Die Pathophysiologie von...
Transcript of Die Pathophysiologie von...
![Page 1: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/1.jpg)
Univ.-Prof. Dr. med. C. Reinhardt Klinik I für Innere Medizin
Die Pathophysiologie von Krebserkrankungen
![Page 2: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/2.jpg)
Die maligne Transformationsieht anders aus, wenn es anders aussieht hat es vielleicht auch andere schwachpunkte?
Was ist hier passiert?
![Page 3: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/3.jpg)
F. T. Boveri 1862-1915
Boveri postuliert die Chromosomen als Träger der Erbinformation (1902!)
Wie kommen wir zu unseremheutigen Verständnis von krebs?
studied fertilized sea urchin eggs and Spulwurmpostuliert chromosomale imbalancen als krebsursache
bring fertilized egg image
heute gain/loss of function onkogen tsg...
Spulwurm
![Page 4: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/4.jpg)
Boveri postuliert die chromosomale Imbalance als Ursache von malignen Erkrankungen (1914!)
aneuploidie als krebsursache?Die Ähnlichkeit zwischen seinen abnorm proliferierenden Seeigeleiern und dem unkontrollierten Wachstum von Tumoren ist ihm nicht entgangen.
![Page 5: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/5.jpg)
“schlechte” Chromosomen
“gute” Chromosomen
Tumor Suppressor-
gene
Boveri postuliert die chromosomale Imbalance als Ursache von malignen Erkrankungen (1914!)
Onkogene
Es resultiert eine maligne Transformation
![Page 6: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/6.jpg)
F. P. Rous 1879-1970
P. Rous identifiziert Viren als Überträger von Krebserkrankungen (1911!)
![Page 7: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/7.jpg)
M. Bishop H. Varmus
Das transformierende virale genetische Material kann auch in eukaryonten Zellen detektiert werden!
Varmus and Bishop wanted to track the RSV transforming sequence in infected cells and made the surprising observation that src sequences were present ion chicken cells...compared transforming and non-transforming virus. found oncogenic seq. and found that this seq is present in normal dna.first description in vertebrates. weinberg shows human.Src sequence nicht nur in transformierten zellen, sondern auch normalen zellen.
Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?
Wenn ein Retrovirus das src Proto-Onkogen in ein Onkogen aktivieren kann, können andere Mutationsmechanismen dies vielleicht auch?
Gibt es andere Gene, die identische transformierende Eigenschaften haben?
![Page 8: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/8.jpg)
R. Weinberg
Bob Weinberg findet H-RasV12 - das erste humane Onkogen (1980)
H-Ras
Human bladder cancer cells
Mouse cells
Isolation of human DNA
![Page 9: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/9.jpg)
A. Levine findet p53 - das Onkogen, das keines war (1979-89)
A. Levine
Ras Ras + p53mut Ras + p53
![Page 10: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/10.jpg)
A. Levine findet p53 - das Onkogen, das keines war (1979-89)
![Page 11: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/11.jpg)
Take home message #1:
Krebs ist eine genetische Erkrankung!
![Page 12: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/12.jpg)
Tumorevolution lässt sich histomorphologisch darstellen
![Page 13: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/13.jpg)
1) Adenom 2) Carcinoma in situ 3) Invasives Karzinom 4) Metastasierung
Die genetische Evolution kolorektaler Karzinome
![Page 14: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/14.jpg)
Onkogene kooperieren miteinander
![Page 15: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/15.jpg)
Take home message #2:
Humane Krebserkrankungen sind das Ergebnis einer sog. “Multi-Step-
Tumorigenese”
![Page 16: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/16.jpg)
FGF-R1BCR/AblFGF1TRK
N-mycCdc25Aβ-cateninCyclin D1Bcl2 ErbB1 met
Akt1
l-myc
FGF-R1
gliPTENpVhl pRB
BRCA2RASSF1A
p57KIP
DAPKfos NfKbFGF2
FGF2
CDC4fos
FANCE FANCE
MYB
Mos
RetEPHA1
WNT1
WNT2
Cyclin D2
Cyclin D3
ELK1
ELK2
Max
Fyn
LynLck
Hck
CblABL1 jun
jun B
jun D
CRKErbB3
ErbB4XPA
XPC
XPG
FANCA FANCE
FANCF
FANCG FANCIBLM
TEL-AML1EWS-ATF1
EWS1-WT1
TEL-AblTEL-JAK2
EWS1-Fli
MLL-AF10
H-Ras
K-Ras
N-Ras
c-myc
N-myc
EGFRCdc25A
β-catenin
c-Kit
Cdk4
Cyclin D1Bcl2
ErbB1 metAkt1
l-myc
gli
Cyclin E
ets-1
B-RafC-Raf
p53 PTEN
pVhlpRBATM
Chk2
NF1
APC
BRCA1
BRCA2
WT1RASSF1A
FHITTSC2
CDH1
NF2
RUNX1
RUNX3
p14ARF p57KIPp73p63
DAPK
MLH1
MSH1
MSH2
MGMT
p16
p15
p38MAPK
MDM2
badbaxbak
PUMA
NoxaNbs1 MRE11
Tcl1
EML4-ALK
AML-EtoNfKb
TRK
FGF1
FGF3
Krebs ist eine genetische Erkrankung
c-srcv-src
H-Ras
K-Ras N-Ras
c-myc
EGFRc-Kit
Cdk4Cyclin E
ets-1
p53
ATMWT1
FHIT
CDC4p14ARF
p73
p63MLH1MSH1p16 bax
bakPUMA
FGF3
B-RafC-RafBCR/AblChk2
NF1 APCBRCA1TSC2 CDH1 NF2RUNX1RUNX3 MSH2
MGMTp15
p38MAPKMDM2
bad
Noxa
Nbs1MRE11
Tcl1EML4-ALKAML-Eto
![Page 17: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/17.jpg)
Change in the US Death Rates* by Cause, 1950 & 2005
* Age-adjusted to 2000 US standard population. Sources: 1950 Mortality Data - CDC/NCHS, NVSS, Mortality Revised. 2005 Mortality Data: US Mortality Data 2005, NCHS, Centers for Disease Control and Prevention, 2008.
