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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Die Familie der Herpesviridae
Humanes Herpesvirus 8
(= Kaposi sarcoma herpes virus)
Rhadinovirus
Humanes Herpesvirus 4
(Epstein Barr Virus)
Lymphocryptovirusγ-Herpesvirinae
Humanes Herpesvirus 6,7Roseolovirus
KeinMuromegalovirus
Humanes Herpesvirus 5Cytomegalovirusβ-Herpesvirinae
Humanes Herpesvirus 3 (VaricellaZoster Virus)
Varicellovirus
Humanes Herpesvirus 2 (Herpes-simplex-Virus-2)
Humanes Herpesvirus 1 (Herpes-simplex-Virus-1)
Simplexvirusα-Herpesvirinae
Vertreter (Mensch)GenusUnterfamile
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Herpesviridae:Gemeinsame, charakteristische Merkmale
.
• Partikel enthalten Faktoren, die u.a. die virale Transkription aktivieren und
die in die zelluläre Genexpression eingreifen;
• Zusammenbau der Viruskapside und Virus-Genomsynthese im Zellkern;
• Virusvermehrung = Zerstörung der Wirtszelle;
• Latenz;
• Kodieren mehrere Enzyme/Proteine für die Genomreplikation (z.B. DNA
Polymerase, Korrekturenzyme und Enzyme für die Bereitstellung von
Nukleotid-Bausteinen );
• Genome linear, dsDNA, bis zu 230 kB lang.
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Herpesviridae: Merkmale der einzelnenUnterfamilien
http://www.vu-wien.ac.at/i123/SPEZVIR/HERPESGEN1.HTML
Zell-Spektrum
Zell-Spektrum
Zell-Spektrum
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Struktur von Herpesviren
Schematische Darstellung (Beispiel:HCMV);http://www.biografix.de/
Lipidhülle; TegumentGrösse: 180-200 nM Durchmesser;
Elektronen MikroskopischeAufnahmehttp://web.uct.ac.za/depts/mmi/stannard/emimages.html
Lipidmembran
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Herpesvirus Genome
http://www-micro.msb.le.ac.uk/3035/3035pics/Herpes1.gif
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Isomere des Cytomegalovirus Genoms
Aus”Molekulare Virologie”, Modrow, Falk, Truyen, 2.Auflage, 2003, SpektrumAkademischer Verlag, Kap. 19l, Fig.19.24B
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Herpesvirus Genome liegen als Episom ininfizierter Zelle vor
Gene für:DNA SyntheseKapsidMembranproteineLAT
Replikationsursprung
http://darwin.bio.uci.edu/~faculty/wagner/hsvimg04.jpg
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Beispiele für Herpesvirus Promotoren
Fast jedes Gen hat seinen eigenen Promotor.Aus Fields Virology 4th edition, 2002, Chapter727, Lippincott, Williams and Wilkins, 2002 Fig. 67-6
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Beispiel eines viralen Transkriptionsregulators:HSV VP16
Viru
s par
ticle
:http
://w
ww
.stdg
en.la
nl.g
ov/st
dgen
/bac
teria
/hhv
1/he
rpes
.htm
l
α-genesImmediate early
β-genesearly
γ-geneslate
-+
Latency
VP16
500 - 1000molecules
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
„Immediate early“ (α) virale Proteine: BeispielHSV
Verhindert Präsentation von viralen Antigenen für CD8Zellen;
ICP47
Transkriptionsaktivator; wirkt synergistisch mit ICP4;79ICP0
Post-transkriptioneller Regulator;
Trägt zur Ausschaltung der Expression zellulärerProteine bei indem es Splicing inhibiert*
Fördert den Export ungespleißter viraler mRNAs;
Phosphoryliert/ 63ICP27
Aktivierung der Transkription von β und γ Genen;Repression der Transkription von α-Genen (ICP0,ICP4)
Phosphoryliert; UDP undADP-Reste/
140
ICP4
FunktionenModifikation/Grösse (kD)Proteine
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Replikationsgabel in Säugetierzellen
© 2002 by Bruce Alberts, Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, and Peter Walter
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„Early“ Proteine/Enzyme für die virale DNA Replikation(I)
?38-40/
BZLF1
70
/UL84
94/
UL9
Bindet an oriLyt
orf5950
/BMRF1
52/
UL44
62/
UL42
Bindet ds DNA (processivity factor)
0rf40/41-/BBLF2/3
110/
UL70
114/
UL52
5’,-3’Helikase, DNA-Primasekomplex
Orf44
orf56
110/
Orf6
Orf 9
HHV-8
-/BBL4
-/BSLF1
138/
BALF2
110/
BALF-5
EBVCMVHSV
140/
UL57
124/
UL29
Bindung von Einzelstrang DNA anReplikationsgabel
-/UL102?
