Định luật Higuchi và mở rộng với mô hình giải phóng chất tan từ matrix nhiều lớp.

Summary

Mô hình Higuchi mô tả sự giải phóng thuốc trong cốt matrix khi mà nồng độ dược chất cần phân tích

vượt quá nồng độ bão hòa trong môi trường. Mô hình đã được chứng minh như là một công cụ mạnh mẽ

trong lĩnh vực phát triển và tối ưu hóa các dạng thuốc kiểm soát giải phóng hiện đại.Bài viết nhằm cung

cấp một số khái niệm, cơ sở toán học cho mô hình và các hệ quả của nó, đồng thời phân tích,thảo luận đi

kèm ví dụ tính toán về mô hình Higuchi mở rộng với các lớp chất tan khác nhau.Khi các điều kiện giả ổn

định được duy trì, mô hình mở rộng cho thấy một tỷ lệ giải phóng thuốc gần như liên tục so với mô hình

một lớp truyền thống.

Introduction

Trong 100 năm trở lại đây các hệ thông giải phóng thuốc đã có những thành quả vượt bậc, đi từ nhưng

viên thuốc đơn giản truyền thống cho tới những các hệ duy trì/kiểm soát thuốc được thiết kế một cách

tinh vi.

Để khắc phục những nhược điểm vốn có của dạng thuốc truyền thống như nồng độ thuốc trong máu tăng

một cách đột ngột theo sau đó là sự giảm nhanh chóng đến dưới nồng độ tác dụng, những hệ kiểm soát

giải phóng thuốc được phát triển với mục đích cố gắng duy trì nồng độ thuốc trong máu hay các mô đích

càng lâu càng tốt,hay nói một cách khác là đạt được động học giải phóng bậc 0 tức nồng độ thuốc hằng

định theo thời gian.

Sự phát triển mạnh mẽ các dạng thuốc kể trên đòi hỏi sự hiểu biết về tất cả các yếu tố ảnh hưởng đến sự

giải phóng thuốc từ các hệ khác nhau nhằm tối ưu hóa chúng.Từ đó các mô hình toán học cho động học

giải phóng thuốc ngày càng được hoàn thiện. Các mô hình có thể được hiểu một cách đơn giản như là một

“ ẩn dụ toán học trên một số khía cạnh của thực tế “ , mà trong trường này được xác định bởi toàn bộ các

hiện tượng, tính chất chi phối sự giải phóng thuốc.

Các mục tiêu chính của một mô hình toán học có thể kể ra như sau :

- Thiết kế hệ thống giải phóng thuốc mới dựa trên các biểu thức giải phóng tổng quát.

- Dự đoán được chính xác tốc độ giải phóng dược chất theo thời gian, từ đó tránh được phải thử

nghiệm quá nhiều.

- Tối ưu hóa động học giải phóng.

- Làm sáng tỏ cơ chế vật lý của giải phóng thuốc bằng cách so sánh dữ liệu của các mô hình động

học khác nhau.

Vào năm 1961 Higuchi giới thiệu phương trình nổi tiếng nhất thường được dùng để mô tả sự giải phóng

dược chất từ cốt polymer. Phương trình nổi tiếng này đề cập tới tỷ lệ giải phóng của một chất, thường là

thuốc từ matrix mà thường là polymer, nơi mà nồng độ của dược chất vượt quá nồng độ bão hòa khi

khuyếch tán từ matrix đi vào môi trường lỏng xung quanh.

Hình 1. Lược đồ mô tả mô hình Higuchi

Trong matrix chúng ta có nồng độ trong mỗi đơn vị là đồng nhất, A, vượt quá nồng độ bão hòa của nó ,Cs,

. Higuchi đã khéo léo đề xuất một phân tích dựa trên các điều kiện giả ổn định,khi mà sự giải phóng thuốc

được kiểm soát bởi sự khuếch tán các chất tan, cho thấy tốc độ giải phóng của chất tan tỉ lệ thuận với căn

bậc hai của thời gian. Các điều kiện giả ổn định, và kết quả từ phương trình Higuchi nổi tiếng ngày nay đã

