Dinamica Molecular y Dinamica Molecular y Analisis de Energia Libre de Analisis de Energia Libre de Interacciones Cathepsin D-Interacciones Cathepsin D-

InhibidorInhibidor

ResumenResumen En este estudio comparamos la En este estudio comparamos la

energia libre de enlace calculado y energia libre de enlace calculado y experimental para un conjunto de experimental para un conjunto de inhibidores de CatD.inhibidores de CatD.

Usando la DM basado en el metodo Usando la DM basado en el metodo del solvente continuo (MM-PBSA) del solvente continuo (MM-PBSA) podemos reproducir la afinidad de podemos reproducir la afinidad de enlace experimental, con un error enlace experimental, con un error promedio de 1kcal/mol.promedio de 1kcal/mol.

La conformacion dinamica del La conformacion dinamica del complejo comparada con la complejo comparada con la conformacion inicial generada por conformacion inicial generada por construccion combinatoria, construccion combinatoria, encontramos que el complejo encontramos que el complejo observado por rayos x esta de observado por rayos x esta de acuerdo con la simulacion DMacuerdo con la simulacion DM

Sin embargo la funcion de Sin embargo la funcion de acoplamiento basado en acoplamiento basado en interacciones intermoleculares de interacciones intermoleculares de van der walls y electrostaticas van der walls y electrostaticas reproducen pobremente la afinidad reproducen pobremente la afinidad de enlace experimental para estos de enlace experimental para estos inhibidores inhibidores

IntroduccionIntroduccion

CatD es una Proteinasa CatD es una Proteinasa Lisosomal aspartico .Lisosomal aspartico .

El diseño de la estructura unido El diseño de la estructura unido con la quimica combinatoria con la quimica combinatoria ha sido utilisado para diseñar ha sido utilisado para diseñar inhibidores no peptidos para el inhibidores no peptidos para el CatD.CatD.

Sobre la base de la estructura Sobre la base de la estructura cristalina del complejo CatD-cristalina del complejo CatD-pepstatin por rayos x se pepstatin por rayos x se desarrollo una estructura desarrollo una estructura basada en el diseño de un basada en el diseño de un algoritmo ``CombiBuild`` , este algoritmo ``CombiBuild`` , este fue usado para buscar la fue usado para buscar la optima estructura . optima estructura .

Estos inhibidores diseñados son Estos inhibidores diseñados son capaces de bloquear la capaces de bloquear la produccion de precursores.produccion de precursores.

Lo que se quiere hallar es la Lo que se quiere hallar es la afinidad de enlace afinidad de enlace

Existen varios metodos para Existen varios metodos para estimar la energia libre de enlace estimar la energia libre de enlace este incluye la MD basado en MM-este incluye la MD basado en MM-PBSA, LIE, y algunos metodos PBSA, LIE, y algunos metodos empiricos.empiricos.

Aquí se calcula la energia libre de Aquí se calcula la energia libre de enlace usando el metodo de MM-enlace usando el metodo de MM-PBSA.PBSA.

Este metodo combina MD con Este metodo combina MD con metodos de solvente explicito, metodos de solvente explicito, solvatacion implicita, analisis de solvatacion implicita, analisis de Poisson-Boltzman y calculos de Poisson-Boltzman y calculos de solvatacion libre no polar.solvatacion libre no polar.

La energia libre del sistema La energia libre del sistema macromolecular consiste de macromolecular consiste de energia potencial mecanica, energia potencial mecanica, energia libre de solvatacion y un energia libre de solvatacion y un termino de entropia. termino de entropia.

La energia libre de solvatacion es La energia libre de solvatacion es compuesto de una porcion polar obtenida compuesto de una porcion polar obtenida por solucionar la Eq. PB y una por solucionar la Eq. PB y una contribucion de solvatacion no polar contribucion de solvatacion no polar asociada a las interacciones de Van Der asociada a las interacciones de Van Der Walls entre el complejo y el solvente.Walls entre el complejo y el solvente.

La entropia del sistema puede ser La entropia del sistema puede ser estimado por analisis de modos normales estimado por analisis de modos normales o analisis cuasi-armonico. o analisis cuasi-armonico.

Metodos de calculo de Metodos de calculo de ΔΔGGbindingbinding