115/
UL105
150/
UL50
99/
UL5
5’,-3’Helikase, DNA-Primasekomplex
80/UL8Stimuliert Primersynthese
140/
UL30
DNA Polymerase:Polymerase undExonukleaseaktvität
Grösse (kD) /Genort )Funktion
Polymerase-komplex
Helikase-Primase-Komplex
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Replikation des Genoms zur Verpackung inVirione: „Rolling circle“ Mechanismus
Aus”An Introduction to Genetic Analysis” Griffiths, Miller, Suzuki, Lewontin, Gelbart, , 7th Ed, 2000, W.H. Freeman and Co, Fig. 8-19,
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Beteiligung von Herpesvirus Proteinen beider lytischen Genomreplikation
Aus”Molekulare Virologie”, Modrow, Falk, Truyen, 2.Auflage, 2003, Spektrum Akademischer Verlag, Kap. 19l, Fig.19.25
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„Early“ Proteine/Enzyme für die virale DNA Replikation(II)
Orf3770/BGLF5-/UL9868/UL12Alkalische Endo-/Exonuklease: Auflösung vonVerzweigten Strukturen in der DNA.
orf4678-88
/BKRF3
-/
UL114
39/
UL2
Uracilglycosylase: Katalysiert die Freisetzung vonUracil aus DNA: DNA Reparatur?
orf55
Orf60
Orf61
Orf 21
HHV-8
-/BLLF3
34/
BaRF1
85/
BORF2
70/
BXLF-1
EBVCMVHSV
-/
UL45
140/
UL39
Ribonukleotidreduktase* Untereinheit (gross)
-/
UL72
?
-/-
38/
UL40
Ribonukleotidreduktase* Untereinheit (klein)
39/
UL50
dUTPase: dUTP -> dUMP zur Verhinderung desEinbaus von dUTP in die DNA;
41/
UL23
Thymidinkinase; Phosphoryliert Thymidine undandere Nukleoside;
Grösse (kD) /Genort )Aktivität
*Katalysiert die Umwandlung von Ribonukleotiden zu Desoxyribonukleotiden; Essentiell für die Replikation innicht-teilenden Zellen.
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Exemplarische „Späte“ Proteine
153/-/orf25
HHV-8
154/-/BCLF1
-/-/BPLF1?
EBVCMVHSV
153/-/UL86155/VP5/UL19
Hauptkapsidprotein
71/-/UL82
Diverse Membranproteine (Glykosyliert)
54/α-TIF,ICP25,VP16,UL48
Tegument Protein; aktiviert die Transkription der“immediate early” Gene
Grösse (kD)/Bezeichnung /Genort )Aktivität
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
VP16 funktioniert als Komplex mitzellularen Faktoren
POU domains
Oct-1: Octamer 1transcription factor
HCF-1: human factor C1
Acidic activation domain
Wysocka J and Herr W. 2003.TIBS 28, 294-304.
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Replikationszyklus: Eintritt in die Zelle (HSV)
HS: Heparan sulphate
HVEM: Herpes virus entry mediator:Mitglied der TNF-α Rezeptor Familie
3-O-S: 3-O-Sulfotransferase;spezifische durch 3-O-S modifizierteHS können als Fusionsrezeptorendienen.
Nectin 1, 2: Mitglieder derImmunoglobulin superfamilie
Spear PG et al. 2004,
= Entry
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Heparin Sulphat
Disaccharid bestehendaus D-glucosamin und N-Acetyl-D-Glucosamin
GAG: glycosaminoglycan
http://www.med.unibs.it/~airc/hspgs.html
Negative Ladungen
Aus: Molecular Biology of the Cell. 4th ed. Alberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Walter,Peter. New York: Garland Publishing; 2002.Fig. 19-39
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Bindung von Herpesviren an Zelloberfläche führt zurTransduktion von Signale (Bsp. HCMV)
Compton T. 2004. TCB. 14, 5-9.
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Replikationszyklus: HSV I
“Immediate Early”Ereignisse 1-9:Anheftung des Virus anZelloberfläche; Fusionder viralen undzellulären Membrane;Eintritt des Kapsids undAusschüttung derTegumentproteine in dieZelle; Transport des NCzur Kernpore undFreisetzung der HSVDNA in den Kern;Expression der α-Geneund Synthese derProteine;
“Early” Ereignisse 10-11: α-Proteine aktivierendie Synthese der β-Proteine;
“Späte” Ereignisse 12-24-: DNA Replikation:Bildung vonKonkatameren, die zurTranskription der γ -Gene verwendetwerden; Synthese vonHüllproteinen am ER;Transport von viralenGlykoproteinen in denGolgi; Zusammenbauvon Nukleo-Kapsiden(NC) im Kern;Ausknospung von NC indas ER und dann insZytoplasma; Fusion derzytoplasm. NC mitGolgi-Membran; ErneuteBehüllung des Virus;Ausknospung desbehüllten Virus inVesikel und Freisetzungder Vesikel durchExozytose
Principles of Virology, 2004. Flint SJ, Enquist LW, Racaniello VR,Skalka AM, 2nd edition. ASM Press. Appendix, Fig. 6.
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Verbreitung von HSV im Wirt
Principles of Virology, 2004. Flint SJ, Enquist LW, Racaniello VR,Skalka AM,2nd edition. ASM Press. Appendix, p.853.