được coi là động học giải phóng thuốc cổ điển. Với mục đích cuối cùng là tạo ra một động học bậc 0,

trong kĩ thuật, tốc độ gải phóng hằng định này có thể đạt được bằng một số kiểu cốt và màng bao. Tuy

vậy, chúng thường khá đắt tiền và khó trong kĩ thuật chế tạo,do phải làm chủ nhiều yếu tố kĩ thuật sẽ làm

gia tăng đáng kể các sản phẩm lỗi dẫn tới tăng rủi ro cho người dùng thuốc ( sẽ là nguy hiểm khi viên giải

phóng kéo dài lỗi giải phóng đồng thời toàn bộ lượng dược chất mang theo ). Khi đó viên cốt matrix là

một ứng viên thích hợp hơn do rẻ và dễ chế tạo, và để sự giải phóng trên viên cốt matrix đạt được động

học bậc 0 chúng ta cùng phân tích mô hình mở rộng từ mô hình Higuchi với nhiều lớp chất tan có nồng

độ khác nhau.

Khái niệm và cơ sở toán học cho mô hình Higuchi

Hình 2. Giản đồ hình Higuchi với sự phân chia các vùng

giả định

Trong mô hình này thuốc dạng rắn được coi như giải phóng theo từng lớp, khi lớp này hết tới lớp kia diễn ra sự hòa tan và khuêch tán. Như vậy ta có thể phân ra các vùng giả định như sau ( như hình 1)Dòng chất lỏng thấm vào hòa tan thuốc, với độ tan của thuốc trong khoảng 0 < x < ε (trong

khoảng này thuốc đã hòa tan hoàn toàn) là C =C s. Theo sự chênh lệch gradient nòng độ, nồng độ chất tan sẽ giảm cho tới khi đạt C = 0 tại liên bề mặt giữa hai môi trường, tại đó có C = 0. Trong khoảng thể tích ε < x < L, lượng nước thấm vào chưa đủ khả năng hòa tan hoàn toàn chất tan, vẫn còn tồn tại các hạt chất rắn chưa bị phân rã hoàn toàn. Trong khoảng này, dung dịch ở trạng thái quá bão hòa. Trong khoảng thể tích x > L, chưa có nước thấm vào, chưa có sự hòa tan chất tan. Bằng cách này bề mặt chung giữa vùng thuốc bị phân tán hoàn toàn và vùng chứa các phân tử thuốc bị hòa tan một phần ( một hệ dị thể ) di chuyển vào phía trong matrix theo thời gian.

Phân tích hình vẽ, sự biến thiên nồng độ trên một đơn vị thể tích, dM, cùng với sự biến thiên độ dày vùng dị thể các phân tử thuốc chưa bị hòa tan hoàn toàn, dh, được cho bởi :

dM=A .dh−C s

2dh(1)

Theo định luật Fick I cho sự khuêch tán các chất tan ta lại có

∂M∂ t

=Dm .C s

h (1)

Hay ∂M=Dm .C s

h.∂ t

(2)

Với Dmlà hệ số khuêch tán của chất tan đang được xét.

Khi chúng ta cân bằng phương trình (2) và (3) sau đó lấy tích phân và giải ra h ta thu được

Dm .C s

h.∂ t=

Co−C s

2∂h

∫ 2Co−C s

2 Dm .C s

h∂h=∫ ∂t

2Co−C s

2 Dm .C s∫ h∂h=∫∂ t

(2C¿¿o−C s) .h2

4 Dm .C s

=t ¿

h=2(Dm .C s .t2Co−C s

)12 (4)

Chúng ta lấy tích phân phương trình (1) và thay giá trị của h theo phương trình (4) ta thu được :

∫ dM=∫(A−C s

2 )dhM=

(2 A−C s )h2

¿(2 A−C s ) 2

2√ DmC st2 A−C s

2

M= 2√ (2 A−C s ) DmC s t(5)

Đây chính là phương trình Higuchi. Để thiết lập được các phương trình trên ta phải chấp nhận một số điều kiện gần đúng sau :

- Nồng độ thuốc trong mỗi đơn vị thể tích của matrix phải lớn hơn đáng kể so với nồng độ thuốc bão hòa.

