoj dobi

DIPLOMSKI RAD

Zagreb, 2012.

SVEUČILIŠTE U ZAGREBU

MEDICINSKI FAKULTET

Lana NjavroLana NjavroLana NjavroLana Njavro

Crohnova bolest u dječjoj dobiCrohnova bolest u dječjoj dobiCrohnova bolest u dječjoj dobiCrohnova bolest u dječjoj dobi

DIPLOMSKI RADDIPLOMSKI RADDIPLOMSKI RADDIPLOMSKI RAD

Zagreb, 2012.

Ovaj diplomski rad izrađen je na Klinici za pedijatriju Medicinskog fakulteta

Sveučilišta u Zagrebu pod vodstvom dr. sc. Irene Senečić-Čala, dr. med. i

predan je na ocjenu u akademskoj godini 2011./2012.

POPIS I OBJAŠNJENJE KRATICA

ACCA - anti-citobiozidno IgA protutijelo

ALCA - anti-laminaribiozidno IgG protutijelo

AMCA - anti-manobiozidno IgG protutijelo

ASCA - protutijelo na glivicu Sacharomyces cerevisiae

Cbir1 - Cbir1 flagelin; protein Escherichiae colli

CRP - C- reaktivni protein

ESPGHAN - Europsko društvo za pedijatrijsku gastroenterologiju, hepatologiju i

prehranu, (engl. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology

and Nutrition

IgA - imunoglobulin A

IGF-1 - inzulinu sličan čimbenik rasta

IgG - imunoglobulin G

IL-1 - interleukin 1

IL-6 - interleukin 6

IL-12 - interleukin 12

I2 - protein Pseudomonas florescensa

OmpC - porin vanjske membrane Escherichiae colli

pANCA - perinuklearno antineutrofilno citoplazmatsko protutijelo

PCDAI - pedijatrijski indeks aktivnosti Crohnove bolesti (engl. Paediatric Crohn's

Disease Activity Index)

SE- sedimentacija eritrocita

Σman 3 i Σman4 - protutijela protiv oligomanoznih epitopa

SADRŽAJ:

1. SAŽETAK ......................................................................................................... 1

2. SUMMARY ....................................................................................................... 2

3. UVOD ............................................................................................................... 3

3.1. Epidemiologija ........................................................................................... 4

3.2. Etiopatogeneza .......................................................................................... 5

3.3. Genetski čimbenici..................................................................................... 6

3.4. Okolišni čimbenici ...................................................................................... 6

3.5. Imunološki čimbenici .................................................................................. 7

4. KLINIČKA SLIKA .............................................................................................. 9

4.1. Simptomi gastrointestinalnog sustava ....................................................... 9

4.2. Izvancrijevni simptomi ................................................................................ 9

4.3. Osobitosti kliničke slike u dječjoj dobi ...................................................... 10

5. DIJAGNOSTIKA ............................................................................................. 13

5.1. Laboratorijske pretrage ............................................................................ 13

5.2. Endoskopska dijagnostika ....................................................................... 15

5.3. Radiološka dijagnostika ........................................................................... 16

5.4. Aktivnost bolesti ....................................................................................... 17

6. LIJEČENJE .................................................................................................... 19

7. ZAHVALE ....................................................................................................... 23

8. LITERATURA ................................................................................................. 24

9. ŽIVOTOPIS .................................................................................................... 29

1

1. SAŽETAK

Lana Njavro

Crohnova bolest u dječjoj dobi

Crohnova bolest je kronična upalna bolest probavnog sustava, prvi

put opisana 1932. godine. U djece se pojavljuje s incidencijom od 25% do 30%.

Smatra se da je uzrok ove bolesti genetska predodređenost za neadekvatan

imunološki odgovor sluznice crijeva domaćina na antigene koji se nalaze u

crijevu. Može zahvatiti bilo koji dio probavnog sustava. Najznačajniji gen koji se

povezuje s njezinim nastankom je NOD2/CARD15 gen, smješten na 16.

kromosomu.

Bolest se može prezentirati crijevnim i izvancrijevnim simptomima.

Klasičan trijas simptoma je: bol u trbuhu, proljev i gubitak na tjelesnoj težini.

Simptomi se mogu pojaviti i na skoro svim ostalim organskim sustavima.

Najčešće zahvaćeni organi su koža, zglobovi, jetra, oči i kosti. Poseban problem

u djece je zaostatak u rastu i spolnom razvoju.

Ne postoji jedinstven test za dokazivanje Crohnove bolesti, tako da

je dijagnostička obrada bolesnika vrlo opsežna, a uključuje laboratorijske,

radiološke i endoskopske pretrage. Liječenje bolesti ovisi o njezinoj težini i

lokalizaciji. Najčešće se primjenjuju farmakološka i nutritivna terapija, a ako je

porebno i kirurška resekcija zahvaćenog dijela crijeva.

Ključne riječi: Crohnova bolest, djeca, kronična upalna bolest

2

2. SUMMARY Lana Njavro

Crohn's disease in childhood

Crohn's disease is a chronic inflammatory disorder of the

gastointestinal tract, first described in 1932. It occurs in children with an

incidence of 25% to 30%. It is believed that the cause of this disease is a genetic

predisposition to inadequate intestinal mucosal immune response to host

antigens that are found in the intestine. It can affect any part of the

gastrointestinal tract. The most important gene that is associated with Crohn’s

disease is the NOD2/CARD15 gene, located on the 16th chromosome.

The disease can present with intestinal and extraintestinal

symptoms. The classic triad of symptoms is abdominal pain, diarrhea and weight

loss. Symptoms can occur in almost all other organ systems. Most commonly

affected organs are the skin, joints, liver, eyes and bones. A particular problem in

children is growth failure and delay in pubertal development.

There is no single test for the detection of Crohn's disease, so the

diagnostic evaluation of patients is very extensive, and includes laboratory,

radiological and endoscopic examinations. Treatment of the disease depends on

its severity and location. The most commonly used are pharmacological and

nutritional therapy, and, if neccesary, surgical resection of the affected bowel.