Heart Diseases
Cerebrovascular Diseases
Influenza & Pneumonia
Cancer
1950
2005
Rate Per 100,000
Hat uns dieser enorme Wissenszuwachs therapeutisch weitergebracht?
Cancer Incidence Rates* by Sex, US, 1975-2004
*Age-adjusted to the 2000 US standard population and adjusted for delays in reporting. Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, Delay-adjusted Incidence database: SEER Incidence Delay-adjusted Rates, 9 Registries, 1975-2004, National Cancer Institute, 2007.
Both Sexes
Men
Women
Rate Per 100,000
![Page 18: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/18.jpg)
R. Nixon
Präsident R. Nixon, 1971: “We declare war on cancer!”
![Page 19: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/19.jpg)
Ist all dieses Wissen über die Genetik der Krebszellen relevant?
![Page 20: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/20.jpg)
Die Anfänge der Chemotherapie ?
![Page 21: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/21.jpg)
HN1 Giftgas
Mustin
Louis S. Goodman
Cyclophosphamid
Ein Zwischenfall in Bari leitet L. Goodman den Weg zur ersten
Chemotherapie
![Page 22: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/22.jpg)
Das Problem der unspezifischen Zytotoxizität
![Page 23: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/23.jpg)
FGF2
CDC4fos
MYB
Mos
RetEPHA1
WNT1
WNT2
Cyclin D2
Cyclin D3
ELK1
ELK2
Max
Fyn
LynLck
Hck
CblABL1 jun
jun B
jun D
CRKErbB3
ErbB4XPA
XPC
XPG
FANCA FANCE
FANCF
FANCG FANCIBLM
TEL-AML1EWS-ATF1
EWS1-WT1
TEL-AblTEL-JAK2
EWS1-Fli
MLL-AF10
H-Ras
K-Ras
N-Ras
c-myc
N-myc
EGFRCdc25A
β-catenin
c-Kit
Cdk4
Cyclin D1Bcl2
ErbB1 metAkt1
l-myc
FGF-R1
gli
Cyclin E
ets-1
B-RafC-Raf
BCR/Abl
p53 PTEN
pVhlpRBATM
Chk2
NF1
APC
BRCA1
BRCA2
WT1RASSF1A
FHITTSC2
CDH1
NF2
RUNX1
RUNX3
p14ARF p57KIPp73p63
DAPK
MLH1
MSH1
MSH2
MGMT
p16
p15
p38MAPK
MDM2
badbaxbak
PUMA
NoxaNbs1 MRE11
Tcl1
EML4-ALK
AML-EtoNfKb
TRK
FGF1
FGF3
c-srcv-src
N-mycCdc25Aβ-cateninCyclin D1Bcl2 ErbB1 met
Akt1
l-myc
FGF-R1
gliPTENpVhl pRB
BRCA2RASSF1A
p57KIP
DAPKfos NfKb TRK FGF1FGF2
H-Ras
K-Ras N-Ras
c-myc
EGFRc-Kit
Cdk4Cyclin E
ets-1
p53
ATMWT1
FHIT
CDC4p14ARF
p73
p63MLH1MSH1p16 bax
bakPUMA
FGF3
B-RafC-RafBCR/AblChk2
NF1 APCBRCA1TSC2 CDH1 NF2RUNX1RUNX3 MSH2
MGMTp15
p38MAPKMDM2
bad
Noxa
Nbs1MRE11
Tcl1EML4-ALKAML-Eto
Wie können wir unser molekulares Verständnis des EGF Rezeptors für die Entwicklung neuer Therapien einsetzen?
![Page 24: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/24.jpg)
Die Biologie des EGF Rezeptors
![Page 25: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/25.jpg)
Mickey M.