- Môi trường lỏng mà thuốc khuêch tán vào được coi như tại đó nồng độ thuốc không đáng kể.

- Các hạt thuốc đươc coi như là nhỏ hơn nhiều so với khoảng cách khuêch tán- Hằng số khuêch tán của chất tan được coi như hằng định.- Không có tương tác đáng kể nào giữa thuốc và matrix.

Như vậy với các điều kiện trên ta có thể sử dụng phương trình (5) mà có thể bỏ qua các giá trị lỗi nhỏ, khi đó với một mô hình matrix dạng cổ điển ta sẽ thu được tốc độ giải phóng tỷ lệ với căn bậc hai theo thời gian.

Trong một số trường hợp cần phân tích chính xác, chúng ta sẽ buộc phải xử lý các số liệu khi mà nồng độ chất trong matrix tiến tới hoặc nhỏ hơn Cs. Sự khuếch tán thuốc lúc này sẽ được tiếp cận một cách chặt chẽ hơn theo định luật Fick 2

∂C∂ t

=D∂2C∂ x2

Đây là một phương trình vi phân bậc hai do vậy sẽ là khá phức tạp để giải quyết, và trong phạm vi của bài báo quá trình đó sẽ không đề cập ở đây (Paul and McSpadden, 1976)

Nhưng như kết quả của bài báo trên đã chỉ ra, khi A>>Cs thì các lỗi của phương trình (5) là hầu như không đáng kể và khi A tiến tới Cs thì sai số chỉ là 11.3%. Nên trong hầu hết các trường hợp chúng ta có thể sử dụng kết quả của Higuchi mà không cần bận tâm quá nhiều về tính gần đúng của nó. Tuy vậy trong một số phân tích nghiêm ngặt hơn như sẽ trình bày ở dưới,khi nồng độ A nhỏ hơn Cs một phương trình khác sẽ được thay thế, như là một cố gắng để giảm thiểu lỗi (Pauland McSpadden, 1976),sẽ được nói ở phần sau.

Matrix nhiều lớp và các ví dụ tính toán

1,Matrix nhiều lớp

Trong khi viên cốt matrix là kinh tế hơn so với các viên với màng bao kiểm soát giải phóng về mặt chế tạo,nhưng có một bất lợi rõ ràng là sự nồng độ thuốc giải phóng giảm nhanh theo thời gian như phương trình (5) đã dự đoán. Hiện đã có nhiều ý tưởng về việc sao cho vẫn giữ được lợi thế về kinh tế và dễ dàng trong chế tạo đồng thời lại có thể có thể tạo ra sự giải phóng thuốc ổn định theo thời gian. Một trong những cách tiếp cận vấn đề này là sử dụng hệ matrix nhiều lớp,mà tại mỗi lớp có nồng độ thuốc khác nhau như trong hình (2).Hiển nhiên rằng càng hướng về tâm thì nồng độ phải càng cao để bù trừ sự giảm tốc độ giải phóng theo thời gian.Để làm rõ hơn chung ta cùng xét một tính toán minh họa cho hệ matrix hai lớp,sau đó sẽ cùng mở rộng ra trường hợp tổng quát với n lớp.

Hình (3) : Minh họa hệ matrix hai lớp với nồng độ thuốc ban đầu ở mỗi lớp là khác nhau

2,Ví dụ tính toán cho hệ matrix hai lớp

Trước hết chúng ta cùng quay trở lại với mô hình HIguchi cổ điển khi sự phân bố chất tan là đồng nhất,khi đó sự phân bố chất tan tuân theo 3 phương trình sau:

dM t

dt=D .C s

ε(4)

dM t

dt=(A−1

2C s) dεdt (5)

dM t

dt=√(A−1

2C s).C s .D

2 t

Với Mt : lượng chất tan được giải phóng qua một đơn vị diện tích bề mặt trong thời gian t.

⇒d M t

dt: tốc độ giải phóng chất tan.