Key words: Crohn’s disease, children, inflammatory bowel disease

3

3. UVOD

Kronična upalna bolest crijeva je idiopatska, neizlječiva upalna

bolest probavnog sustava nepredvidljiva tijeka. U 20 % slučajeva pojavljuje se u

djetinjstvu ili adolescenciji s maksimalnom učestalosti između 15. i 30. godine.

(Dubinsky M, 2008) Oblici kronične upalne bolesti crijeva su Crohnova bolest,

ulcerozni kolitis i nerazvrstani kolitis.

Crohnova bolest je kronična upalna bolest gastrointestinalnog

sustava koju je prvi uočio njemački kirurg Wilhelm Fabry 1623. godine, a prvi ju

je opisao 1932. godine američki liječnik Burril B. Crohn (Crohn BB, Ginzburg L,

Oppenheimer GD 1932).

Iako se Crohnova bolest u medicinskoj literaturi pojavljuje odavno,

tek u zadnjih 50-ak godina, kada je uočen porast njezine incidencije, počela se

intenzivnije proučavati.

Stvarni uzrok ove bolesti i dalje je nepoznat, a najšire prihvaćena

hipoteza je genetska predodređenost za poremećeni imunološki odgovor

sluznice crijeva domaćina na sadržaj crijevnog lumena. Ono što pouzdano

znamo je da Crohnova bolest može zahvatiti punu debljinu stijenke probavnog

trakta u bilo kojem njegovom dijelu, od usta do anusa. U pojedinim segmentima

crijeva izmjenjuju se zahvaćeni i potpuno intaktni dijelovi (Griffiths AM, Hugot J-P

2004).

Ulcerozni kolitis je kronična upala debelog crijeva koja obično

počinje u rektumu i širi se prema proksimalno. Očituje se upalom sluznice i

4

submukoze, dok mišićni sloj i seroza uglavnom nisu zahvaćeni. Glavni simptomi

ulceroznog kolitisa su krv i sluz u stolici i bolovi u donjem dijelu trbuha, osobito

pri defekaciji (Kačić M, Mardešić D 2003).

Nerazvrstani kolitis je oblik bolesti ograničen samo na debelo

crijevo u kojem se ne može sa sigurnošću potvrditi radi li se o Crohnovoj bolesti

ili o ulceroznom kolitisu (Griffiths AM, Hugot J-P 2004).

U sva tri oblika bolesti mogu se pojaviti i izvancrijevni simptomi, kao

što su promjene na zglobovima, koži, hepatobilijarnom sustavu, gušterači,

bubrezima, te koštanom sustavu. Posebnost dječje dobi je pojava zastoja u rastu

i spolnom sazrijevanju (Griffiths AM, Hugot J-P 2004).

3.1. Epidemiologija

Rezultati svih studija koje su provedene u europskim zemljama,

sjevernoj Francuskoj i sjevernoj Americi upućuju na porast incidencije kronične

upalne bolesti crijeva kao posljedice porasta incidencije Crohnove bolesti. Prema

zemljopisnoj rasprostranjenosti, kronična upalna bolest crijeva se češće

pojavljuje u sjevernoj Americi i sjeverozapadnoj Europi, osobito u skandinavskim

zemljama i Velikoj Britaniji. Zemlje južne Europe, Australije i južne Afrike

pokazuju manju učestalost (Kugathasan S et al 2003; Auwin S et al. 2005;

Malaty HM et al. 2010).

Što se tiče raspodjele prema dobi, smatra se da se 25-30% svih

bolesnika sa Crohnovom bolešću javlja u pedijatrijskoj dobi (Griffiths AM, Hugot

J-P 2004; Dubinsky M 2008). Dva vrška incidencije su u kasnijoj adolescenciji i

5

mlađoj odrasloj dobi, te u šezdesetim godinama, ali unatoč tome, Crohnova

bolest javlja se i u mlađe djece. Ipak, vrlo je rijetka prije 4. godine života.

Dva istraživanja, jedno provedeno u Velikoj Britaniji i Irskoj, a drugo

u Kanadi na pacijentima kojima je Crohnova bolest dijagnosticirana u dječjoj i

adolescentskoj dobi, pokazala su da je prosječna dob otkrivanja bolesti bila 12,7 i

12,9 godina, te da je bolest češće pogađala dječake (62%) nego djevojčice

(Cosgrove M, Al-Atia RF, Jenkins HR 1996; Sawczenko A, Sandhu B 2003).

Bolest češće zahvaća ljude bijele nego žute i crne rase, a 3-4 puta

veći rizik za razvoj imaju Aškenazi židovi u odnosu na lokalnu populaciju

područja na kojem žive.

Za Hrvatsku nema točnih podataka o incidenciji, no prema

Europskoj studiji o kroničnoj upalnoj bolesti u koju je uključena i Hrvatska u

periodu od 2004-2009. godine obrađeni su podaci 2496 djece od kojih je

Crohnovu bolest imalo njih 1537 (62,2 %). Srednja dob postavljanja dijagnoze

bila je 12 godina, a pojavljivala se češće u dječaka (59%).

3.2. Etiopatogeneza

Etiologija kronične upalne bolesti crijeva nije u potpunosti

razjašnjena. Smatra se da kronično oštećenje crijeva nastaje kao posljedica

složene interakcije genetskih, imunoloških i okolišnih čimbenika. Najvjerojatnije je

riječ o poremećenoj interakciji imunološkog sustava domaćina s crijevnom

mikroflorom i antigenima crijevnog lumena (Winstein TA et al. 2003; Dubinsky M

2008).

6

3.3. Genetski čimbenici

Jedan od najznačajnijih rizičnih čimbenika za pojavu Crohnove

bolesti je pozitivna obiteljska anamneza koju nalazimo u 26% do 42% djece. U

prvoj generaciji srodnika rizik za razvoj bolesti je 5%, a u djece oba bolesna

roditelja raste na više od 30%. Kod njih bolest pokazuje pojavu anticipacije; javlja

se ranije i u težem obliku. Rizik za razvoj Crohnove bolesti u braće i sestara

bolesnika je 30-40%.

Švedsko i dansko istraživanje pokazalo je visoku stopu pojavnosti

u monozigotnih blizanaca (58%), dok je kod dizigotnih blizanaca ona iznosila

samo 3,8%. Budući da se bolest kod monozigotnih blizanaca ne pojavljuje sa

učestalošću od 100%, samo genetski materijal nije dovoljan za njezin razvoj. Da

bi se bolest pojavila moraju postojati i određeni okolišni čimbenici (Biank V,

Broeckel U, Kugathasan S 2007).