Die EGFR Mutante L858R ist onkogen im Mausmodell
EGFROnkoDox
EGFRL858R Lungenkarzinome sind onkogen-abhängig !Politi et al., 2006
![Page 26: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/26.jpg)
EGFR-spezifische Inhibitoren sind verfügbar
Politi et al., 2006
![Page 27: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/27.jpg)
In Patienten mit EGFR Mutationen ist Gefitinib als first-line Therapie dem Carboplatin/Paclitaxel Standard überlegen
Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p<0.0001 No. events M+ = 97 (73.5%) No. events M- = 88 (96.7%)
Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103 No. events M+ = 111 (86.0%) No. events M- = 70 (82.4%)
0 4 8 12 16 20 24
Time from randomisation (months)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0 Probability of PFS
Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91) Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)
Hazard ratio <1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- group M+, mutation positive; M-, mutation negative Mok et al., 2009
![Page 28: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/28.jpg)
Take home message #3:
Der EGF Rezeptor ist ein Protoonkogen, EGFR-mutierte Tumore sind “oncogene-
addicted”
![Page 29: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/29.jpg)
FGF2
CDC4fos
MYB
Mos
RetEPHA1
WNT1
WNT2
Cyclin D2
Cyclin D3
ELK1
ELK2
Max
Fyn
LynLck
Hck
CblABL1 jun
jun B
jun D
CRKErbB3
ErbB4XPA
XPC
XPG
FANCA FANCE
FANCF
FANCG FANCIBLM
TEL-AML1EWS-ATF1
EWS1-WT1
TEL-AblTEL-JAK2
EWS1-Fli
MLL-AF10
H-Ras
K-Ras
N-Ras
c-myc
N-myc
EGFRCdc25A
β-catenin
c-Kit
Cdk4
Cyclin D1Bcl2
ErbB1 metAkt1
l-myc
FGF-R1
gli
Cyclin E
ets-1
B-RafC-Raf
BCR/Abl
p53 PTEN
pVhlpRBATM
Chk2
NF1
APC
BRCA1
BRCA2
WT1RASSF1A
FHITTSC2
CDH1
NF2
RUNX1
RUNX3
p14ARF p57KIPp73p63
DAPK
MLH1
MSH1
MSH2
MGMT
p16
p15
p38MAPK
MDM2
badbaxbak
PUMA
NoxaNbs1 MRE11
Tcl1
EML4-ALK
AML-EtoNfKb
TRK
FGF1
FGF3
c-srcv-src
N-mycCdc25Aβ-cateninCyclin D1Bcl2 ErbB1 met
Akt1
l-myc
FGF-R1
gliPTENpVhl pRB
BRCA2RASSF1A
p57KIP
DAPKfos NfKb TRK FGF1FGF2
H-Ras
K-Ras N-Ras
c-myc
BCR-ABL c-KitCdk4
Cyclin Eets-1
p53
ATMWT1
FHIT
CDC4p14ARF
p73
p63MLH1MSH1p16 bax
bakPUMA
FGF3
B-RafC-RafBCR/AblChk2
NF1 APCBRCA1TSC2 CDH1 NF2RUNX1RUNX3 MSH2
MGMTp15
p38MAPKMDM2
bad
Noxa
Nbs1MRE11
Tcl1EML4-ALKAML-Eto
Wie können wir unser molekulares Verständnis des BCR/Abl Fusionsproteins für die Entwicklung neuer Therapien einsetzen?
![Page 30: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/30.jpg)
Das BCR-ABL Fusionsgen ist der entscheidende Treiber der CML
![Page 31: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/31.jpg)
Imatinib ist ein potenter (BCR-)ABL Inhibitor
BCR-ABL
Imatinib
![Page 32: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/32.jpg)
Imatinib ist der Standardtherapie aus IFNa/Ara-C in der Erstlinientherapie überlegen
O’Brien et al., 2003
![Page 33: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/33.jpg)
Resistenzbildungen gegen Imatinib entstehen durch Mutationen in der ABL Kinasedomäne (Thr-315-Iso)
1) Sprycel >> Dasatinib 2) Gleevec >> Imatinib
![Page 34: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/34.jpg)
Take home message #4:
Das BCR/ABL Fusionsgen ist ein Onkogen, BCR/ABL-mutierte CML/ALL sind
“oncogene-addicted”
![Page 35: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/35.jpg)
next generation sequencing
cancer genome landscape
targ
eted
the
rapy
EGFR::Erlotinib
![Page 36: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/36.jpg)
Krebs ist eine genetische Erkrankung Krebszellen können oncogene-addicted sein Treiber Läsionen können druggable und non-druggable sein Beispiele für `druggable lesions´ sing:
EGFR/c-Kit BCR-Abl
Beispiele für `non-druggable lesions´ sind: H/K/N-Ras Myc p53 Mutation ATM Mutation BRCA1/2 Mutation
Zusammenfassung
![Page 37: Die Pathophysiologie von Krebserkrankungenreinhardt.cecad-labs.uni-koeln.de/.../Downloads/Hauptvorlesung-Innere-Medizin.pdf · Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?! Wenn ein](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022041122/5d0cf17588c99318678b74b6/html5/thumbnails/37.jpg)