Để tiện dễ dàng hơn trong việc thể hiên mối tương quan giữa lượng thuốc giải phóng theo thời gian,từ đó chứng minh được tính ưu việt của mô hình mở rộng so với mô hình cổ điển,chúng ta sử dụng các đại lượng không thứ nguyên

Đặt: θ=D . t

l2 là đại lượng thời gian không thứ nguyên

Khi đó d (

M t

Cs. l)

dθ là tốc độ giải phóng không thứ nguyên

(với l: bề dày của lớp chất ban đầu theo mô hình)

Từ (4) và (5) ta có :

D.C s

ε=(A−1

2C s). dεdt

⇒D .C s . dt=(A−12C s) . εdε

⇒D .C s . t=(A−1

2C s) . ε2

2(6)

Với θH là thời gian để giải phóng hoàn toàn hết chất tan mà tại đó các điều kiện giả định của Higuchi vẫn còn tồn tại.

θH=D. tHl2

=D .tHε2 =1

2 ( AC s

−12 )(7)với ε=l

Từ phương trình Higuchi đã chứng minh

M t=√2 t .(A−12C s).C s .D

⇒M t

C s . l=√2 t .(A−1

2C s). D

C s . l=

√2 t .( AC s

−12 ) .D

l

⇒ d(M t

C s .l)=√ ( AC s

−12 ) .D

2t .l2dt

dθ=D.dt

l2

⇒d (

M t

C s . l)

dθ=√( A

C s

−12 ) .D

2t .l2

D

l2

=√θ . Dt .l2

D

l2

=√ θH

θ(8)

Từ các mối tương quan trên của mô hình cổ điển chúng ta mở rộng với hệ matrix hai lớp.Trường hợp được minh họa ở hình (3) là mô hình matrix gồm 2 lớp đối xứng có bề dày lần lượt là l1và l2, mỗi nửa chứa hàm lượng chất tan là A1 và A2 tương ứng.

Với điều kiện vật liệu polymer của matrix của mỗi lớp là giống nhau, các thông số C s và D là không đổi trong suốt quá trình; lượng chất tan ở lớp bên ngoài A1 ít hơn so với lớp bên trong. Ta có thể chia quá trình giải phóng thành 4 giai đoạn

Hình 4 : Các giai đoạn giải phóng dược chất từ hệ matrix hai lớp với nồng độ tương ứng lớp thứ nhất và lớp thứ hai là A1,A2 cùng bề dày tương ứng là 2l1 và 2l2.

Trong khoảng thời gian t < t1 tương ứng với ε < l1, sự hòa tan giải phóng chất tan chỉ xảy ra ở lớp ngoài với A = A1

Từ (4) và (5) ta có :

D.C s

ε=

(A−12C s)dε

dt

⇒ εdεdt

=D .C s

A−12C s

(9)

Lấy tích phân với điều kiện ε = 0 tại t = 0 :

⇒∫0

ε

εdε=D .C s

A1−12C s

∫0

t

dt

⇒ ε2

2=

D .C s

A1−12C s

. t

⇒ ε2=2.D .C s

A1−12C s

. t(10)

⇒D=ε2 .(A1−

12C s)

2.C s . t

Màθ1=D . t1

l2=ε2 .(A1−

12C s) .t 1

2.C s . t . l2

=l1

2

l2.12.( A1

C s

−12 ) (11) với ε=l1

Vớiθ<θ1 , tốc độ giải phóngkhông thứ nguyên trở thành :

d M t=√(A1−12C s). D.C s

2 t. dt

d ( M t

C s .l )=√ ( A1

C s

−12 ) . D2 tl2 . dt

d ( M t

C s . l )dθ

=√( A1

C s

−12 ) .D

2 t . l2. dt

D .dt

l2

=√ ( A1

C s

−12 ). D . l4

2 t . l2 . D=√ 1

2 ( A1

C s

−12 ). l2

D . t

¿√ 12 ( A1

C s

−12 ) l1

2

l2.l2

D .t.ll1= ll1.√ θ1

θ(12 )

Từ đó ta lập được mối quan hệ giữa hai đại lượng không thứ nguyên lần lượt của tốc độ giải phóng và thời gian.Tương tự như vậy ta tìm mối liên hệ giữa hai đại lượng này trong các kì thời gian khác nhau.