Postoji nekoliko gena otkrivenih u bolesnika sa Crohnovom bolešću

koji se povezuju s njezinim nastankom. Najznačajniji je NOD2/CARD15 gen koji

se nalazi na kromosomu 16. Bitno je napomenuti da čak 70% bolesnika nema

navedene mutacije, ali ako ona postoji povezuje se sa pojavom bolesti u ranijoj

dobi, sa zahvaćenošću ileuma, te sklonosti razvoju crijevnih suženja i fistula

(Griffiths AM, Hugot P-J 2004; Biank V, Broeckel U, Kugathasan S 2007).

3.4. Okolišni čimbenici

Iako je najšire prihvaćena teorija o nastanku Crohnove bolesti ona

koja ju predstavlja kao neprilagođen imunološki odgovor na uobičajene

bakterijske antigene u crijevu, potraga za specifičnim patogenima ipak nije

7

prestala. U bolesnika s Crohnovom bolesti utvrđena je veća učestalost

Mycobacterium paratuberculosis. Ipak ni jedan specifični mikrobiološki antigen

ne smatra se pojedinačnim čimbenikom rizika.

Kao odgovor na specifični mikrobiološki antigen, u bolesnika koji

imaju teži tijek bolesti, možemo naći određene imunološke biljege kao što su:

protutijelo na gljivicu Saharomyces cerevisiae (ASCA), te protutijela na proteine

Pseudomonas fluorescens (I2) i Escherichie coli (OmpC i Cbir1), (Dubinsky M

2008; Li X, Conklin L, Alex P 2008).

U nekim istraživanjima proučavane su prehrambene navike

bolesnika prije same pojave bolesti. Uočen je povećan unos rafiniranog šećera i

mlijeka, te smanjen unos hrane bogate vlaknima (Griffiths AM, Hugot J-P 2004;

Mikhailov TA, Furner SE 2009).

Povezanost razvoja Crohnove bolesti sa izlaganjem određenim

okolišnim čimbenicima u djetinjstvu je uočena za uzimanje antibiotika, oralnih

kontraceptiva i pasivno pušenje. Zanimljivo je da je u nekim istraživanjima

pušenje utvrđeno kao protektivan čimbenik za nastanak ulceroznog kolitisa, kao i

apendektomija (Griffiths AM, Hugot J-P 2004; Baron S et al. 2005). Dojenje je

uglavnom opisano kao protektivan čimbenik za nastanak Crohnove bolesti, ali

postoje i one studije koje pokazuju suprotno (Klement E et al. 2004; Baron S et

al. 2005; Barclay AR et al. 2009; Mikhailov TA, Furner SE 2009).

3.5. Imunološki čimbenici

Zbog mnogobrojnih antigena koji se nalaze u lumenu crijeva, u

njemu je uvijek prisutan fiziološki upalni odgovor, ali stabilna sluznična barijera i

8

regulacijski mehanizmi sprječavaju oštećenje tkiva. Poremećena funkcija

sluznične barijere dovodi do neadekvatne interakcije između antigena i antigen-

prezentirajućih stanica domaćina. Makrofazi i dendritičke stanice prezentiraju

antigen CD4+ T limfocitima i proizvode upalne citokine kao što su čimbenik

tumorske nekroze (TNF-α) , interferon-γ, interleukin-12 (IL-12), i interleukin-6 (IL-

6), (Griffiths AM, Hugot J-P 2004). Aktivacija upalnog odgovora dovodi do

oštećenja tkiva.

Smatra se da je glavni pokretač upalnih procesa u Crohnovoj

bolesti poremećaj prepoznavanja bakterija. Budući da su produkti

NOD2/CARD15 gena lokalizirani upravo u makrofazima i dendritičkim stanicama,

njihova mutacija dovodi do narušavanja prirođenog imunološkog odogovora i

smanjene mogućnosti obrane od bakterijske invazije.

9

4. KLINIČKA SLIKA

4.1. Simptomi gastrointestinalnog sustava

Klasičan trijas simptoma karakterističan za Crohnovu bolest je: bol

u trbuhu, proljev i gubitak na tjelesnoj težini. Ipak u već prije spomenutom

istraživanju provedenom u Velikoj Britaniji i Irskoj klasičan trijas je nađen tek u

25% bolesnika (Sawczenko A, Sandhu B 2003). Najčešći pojedinačni simptom je

bol u trbuhu koja je uglavnom locirana oko pupka ili u desnom donjem kvadrantu.

Crohnova bolest se može prezentirati i općom slabošću, povišenom tjelesnom

temperaturom, mučninom i povraćanjem, ali i zaostajanjem u spolnom rastu i

razvoju. Ponekad kao jedini simptom Crohnove bolesti mogu se pojaviti oteklina

usana, hiperplazija gingive, te ulceracije usne šupljine, kao i perianalne regije

(Griffiths AM, Hugot J-P 2004; IBD working group of the European society for

pediatric gastroenterology, hepatology, and nutrition 2005).

4.2. Izvancrijevni simptomi

Osim na probavnom sustavu, simptomi bolesti se mogu javiti i na

drugim organskim sustavima. Katkad upravo oni mogu biti prvi znak bolesti.

Češće se pojavljuju u sklopu bolesti koja je proširena na debelo crijevo nego kod

izolirane zahvaćenosti tankog crijeva. Najčešće zahvaćeni organi su koža,

zglobovi, jetra, oči i kosti. Na koži se uglavnom pojavljuju nodozni eritem ili

gangrenozna pioderma. Očne lezije, kao što su episkleritis ili uveitis, se češće

javljaju kod odraslih pacijenata nego kod djece. Kao posljedica trajne upotrebe

10

kortikosteroida, u 22% djece je nađen povišen intraokularni tlak. Ozbiljnije pojave

su one na hepatobilijarnom sustavu koje uključuju primarni sklerozirajući

kolangitis, hepatitis, masnu promjenu jetre ili čak cirozu, amiloidozu, kolelitijazu i

karcinom žučnog voda. Promjene na bubregu uključuju opstrukciju uretera,

hidronefrozu i bubrežne kamence. Zahvaćenost gušterače se očituje

pankreatitsom. Od hematoloških poremećaja najčešće se javlja anemija, ali i

trombocitoza koja može dovesti do tromboze pa i plućne embolije. Još mogu biti

zahvaćena i pluća, srce, te centralni i periferni živčani sustav. Najčešće

izvancrijevne pojave se nalaze na zglobovima. Javlja se periferna artropatija koja

tipično zahvaća nekoliko velikih zglobova, uglavnom koljena, kukove i gležnjeve.