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
HSV-Seroprevalenz
Anteil der Bevölkerung Alter
40% 12-19
> 80% über 60
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Weitere HSV-1 und HSV-2 assoziierte Krankheiten
Principles of Virology, 2004. Flint SJ, Enquist LW, Racaniello VR,Skalka AM,2nd edition. ASM Press. Appendix, p.853.
http://pathmicro.med.sc.edu/virol/herpes.htm
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
HSV Latenz und Aktivierung
http://pathmicro.med.sc.edu/virol/herpes.htm
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Reaktivierung von HSV
• Verletzungen;
• Schwere Erkrankungen mit Intubationen;
• Chirurgische Eingriffe in dem Trigeminus Nerv;
• Immunsuppression, z.B. nach Organtransplantationen;
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Latente Infektion (HSV)
Schritte 1-6: Wie beiproduktiver Infektion;
Zirkularisierung des viralenGenoms;Snythese der LAT (LatencyAssociated Transcripts
Neuron in Ganglion
Principles of Virology, 2004. Flint SJ, Enquist LW, Racaniello VR,Skalka AM,2nd edition. ASM Press. Appendix, Fig. 6.
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
HSV LatenzLAT RNA
• Die LAT RNAs sind die einzigen RNAs deren Expression während der
Latenz nicht unterdrückt wird.
• Lat Promotoren (2) sind Neuronen-spezifisch;
• LAT-RNAs sind komplementär zu mRNAs die für ICP0 kodieren (Inhibition
durch Antisense-Effekt?)
• Werden gespleißt zu stabilen, ringförmigen RNAs;
• Vermutlich nicht kodierend;
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
LAT Transkripte sind komplementär zuICPO Transkripte
Jones C., 2003. Clin.Microb. Reviews 16, 79-95.
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Verbreitung von Varicella zoster Virus im Wirt
Principles of Virology, 2004. Flint SJ, Enquist LW, Racaniello VR,Skalka AM,2nd edition. ASM Press. Appendix, p.856.
T-cells
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Varizella Zoster assoziierte Krankheiten
http://pathmicro.med.sc.edu/virol/herpes.htm
Reaktivierung der Infektion(Erwachsener): Gürtelrose
Primäre Krankheit (Kind): Windpocken
http://www.lib.uiowa.edu/hardin/md/dermatlas/chickenpox.html
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Vakzine gegen Varizella
• Zwei Vakzine verfügbar:
• Varivax® (Zostoavax®)
• Varilrix®
• “Lebender” attenuierter Virusstamm (“Oka”)
• Kann zu Hautauschlag mit Virämie führen (Verbreitung des Virus durch die
geimpfte Person!)
• Schutz beruht in erster Linie auf zelluläre Immunantwort (Antigene:
Peptide aus Glycoprotein E und Tegumentprotein IE62)
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Cytomegalovirus: Verbreitung
Principles of Virology, 2004. Flint SJ, Enquist LW, Racaniello VR,Skalka AM,2nd edition. ASM Press. Appendix, p.854.
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Zytomegalovirus-assoziierte Krankheiten
• Infektion ist meistens inapparent;
• Ernsthafe Erkrankungen
• Bei Neugeborenen, die im Zuge der primären Infektion der Mutter
infiziert wurden (Kongenitale Krankheit): Geistige Behinderung,
Taubheit.
• Bei Immunsupprimierten Personen (AIDS, Organtransplantation):
CMV Retinitis (u.a.);
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Epstein-Barr Virus: Krankheiten und Verbreitung
Principles of Virology, 2004. Flint SJ, Enquist LW, Racaniello VR,Skalka AM,2nd edition. ASM Press. Appendix, p.854.
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Epstein-Barr Virus-assoziierte Krankheiten
• Verschiedene B-Zell Lymphome;
• Burkitt’s Lymphom: Tumor im Gesicht-Kiefer Bereich; (Aktivierung der c-
myc Expression auf Grund von einer Translokation zwischen den
Chromosomen 8 und 14); Endemisch in Äquatorial Afrika;
• Nasopharynx Karzinom: Endemisch in Afrika;
• Infektiöse Mononukleose: Kommt vor bei Jugendlichen bei primärer
Infektion;
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Tumorerkrankungen assoziiert mit Infektionenvon γ-Herpesvirinae
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Epstein-Barr Virus Latenz-Gene/Proteine
Principles of Virology, 2004. Flint SJ, Enquist LW, Racaniello VR,Skalka AM,2nd edition. ASM Press. Fig. 16..
Damania, B. Oncogenic gamma-herpesviruses: comparison of viral proteins involved intumorigenesis.Nat Rev Microbiol. 2004 Aug;2(8):656-
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
Latenz-Gene/Proteine von γ-Herpesvirinae
Damania, B. Oncogenic gamma-herpesviruses: comparison of viral proteins involved intumorigenesis.Nat Rev Microbiol. 2004 Aug;2(8):656-
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Herpesviridae
Ruth Brack-Werner; SS 2008Molekulare Virologie
EBV Latenz-Muster und ihre Assoziation mitverschiedenen Tumorerkrankungen
Damania, B. Oncogenic gamma-herpesviruses: comparison of viral proteins involved intumorigenesis.Nat Rev Microbiol. 2004 Aug;2(8):656-