Trong khoảng thời gian t1 < t < t2 tương ứng với l1 < ε < l2:Phương trình (9) với A = A2 , ta có :

εdεdt

=D .C s

A−12C s

Lấy tích phân với điều kiện ε = l1 tại t = t1

⇒ ε2−l12=

2. D .C s

A2−12C s

( t−t1)

d M t=D .C s

εdt=

D .C s . dt

√( 2.C s . D

A2−12C s ) . (t−t 1 )+l1

2

d ( M t

C s .l )= D .dt

l .√( 2.C s . D

A2−12C s ) . ( t−t1 )+l1

2

θ2=θ1+12 (1− l1

l2

2

) .( A2

C s

−12 )(15)

d (Mt

CS . l)

dθ= l

√( 2.C s . D

A2−12C s ) . ( t−t1 )+l12

= 1

√ 2.C s .D .( t−t1)

(A2−12C s) . l2

+l1

2

l2

¿ 1

√ 2.C s .D . t

(A2−12C s) . l2

−2.C s . D .t 1

(A2−12C s). l2

+l1

2

l2

d (Mt

CS . l)

dθ= l

√( 2.C s . D

A2−12C s ) . ( t−t1 )+l12

= 1

√ 2.C s .D .( t−t1)

(A2−12C s) . l2

+l1

2

l2

¿ 1

√ 2.C s .D . t

(A2−12C s) . l2

−2.C s . D .t 1

(A2−12C s). l2

+l1

2

l2

¿ 1

√ 2

( A2

C s

−12 )

.( D . t

l2−D .t 1

l2 )+ l12

l2

¿ 1

√ θ−θ1

12 ( A2

C s

−12 ) .(1− l1

2

l2 ).(1−

l12

l2 )+ l12

l2

¿ 1

√ θ−θ1

θ2−θ1

.(1− l12

l2 )+ l12

l2

(16)

Ở thời điểm t > t2 khi đó toàn bộ lượng chất tan còn lại được giải phóng,và hiển nhiên,lúc này tốc độ giải phóng sẽ là đồng nhất và không phụ thuộc vào phân bố chất tan ban đầu.Điều này đã được tính tính toán một cách cụ thể qua các kết quả trung gian của J. Crank (The Mathematics of Diffusion, Oxford University Press, London, 1956, p. 45.) . Lúc này tốc độ giải phóng được cho bởi

d ( M t

C s . l )dθ

=4π∑n=1

∞ (−1)n+1

2n−1exp (−π2 (2n−1 )2 (θ−θ2 )

4 )Khi mở rộng với 3 lớp và n lớp tiếp tục ta có ta có

Trong khoảng thời gian t 2< t<t 3tương ứng với l2<ε<l3Từ phương trình (9) với A = A3, lấy tích phân 2 vế sử dụng điều kiện ε=l2 tại t = t2.

ε 2−(l2+l1)2=

2.C s . D

A3−12C s

.(t−t 2)

Vùngnày kết thúc khi ε=l1+l2+l3=l xảy ratại thờiđiểm t 3

⇒ l2−(l2+ l1)2= 2.Cs . D

A3−12C s

.( t−t2)

⇒ t 3−t 2=¿¿

⇒θ3'=

D . (t3−t2 )l2 =¿

θ3=θ2+θ3'=θ2+¿

Với sự biến đổi tương tự, dễ dàng thu được biểu thức của tốc độ giải phóng không thứ nguyên trong θ2<θ<θ3

d ( M t

C s . l )dθ

= 1

√ θ−θ2

θ3−θ2

.¿¿¿

Như vậy theo cách chứng minh hồi quy ta có thể dễ dàng tính toán và tìm được mối quan hệ giữa thời gian và tốc độ giải phóng thuốc ở bất kì giai đoạn nào khi mà các điều kiện giả ổn định vẫn được duy trì.