Termin „kolitični artritis“ se odnosi na epizode artritisa provocirane upalnom

aktivnošću u crijevu i smirivanjem bez razvitka deformiteta uz adekvatno liječenje

bolesti. U nekih pacijenata se može javiti i ankilozirajući spondilitis. Zahvaćenost

koštanog sustava očituje se manje ili više smanjenom mineralnom gustoćom

kosti za dob. Nastaje kao posljedica aktivnosti bolesti i negativnog učinka upalnih

citokina na rast i mineralizaciju kosti. Isto tako, nutritivni poremećaj, poremećaj

rasta i spolnog razvoja, tjelesna neaktivnost i terapija steroidima nepovoljno

utječu na koštani metabolizam. Posljedično se može razviti osteoporoza s

patološkim lomovima kosti. (Griffiths AM, Hugot J-P 2004; Jose FA, Heyman MB

2008).

4.3. Osobitosti kliničke slike u dječjoj dobi

Najznačajniji problem karakterističan za dječju dob je zaostatak u

rastu i spolnom razvoju. Može se pojaviti kao prvi znak ili uz druge simptome

11

bolesti, ali i kao posljedica primjene neadekvatne ili adekvatne terapije.

Učestalost njegovog pojavljivanja raste i do 40% (Jose FA, Heyman MB 2008).

Postoji više različitih čimbenika koji uzrokuju zaostatak u rastu.

Jedan od njih je malapsorpcija koja ovisi o mjestu i opsegu zahvaćenosti

gastrointestinalnog sustava. Neke studije su pokazale da veći rizik zaostatka u

razvoju imaju djeca kod kojih su zahvaćeni ileum i jejunum (Motil KJ et al. 1993;

Shamir R, Moshe P, Levine A 2007). U Crohnovoj bolesti koja zahvaća ileum,

promijenjen je proces razgradnje i apsorpcije masti. Uzrok tomu su gubitak

crijevne površine zbog upalnih promjena ili smanjenje količine žučnih soli zbog

malapsorpcije žučnih kiselina u bolešću zahvaćenom ileumu. Malnutricija se

također vrlo često pojavljuje u djece s Crohnovom bolešću. Najčešći razlog tome

je suzdržavanje od jela kako bi izbjegli pojavu bolova u trbuhu ili proljeva. Kao

posljedica smanjenog unosa hrane može se razviti i anoreksija (Griffiths AM,

Hugot J-P 2004). Multicentrična studija iz sjeverne Amerike u kojoj je praćena

uhranjenost djece s novootkrivenom kroničnom upalnom bolešću crijeva

pokazala je da je 22% do 24% djece s Crohnovom bolešću pothranjeno, a da njih

10% ima prekomjernu tjelesnu težinu (Kugathasan S et al. 2007). Na zaostatak u

rastu također utječe smanjena koncentracija čimbenika rasta sličnog inzulinu

(IGF-1) za koji se zna da potiče rast kosti u dužinu, ali i upalni citokini koji se

razvijaju u Crohnovoj bolesti kao što su TNF-α, IL-1 i IL-6. U eksperimentalnim

modelima je dokazano da TNF-α i IL-1 imaju direktan i sinergistički učinak na rast

kosti, a IL-6 inhibira stimulativni učinak IGF-1 na rast kosti (Shamir R, Moshe P,

Levine A 2007).

12

Neka djeca sa zaostatkom u rastu nikada ne dosegnu očekivanu

visinu. Većina studija pokazuje da zaostajanje u rastu traje do odrasle dobi u

gotovo 30% bolesnika (Shamir R, Moshe P, Levine A 2007). Ipak jedna studija je

ukazala na to da su djeca nadoknadila zaostatak u rastu nakon primjene terapije

(Saha MT et al. 1998), dok druga studija pokazuje da je normalna visina

dosegnuta tek u odrasloj dobi (Ferguson A, Sedgwick DM 1994).

Zaostatak u spolnom razvoju također je značajna posebnost

Crohnove bolesti koja je intenzivno proučavana. U jednom istraživanju je uočeno

da je 73% djevojaka s Crohnovom bolešću menarhu dobilo u dobi od 16 godina

ili kasnije (Ferguson A, Sedgwick DM 1994), a u drugom je utvrđeno da kod

djece oboljele od Crohnove bolesti postoji kašnjenje u spolnom razvoju u odnosu

na njihove vršnjake; kod djevojčica za 17, a kod dječaka za otprilike 8 mjeseci

(Brain CE, Savage MO 1994).

Poseban problem zaostatka u rastu je njegov negativni učinak na

psihosocijalni razvoj djeteta i kvalitetu života. S ciljem točne procjene utjecaja

bolesti na kvalitetu života u djece od 10 do 18 godina, razvijen je IMPACT

upitnik. Jedno istraživanje je potvrdilo da je većina pacijenata primijetila

poboljšanje kvalitete života unutar jedne godine od postavljanja dijagnoze. U

drugom istraživanju je proučavana podudarnost između percepcije kvalitete

života djece i njihovih roditelja. Uočen je veliki stupanj slaganja roditelja i djece u

izvješćivanju o vidljivim aspektima kvalitete života. Slaganje je bilo nešto manje u

subjektivnim aspektima, kao što su socijalno i emocionalno funkcioniranje, gdje

su djeca primijetila manje problema nego njihovi roditelji (Dubinsky M 2008).

13

5. DIJAGNOSTIKA

Osim kliničke slike za postavljanje dijagnoze Crohnove bolesti

koristimo se laboratorijskim pretragama, endoskopijom i histološkom analizom,

kao i radiološkim pretragama.