Mở rộng cho trường hợp n lớp :

θn=θn−1+12 (1−

(ln−1+…+l1)2

l2 ) .( An

C s

−12 )

Tốc độgiải phóng theo dạngkhông thứ nguyên tại thời điểmt :

d (M t

Cs . l)

dθ= 1

√(1−(ln−1+…+l1)2

l2 ). θ−θn−1

θn−θn−1

.+(ln−1+…+l1)

2

l2

Ví dụ tính toán

Một vài tính toán dưới đây sẽ cho chúng ta thấy rõ hơn mối tương quan giữa các đại lượng ảnh hưởng thế nào tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian trong mô hình với những thiết kế các lớp thuốc có nồng độ không đồng nhất. Với mỗi chất tan và matrix cụ thể, các đại lượng như D và C s là cố định ở nhiệt độ xác định. Bằng việc sử dụng các đại lượng thời gian và tốc độ không thứ nguyên đã được trình bày ở phần trước, sự giải phóng chất tan chỉ còn phụ thuộc và 3 thông số:

1. Bề dày tương ứng giữa các lớp: l1

l

2. Tổng lượng chất tan, AC s

với A=l1 . A1+l2 . A2

l1+l2

3. Sự phân bố của chất tan, biểu thị bằng tỉ lệ A1

C s

.

Phân tích và bình luận

(Biểu đồ từ 4.1 đến 4.3) Mô tẩ ảnh hưởng của tổng lượng chất tan A/Cs trên mô hình giải phóng thuốc trong khi hai đại lượng kia vẫn giữ nguyên. Sự so sánh được thực hiện với một matrix với cùng một lượng chất tan ban đầu nhưng được phân bố đồng đều- mô hình Higuchi cổ điển, sự so sánh này cho phép nhận ra sự khác biệt của tốc độ giải phóng theo thời gian của hai mô hình với cùng một liều ban đầu. Giá trị A1/Cs được chọn là 2, đây là giá trị thấp nhất để tối ưu hiệu quả chứng minh mà vẫn cách xa khỏi điểm mà tại đó phân tích giả định gặp sai số đáng kể như đã đề cập trước đó.Tại thời điểm đó khi nồng độ chất tan giảm dưới giá trị Cs chính là nguyên nhân làm giảm nhanh chóng tốc độ giải phóng,như vậy cùng với tồng lượng chất tan ban đầu,mô hình hai lớp cho một thời gian giải phóng dài hơn so với mô hình đồng nhất như biểu đồ tính toán đã chỉ ra. Một điều dễ nhận thấy từ phương trình 12 hay 16 cũng như ở biểu

đồ trên rằng tại khi θ=θ1,tốc độ giải phóng nhận giá trị là 2 hay chính là tỷ lệ l/l1. Trong giai đoạn giải phóng θ1<¿ θ<θ2 tốc độ giải phóng không thứ nguyên đang xem xét biến đổi trong giới hạn từ 1 đến 2 và cũng chính là tùy thuộc vào tỷ lệ l1/l chúng ta lựa chọn. Sự lựa chọn tỷ lệ l1/l sẽ nói rõ hơn ở phần sau. ở các biểu đồ này cho thấy một kiểu động học quen thuộc của mô hình Higuchi với tốc độ giải phóng dược chất tỷ lệ với căn bậc hai với thời gian. Bên cạnh sự sụt giảm nhanh chóng tốc độ giải phóng theo thời gian của mô hình cổ điển một lớp đồng nhất, đường cong của mô hình hai lớp thể hện rõ 3 kì của sự giải phóng như đã mô tả,tốc độ giả phóng giảm nhanh đến khi θ=θ1, sau đó chậm dần cho tới khi θ=θ2, , tại thời điểm đó khi nồng độ chất tan giảm dưới giá trị Cs chính là nguyên nhân làm giảm nhanh chóng tốc độ giải phóng.

Hình 4.1 : Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của các yếu tố tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian

Tăng cao tổng lượng chất tan ban đầu dẫn đến gia tăng thời gian phóng như biểu đồ 4.2 và 4.3 đã chỉ ra cũng như đã được chứng minh ở phương trình 11 , 15 . Trong ví dụ này chúng ta vẫn giữ nguyên tỷ lệ A1 /Cs, điều có nghĩa là θ1 theo đó vẫn không đổi, khi chúng ta mở rộng lớp thời gian giải phóng của mô hình sẽ làm cho giá trị vốn có của θ1sẽ là quá nhỏ trong so sánh,và thực tế ta không thể nhìn thấy giai đoạn θ1>¿ θ trên đồ thị,kết quả là trong toàn bộ thời gian giải phóng dài của mô hình,tốc độ giải phóng không biến đổi quá nhiều xung quanh giá trị 2 hoặc nói chung là giá trị tỷ lệ l/l1 ,tăng cao tổng lượng chất tan ban đầu còn làm cho đương thẳng biểu diễn giai đoạn phản ứng θ>θ2 gần như là một đường thẳng.

Hình 4.2 : Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của các yếu tố tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian

Hình 4.3 : Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của các yếu tố tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian

Biểu đồ 4.4 miêu tả cho chúng ta thấy cách mà sự phân bố hàm lượng thuốc trong các lớp khác nhau ở thời điểm ban đầu sẽ ảnh hưởng tới các giai đoạn giải phóng ra sao. So sánh với đồ thị 4.2 ở trên,các đường cong ở 4.2 sẽ được biểu diễn như là các đường nét đứt trong 4.4 đường nét liền là các tính toán với giá trị A/Cs = 20, điều này dẫn tới làm tăng giá trị θ1và giảm θ2 so với

khi A/Cs = 2 ở hình 4.2, sự ảnh hưởng này tạo ra bởi phân bố chất tan ban đầu trong 2 lớp đã trở nên đồng nhất hơn,mô hình thời gian giải phóng dần tiếp cận với mô hình giải phóng cổ điển khi mà sự phân bố chất tan là đồng nhất .

Hình 4.4 : Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của các yếu tố tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian

Hình 4.5 : Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của các yếu tố tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian

Hình 4.5 xem xét đến sự ảnh hưởng của việc thay đổi độ dày tương đối của 2 lớp trong mô hình mà chúng ta đã sử dụng trong hình 4.2. lúc này đường nét liền được tính toán với l1/l = 0.1, so với 4.2 ở đây θ1và θ2 đều giảm,đi cùng với sự sụt giảm nhanh chóng của tốc độ giải phóng không thứ nguyên mà ở θ1 nhận giá trị khá cao là 10,so với 2 ở các trường hợp đã xét trước đó khi l1/l = 0.5. điều này dẫn tới mô hình giải phóng ở đây không khác biệt lắm so với mô hình Higuchi cổ điển.

Khi mở rộng mô hình ra nhiều hơn hai lớp,sẽ gặp phải vấn đề mà chúng tôi gọi là vấn đề đầu mút, đó là khi ta xét tới một thời điểm chuyển tiếp giữa sự giải phóng của lớp hai và ba,lúc này xuất hiện một “bước nhảy” của tốc độ giải phóng, “bước nhảy” này dài hay ngắn phụ thuộc vào sự lựa chọn của chúng ta khi chọn tham số liên quan tới nồng độ thuốc tổng,sự khác nhau về nồng độ giữa các lớp và hiển nhiên là cả về độ dày giữa các lớp. Ở trong mô hình hai lớp xét ở trên do bước nhảy quá ngắn nên nó không được thể hiện trên các biểu đồ. Ở hình 4.6 miêu tả các giai đoạn giải phóng tương ứng với các lớp của mô hình ba lớp,đi cùng với đường cong biểu diễn sự giải phóng của mô hình Higuchi cổ điển, và tương tự như hình 4.2 ở đây chúng ta vẫn giữ giá trị A/Cs chỉ thay đổi cách phân bố lượng chất tan.