2005. godine radna grupa za kroničnu upalnu bolest crijeva

Europskog društva za pedijatrijsku gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu

(ESPGHAN), donijela je Porto kriterije, preporuke za dijagnozu kronične upalne

bolesti crijeva u djece. Kliničku sumnju na kroničnu upalnu bolest crijeva treba

postaviti ako su simptomi poput boli u trbuhu, proljeva, rektalnog krvarenja i

gubitka težine prisutni tijekom četiri tjedna ili ako se ponavljaju dva ili više puta u

periodu od 6 mjeseci. Kod pojave rektalnog krvarenja mora se isključiti infektivni

uzrok. Svi pacijenti trebaju biti podvrgnuti endoskoposkoj procjeni

(ileokolonoskopiji i gornjoj gastrointestinalnoj endoskopiji) tijekom koje se iz

svakog segmenta gastrointestinalnog sustava trebaju uzeti uzorci za biopsiju.

5.1. Laboratorijske pretrage

Prvi korak u laboratorijskoj dijagnostici je isključivanje infektivnih

uzroka enteritisa, ali treba uvijek imati na umu da pozitivan mikrobiološki nalaz

ne isključuje kroničnu upalnu bolest crijeva (Griffiths AM, Hugot J-P 2004).

Prema Porto kriterijima standardne laboratorijske pretrage koje

koristimo u dijagnostici Crohnove bolesti uključuju kompletnu krvnu sliku, upalne

parametre kao što su sedimentacija eritrocita i C-reaktivni protein, ureu, kreatinin,

proteinogram s imunoelektroforezom, jetrene enzime te u nekim slučajevima

14

probir na celijakiju (IBD working group of the ESPGHAN 2005). Iako nespecifični,

laboratorijski pokazatelji kao što su povišeni upalni parametri (SE i CRP),

povišeni trombociti, snižena razina hemoglobina i serumskog albumina, govore u

prilog kronične upalne bolesti crijeva.

Osim rutinskih laboratorijskih testova mogu se još određivati fekalni

i serološki pokazatelji kronične upalne bolesti crijeva. Fekalni markeri su:

kalprotektin i laktoferin. Ranija istraživanja su pokazala da fekalni kalprotektin

jako dobro korelira s nalazom endoskopske pretrage. Često se koristi za

procjenu terapijske intervencije kronične upalne bolesti u djece ili za razlikovanje

kronične upalne bolesti crijeva od funkcionalnih poremećaja (Dubinsky M 2008).

Prvi otkriveni serološki pokazatelj Crohnove bolesti je protutijelo na gljivicu

Sacharomyces cerevisiae (ASCA). Mogu se određivati jos tri protutijela Anti-

OmpC, anti-I2 i anti-Cbir. Iako perinuklearno antineutrofilno citoplazmatsko

protutijelo (pANCA), češće nalazimo u ulceroznom kolitisu, može se pojaviti i u

25% pacijenata oboljelih od Crohnove bolesti, pogotovo ako je bolešću

zahvaćeno debelo crijevo. Novije otkriveno protutijelo, anti-Cbir, nalazimo u

pANCA pozitivnih oboljelih od Crohnove bolesti, tako da nam dokaz ovog

protutijela može pomoći u razlikovanju Crohnove bolesti od ulceroznog kolitisa.

Budući da svi navedeni serološki pokazatelji imaju nisku osjetljivost

koja govori protiv njihovog korištenja kao „screening“ testova, a i ne

omogućavaju izbjegavanje endoskopske i radiološke pretrage u procjeni

lokalizacije i proširenosti bolesti, njihova najveća vrijednost je u diferencijaciji

Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa. Stoga se neprestano istražuju novi

15

serološki pokazatelji kao što su anti-glikanska protutijela. Postoji pet novih

protutijela: anti-citobiozidno IgA protutijelo (ACCA), anti-laminaribiozidno IgG

protutijelo (ALCA), anti-manobiozidno IgG protutijelo (AMCA), i dva protutijela

protiv oligomanoznih epitopa (Σman 3 i Σman4). Specifičnost pozitivnog nalaza

dva ili tri anti-glikanska protutijela raste do 99% u dijagnozi Crohnove bolesti.

Povišena vrijednost ovih protutijela povezana je sa češćom pojavom komplikacija

bolesti (Li X, Conklin L, Alex P 2008).

5.2. Endoskopska dijagnostika

Zlatni standard za dijagnozu kronične upalne bolesti crijeva,

utvrđivanje njezine proširenosti, kao i za razlikovanje Crohnove bolesti od

ulceroznog kolitisa je endoskopija gornjeg i donjeg probavnog trakta s

višestrukim biopsijama za histološku analizu (Dubinsky M 2008). U Europskoj

studiji o kroničnoj upalnoj bolesti u koju je bila uključena i Hrvatska, utvrđeno je

da je u oboljelih od Crohnove bolesti u 46% slučajeva bilo zahvaćeno debelo

crijevo i terminalni ileum, u 25% slučajeva samo debelo crijevo, u 8% samo

terminalni ileum. Gornji probavni trakt je bio zahvaćen u čak 49%, a perianalno

područje u 29% pacijenata.

U dijagnostici je nužno napraviti totalnu kolonoskopiju s

ileoskopijom uz multiple biopsije duž cijelog donjeg probavnog trakta jer se u

određenom broju djece koja nemaju patoloških promjena u kolonu može naći

izolirana upala ileuma. Rektosigmoidoskopija nije dovoljna pretraga zbog

proksimalnih promjena koje mogu biti otkrivene samo totalnom kolonoskopijom.

Endoskopija gornjeg probavnog trakta preporuča se u sve djece pri otkrivanju

16

bolesti, bez obzira na to postoje li ili ne, simptomi vezani za gornji

gastrointestinalni trakt. Histološka obrada granulomatoznih lezija ili aftoznih

ulkusa nađenih u gornjem gastrointestinalnom traktu može potvrditi dijagnozu

Crohnove bolesti, koja bi inače bila propuštena u čak 11% do 29% slučajeva.

Preporuka je da se endoskopska pretraga u djece radi u općoj anesteziji ili

dubokoj sedaciji. Za prikaz lezija tankog crijeva, može se koristiti endoskopija

kapsulom, ali ona ne može zamijeniti endoskopiju jer ne pruža mogućnost

uzimanja uzoraka za histološku analizu (IBD working group of the ESPGHAN

2005).

Najčešće promjene nađene endoskopskom pretragom uključuju

neravnu „kaldrmastu“ sluznicu, ulkuse, strikture, fistule i perianalne lezije. Tipično

se pojavljuju segmentalno, pa se nazivaju „preskačuće lezije“.

Histološkim pregledom mogu se naći akutni i kronični upalni infiltrati

sa ili bez promjena strukture kripta, ulkusi, a ponekad i kriptalni apscesi.

Promjene mogu biti segmentalne, zahvaćaju submukozu, ali mogu biti i

transmuralne. Epiteloidni ne-kazeificirajući granulomi karakteristični su za

Crohnovu bolest. Mogu se naći duž cijelog probavnog trakta (IBD working group

of the ESPGHAN 2005).

5.3. Radiološka dijagnostika

Normalan nalaz na ileumu dobiven ileoskopijom ne umanjuje

potrebu za radiološkim pretragama. Tanko crijevo može biti zahvaćeno unatoč

normalnom nalazu endoskopije terminalnog ileuma (Halligan S et al. 1995;

Alberini JL et al. 2001).

17

Rentgenska pasaža probavnog trakta vrlo je korisna u otkrivanju

komplikacija Crohnove bolesti; striktura, stenoza, fistula. Ultrazvučna pretraga je

posebno pogodna za djecu jer je neinvazivna. Ona može otkriti zadebljanja

crijevnih vijuga ili upalne infiltrate, ali neće prikazati suptilnije upalne promjene

(Bremner AR et al. 2004). Scintigrafija leukocitima je također proučavana kao

neinvazivna metoda, ali je pokazala vrlo nisku dijagnostičku osjetljivost (Alberini

JL et al. 2001). Pasaža crijeva kompjuteriziranom tomografijom i magnetskom

rezonancom su nove metode koje bi mogle biti dovoljno specifične i osjetljive za

dijagnozu Crohnove bolesti. Nedavno je ostvaren napredak u magnetskoj

rezonanci primjenom gadolinija kao kontrastnog sredstva (MR

enterokolonografija), kako bi se povećala rezolucija crijevne mukoze i olakšalo

razlikovanje Crohnove bolesti od ulceroznog kolitisa (Darbari A et al. 2004). Ipak,

iskustva su još uvijek nedostatna, pa njena uporaba ostaje na eksperimentalnoj

razini. Nasuprot tome, pasaža crijeva kompjutoriziranom tomografijom se razvija

u jednu od najboljih metoda za procjenu tankog i debelog crijeva (Jamieson DH

et al. 2003).

5.4. Aktivnost bolesti

1990. godine skupina pedijatrijskih gastroenterologa je razvila

međunarodno prihvaćen sustav bodovanja, PCDAI (engl. Paediatric Crohn's

Disease Activity Index), kojim se na temelju određenih kliničkih i laboratorijskih

pokazatelja procjenjuje aktivnost Crohnove bolesti u djece. Klinički pokazatelji su

prisutstvo i jakost bolova u trbuhu, broj i konzistencija stolica u danu sa ili bez

primjesa krvi, palpatorni nalaz trbuha sa ili bez rezistencije, pojavu perirektalne

18

bolesti, izvancrijevnih simptoma, te visinu, težinu i opće stanje pacijenta sa ili bez

ograničenja u aktivnostima. Od laboratorijskih pokazatelja mjere se vrijednosti

hematokrita, sedimentacije eritrocita i albumina u serumu. Svaki pokazatelj se

boduje sa 0, 5 ili 10 bodova, ovisno o njegovoj izraženosti. Bolest se na temelju

zbroja bodova klasificira u neaktivnu (manje od 15 bodova), blago aktivnu (15-30

bodova), umjereno tešku (30-40 bodova) i vrlo tešku bolest (više od 40 bodova).

Maksimalni broj bodova je 100 (Hyams JS et al. 1991).

19

6. LIJEČENJE

Glavni izazov u liječenju Crohnove bolesti u djece je primjena

farmakološke, nutritivne ili kirurške intervencije, ne samo kako bi se smanjila

upala crijevne sluznice pa samim time i simptomi, nego i kako bi se optimizirao

rast i pubertetski razvoj, omogućilo što bolje socijalno funkcioniranje i izbjegle

duotrajne komplikacije (Griffiths AM, Hugot J-P 2004; Dubinsky M 2008). Klinička

slika i proširenost bolesti ukazuju na težinu kronične upalne bolesti crijeva i

diktiraju njezin način liječenja. Rast i razvoj djeteta je mjera uspješnosti terapije.

Kontrola gastrointestinalnih simptoma dugotrajnom uporabom kortikosteroida,

koji usporavaju linearni rast, nije uspješna medikamentna terapija. Optimalna

terapija Crohnove bolesti uključuje imunomodulacijsku, biološku, nutritivnu

terapiju i ako je indicirano, resekciju zahvaćenog dijela crijeva (Griffiths AM,

Hugot J-P 2004).

Glavne skupine lijekova koje se koriste u liječenju Crohnove bolesti

su aminosalicilati, kortikosteroidi, imunomodulatori i biološka terapija.

Aminosalicilati djeluju topički na bolesno crijevo. Djeluju protuupalno inhibicijom

proizvodnje citokina i medijatora upale. Kortikosteroidi su snažni protuupalni

lijekovi. U sustavnoj primjeni imaju mnogo nuspojava; akne, edemi, hipertenzija,

hiperglikemija, katarakta, sklonost infekcijama i osteoporoza. Zbog toga su

razvijeni nesustavni kortikosteroidi, kao što je budesonid, koji imaju znatno manje

nuspojava. Imunomodulatori, azatioprin i 6-merkaptopurin, koji pripadaju skupini

tiopurina, omogućuju smanjivanje doze ili ukidanje steroida, te održavanje

20

stabilne remisije bolesti. U slučaju da pacijenti ne podnose imunomodulatore,

primjenjuje se metotreksat. Najvažniji lijek u biološkoj terapiji je protutijelo protiv

čimbenika tumorske nekroze, anti-TNF, infliksimab koji ima snažan protuupalni

potencijal temeljen na apoptozi upalnih stanica (Vrhovac B et al. 2008).