Hình 4.1 : Biểu đồ mô tả sự ảnh hưởng của các yếu tố tới tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian

Như chúng ta thấy rõ,với sự lựa chọn các tham số như trên,ở cùng tại thời điểm khi thời gian giải phóng tiến tới θ2, tốc độ có sự khác biệt giữa lớp hai và ba.Tuy vậy nhìn vào các kết quả đã chứng minh ở phần trước, bằng cách tối ưu hóa các tham số ta hoàn toàn có thể làm cho “bước nhảy” này ngắn lại,khi đó ở giai đoan θ2 < θ <θ3 tốc độ lúc đó sẽ chỉ biến thiên rất nhỏ xung quanh 1 – hầu như là hằng số.

Kết luận

Các tính toán nói trên cho thấy biến đổi không gian phân bố trong matrix ban đầu một cách hợp lý có thể làm giảm nhẹ đi sự biến thiên của tốc độ giải phóng theo thời gian, Kể từ khi tốc độ giải phóng của chất tan phụ thuộc vào khoảng cách tới bề mặt thoáng của matrix, thì để tránh sự sụt giảm tốc độ giải phóng theo thời gian, ta cần nâng cao nồng độ của các lớp bên trong – như là một phương pháp bù trừ. Sự gia tăng nồng độ thuốc các lớp lõi còn vào phụ thuộc vào hàm lượng thuốc thực tế. Khi xử lý khéo léo các tham số liên quan, ta có thể làm cho đồ thị của tốc độ giải phóng thuốc theo thời gian khá bằng phẳng,hay nói theo cách khác sẽ là gần với động học bậc không. Tuy về mặt kĩ thuật, phương pháp matrix nhiều lớp là hoàn toàn khả thi ( kĩ thuật co-extrusion ),nhưng chúng ta phải làm chủ khá nhiều điều kiện thực nghiệm để mà từ đó phương trình Higuchi không bị sai số quá nhiều.

Tham khảo

Arbabi, S., Sahimi, M., 1991. Computer-simulations of catalyst deactivation. I. Model

formulation and validation. Chem. Eng. Sci. 46, 1739–1747.

Bonny, J.D., Leuenberger, H., 1991. Matrix type controlled release systems. I. Effect of

percolation on drug dissolution kinetics. Pharm. Acta Helv. 66, 160–164.

Borgquist, P., Zackrisson, G., Nilsson, B., Axelsson, A., 2002. Simulation and parametric

study of a film-coated controlled-release pharmaceutical. J. Control. Release 80, 229–

245.

Bunde, A., Havlin, S., Nossal, R., Stanley, H.E., Weiss, G.H., 1985. On controlled

diffusion-limited drug release from a leaky matrix. J. Chem. Phys. 83, 5909–5913.

Carslaw, H.S., Jaeger, J.C., 1948. Operational methods in applied mathematics. Oxford

Univ. Press, London. 2 edition

Crank, J., 1984. Free and moving boundary problems. Clarendon Press, Oxford.

Frenning, G., 2003. Theoretical investigation of drug release from planar matrix systems:

effects of a finite dissolution rate. J. Control. Release 92, 331–339

Frenning, G., 2004. Theoretical analysis of the release of slowly dissolving drugs from

spherical matrix systems. J. Control. Release 95, 109–117.

Higuchi, T., 1961. Rate of release of medicaments from ointment bases containing drugs

in suspension. J. Pharm. Sci. 50, 874–875.

Higuchi, T., 1963. Mechanisms of sustained action medication: Theoretical analysis of the

rate of release of solid drugs dispersed in solid matrices. J. Pharm. Sci. 52, 1145–1149.

Langer, R., 1980. Polymeric delivery systems for controlled drug release. Chem. Eng.

Commun. 6, 1–48.

Paul, D.R., McSpadden, S.K., 1976. Diffusional release of a solute from a polymeric

matrix. J. Membr. Sci. 1, 33–48.

Lời cảm ơn

Xin gửi lời cảm ơn tới Trịnh Ngọc Dương,giảng viên khoa Y- Dược đai học Quốc Gia Hà Nội cùng Nguyễn Trọng Quyết,sinh viên khoa Toán ứng dụng,đại học Bách Khoa Hà Nội, đã giúp chúng tôi hoàn thiện các tính toán trong bài viết.

g