Iako se prije primjenjivao „step-up“ pristup sa progresivnim rastom

toksičnosti primjenjivanih lijekova, danas se sve više koristi „top-down“ terapija

koja uključuje što agresivniji inicijalni pristup u cilju što ranijeg zaustavljanja

upalnih procesa (Hanauer SB 2001; Caprilli R et al. 2006; Dubinsky M 2008).

Europsko društvo za Crohnovu bolest i ulcerozni kolitis, ECCO,

objavilo je smjernice za liječenje ovih bolesti u djece na temelju rezultata

mnogobrojnih istraživanja. Budući da su podaci kliničkih istraživanja u djece

nedostatni, neke odluke o terapiji su donešene ekstrapolacijom podataka s

istraživanja na odraslima.

U blagih oblika Crohnove bolesti kao inicijalna terapija primjenjuju

sa aminosalicilati, 5-aminosalicilna kiselina (mesalazin), a u srednje teških i

teških oblika liječenje se započinje steroidima ili enteralnom prehranom. Meta-

analize su pokazale da su obje terapije jednako uspješne u induciranju remisije

(80%), neovisno o lokalizaciji ili aktivnosti bolesti, ali primjena nutritivne terapije

je poželjnija zbog blagotvornog učinka na rast djece. Ako se odluči za terapiju

steroidima, daje se prednost budesonidu koji, iako manje učinkovit od

prednizolona, ima puno manje nuspojava. Enteralna prehrana se pokazala

učinkovitija u novootkrivenih pacijenata, nego u onih s ranije otkrivenom bolesti.

(Caprilli R et al. 2006).

21

U održavanju remisije nikako se ne bi trebali koristiti steroidi zbog

njihovog negativnog učinka na rast i mineralizaciju kosti. Najučinkovitiji lijekovi za

održavanje remisije su imunomodulatori, azatioprin i 6-merkaptopurin. Njihovo

rano uvođenje u terapiju rezultira produljenim trajanjem remisije. Ako se ovi

lijekovi ne toleriraju ili nisu učinkoviti, alternativni lijek je metotreksat.

U djece sa refraktornom Crohnovom bolesti, uključujući fistulirajući

oblik, za indukciju i održavanje remisije indicirana je primjena biološke terapije.

Prema ECCO – preporukama u djece se primjenjuje anti-TNF, infliksimab.

Kirurško liječenje je indicirano u lokaliziranoj refraktornoj bolesti

ograničenoj na ileocekalno područje ili promijenjeni dio crijeva. Na njega se treba

odlučiti u djece sa prisutnim zaostatakom u rastu prije nego što uđu u pubertet

(Caprilli R et al. 2006). U mnogim istraživanjima je proučavan učinak određenih

vrsta terapije u djece sa zaostatkom u rastu (Stawarski A et al. 2006; Heuschkel

R et al. 2008; Griffiths AM 2009). Pokazalo se da enteralna prehrana povoljnije

utječe na rast u odnosu na steroide. Uočen je povoljan učinak kirurške terapije

kao i biološke terapije.

Ako unatoč primjeni preporučene terapije nema zadovoljavajućeg

učinka, treba povećati dozu lijekova ili primijeniti drugi oblik terapije.

Uz medikamentoznu terapiju važna je odgovarajuća nutritivna

potpora od samog otkrivanja bolesti. Najčešće se, uz normalnu prehranu,

primjenjuju cjeloviti, hiperkalorijski, gotovi pripravci obogaćeni vitaminima i

mineralima. U slučaju smanjene mineralne gustoće kosti dodaje se još kalcij i

vitamin D.

22

Posebnu pozornost treba posvetiti psihosocijalnoj potpori oboljele

djece, ali i njihovih roditelja. Glavni razlog za to je češća pojava psihijatrijskih

problema koji pogađaju tu specifičnu populaciju. Treba imati puno strpljenja pri

učenju djece kako se nositi sa teretom kronične bolesti, ali kada se to savlada,

kvaliteta njihovog života se naočigled poboljšava.

23

7. ZAHVALE

Iskreno se zahvaljujem svojoj mentorici dr. sc. Ireni Senečić-Čala,

dr. med., na svom uloženom trudu, korisnim savjetima i pruženoj pomoći tijekom

pisanja ovog rada.

Također se zahvaljujem svojoj obitelji na strpljivosti i potpori koju su

mi pružali tijekom cijelog studija.

24

8. LITERATURA

• Alberini JL, Badran A, Freneaux E, et al. (2001) Technetium-99m HMPAO-

labeled leukocyte imaging compared with endoscopy, ultrasonography

and contrast radiology in children with inflammatory bowel disease. J

Pediatr Gastroenterol Nutr 32:278-86.

• Auwin S, Molinie F, Gower-Rousseau C, et al. (2005) Incidence, clinical

presentation and location at diagnosis of pediatric inflammatory bowel

disease: A prospective population-based study in Northern France (1988-

1999). J Pediatr Gastroenterol Nutr 41:49-55.

• Barclay AR, Russell RK, Wilson ML, et al. (2009) Systematic review: the role

of breastfeeding in the development of pediatric inflammatory bowel

disease. J Pediatr 155(3):421-6.

• Baron S, Turck D, Leplat C, et al. (2005) Environmental risk factors in

paediatric inflammatory bowel diseases:a population based case control

study. Gut 54:357-63.

• Biank V, Broeckel U, Kugathasan S. (2007) Pediatric inflammatory bowel

disease: Clinical and molecular genetics. Inflamm Bowel Dis 13(2):1430-8.

• Brain CE, Savage MO. (1994) Growth and puberty in chronic inflammatory

bowel disease. Baillieres Clin Gastroenterol 8:83-100.

• Bremner AR, Pridgeon J, Fairhust J, Beattie RM. (2004) Ultrasound scanning

may reduce the need for barium radiology in the assesment of small-

bowel Crohn's disease. Acta Paediatr 93:479-81.

25

• Caprilli R, Gassul MA, Escher JC et al. (2006) European evidence-based

consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: special

situations. Gut 55(Suppl 1):i36-i58.

• Cosgrove M, Al-Atia RF, Jenkins HR. (1996) The epidemiology of paediatric

inflammatory bowel disease. Arch Dis Child 74:460-1.

• Crohn BB, Ginzburg L, Oppenheimer GD. (1932) Landmark article Oct 15,

1932. Regional ileitis. A pathological and clinical entity JAMA 99:1323-7.

• Darbari A, Sena L, Argani P et al. (2004) Gadolinium-enhanced magnetic

resonance imaging:a useful radiological tool in diagnosting pediatric IBD.

Inflamm Bowel Dis 10:67-72.

• Dubinsky M. (2008) Special issues in pediatric inflammatory bowel disease.

World J Gastroenterol 14(3):413-20.

• Ferguson A, Sedgwick DM. (1994) Juvenile onset inflammatory bowel

disease: height and body mass index in adult life. BMJ 308:1259-63.

• Griffiths AM. (2009) Growth retardation in early-onset inflammatory bowel

disease: should we monitor and treat these patients differently? Dig Dis

27(3):404-11.

• Griffiths AM, Hugot J-P. (2004) U: Walker WA, Goulet O, Kleinman RE,

Sherman PM, Schneider BL, Sanderson IR, ed. Pediatric gastrointestinal

disease. Pathophysiology, diagnosis, management. Hamilton: BC Decker

Inc 41:789-824.

26

• Halligan S, Nicholls S, Beattie RM et al. (1995) The role of small bowel

radiology in the diagnosis and management of Crohn's disease. Acta

Pediatr 84:1375-8.

• Hanauer SB. (2001) Crohn's disease therapy: step up or step down therapy.

Acta Gastroenterol Belg 64:189-90.

• Heuschkel R, Salvestrini C, Beattie M et al. (2008) Guidelines for the

management of growth failure in childhood inflammatory bowel disease.

Inflamm Bowel Dis 14(6):839-49.

• Hyams JS, Ferry GD, Mandel PS, et al. (1991) Development and validation of

a pediatric Crohn’s disease activity index. J Pediatr Gastroenterol Nutr

12(4):439-47.

• IBD working group of the European society for pediatric gastroenterology,

hepatology, and nutrition (ESPGHAN) (2005) Inflammatory bowel disease

in children and adolescents: Recommendations for diagnosis-The Porto

criteria. J Pediatr Gastroenterol Nutr 41:1-7.

• Jamieson DH, Shipman PJ, Israel DM et al. (2003) Comparison of

multidetector CT and barium studies of the small bowel: inflammatory

bowel disease in children. Am J Roentgenol 180:1211-6.

• Jose FA, Heyman MB. (2008) Extraintestinal manifestations of inflammatory

bowel disease. Review. J Pediatr Gastroenterol Nutr 46:124-33.

• Kačić M, Mardešić D. (2003) Kronične upale crijeva – Crohnova bolest i

ulcerozni kolitis U: Mardešić D et al. Pedijatrija. Zagreb, Školska knjiga

22:856-60.

27

• Klement E, Cohen RV, Boxman J, et al. (2004) Breastfeeding and risk of

inflammatory bowel disease: a systematic review with meta-analysis. Am J

Clin Nutr 80:1342-52.

• Kugathasan S, Judd RH, Hoffmann RG et al. (2003) Epidemiologic and

clinical characteristics of children with newly diagnosed inflammatory

bowel disease in Wisconsin:a statewide population-based study. J Pediatr

143:525-31.

• Kugathasan S, Nebel J, Skelton JA, et al. (2007) Body mass index in children

with newly diagnosed inflammatory bowel disease: observations from two

multicenter North American inception cohorts. J Pediatr 151:523-7.

• Li X, Conklin L, Alex P. (2008) New serological biomarkers of inflammatory

bowel disease. World J Gastroenterol 14(33):5115-24.

• Malaty HM, Fan X, Opekun AR et al. (2010) Rising incidence of inflammatory

bowel disease among children: A 12-year study. J Pediatr Gastroenterol

Nutr 50(1):27-31.

• Mikhailov TA, Furner SE. (2009) Breastfeeding and genetic factors in the

etiology of inflammatory bowel disease in children. World J Gastroenterol

21:15(3):270-9.

• Motil KJ, Grand RJ, Davis-Kraft L et al. (1993) Growth failure in children with

inflammatory bowel disease – A prospective study. Gastroenterol

105:681-91.

28

• Saha MT, Ruuska T, Laippala P, Lenko HL. (1998) Growth of prepubertal

children with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr

26:310-4.

• Sawczenko A, Sandhu B. (2003) Presenting features of inflammatory bowel

disease in Great Britain and Ireland. Arch Dis Child 88:995-1000.

• Shamir R, Moshe P, Levine A. (2007) Growth retardation in pediatric Crohn's

disease. Inflamm Bowel Dis 13(5):620-8.

• Stawarski A, Iwanczak B, Krzesiek E et al. (2006) Intestinal complications and

extraintestinal manifestations in children with inflammatory bowel disease.

Pol Merkur Lekarski 20:22-5.

• Vucelić B, Čuković – Čavka S (2008) Upalne bolesti crijeva U:Vrhovac B et al.

Interna medicina. Zagreb, Medicinska biblioteka 8:794-804.

• Winstein TA, Levine M, Pettei MJ et al. (2003) Age and family history at

presentation of pediatric inflammatory bowel disease. J Pediatr

Gastroenterol Nutr 37:609-13.

29

9. ŽIVOTOPIS

OSOBNI PODACI

Ime i prezime: Lana Njavro

Datum i mjesto rođenja: 23. travanj 1988., Požega

OBRAZOVANJE

2006.-2012. Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

2002.-2006. Opća gimnazija u Požegi

1994.-2002. Osnovna škola Julija Kempfa u Požegi

IZVANNASTAVNE AKTIVNOSTI PRI MEDICINSKOM FAKULTETU

2011. Pasivni sudionik kongresa CROSS 7

POSEBNA ZNANJA I VJEŠTINE

Strani jezici: aktivno služenje engleskim jezikom, poznavanje osnova talijanskog I

njemačkog jezika

Od prosinca 2010. zaposlena kao transplantacijski koordinator Ministarstva

zdravlja