Metabolisk leversygdom

Leverens og galdevejenes patologiSpecialespecifikt kursus i patologisk anatomi og cytologi 2010

Metaboliske leversygdommeHereditærePorfyrinstofskiftet

• Porfyria cutanea tarda• Erytropoietisk protoporfyri

Sukkerstofskiftet• Glycogen storage-sygdomme (Type 0-

XI)• Galaktosæmi

Glykoproteiner og glykolipider• Mucopolysakkaridose (Type I-VII)• Mucolipidose (Type I-IV)

ER storage disease• α1-antitrypsinmangel• α1-antichymotrypsinmangel• Hypofibrinogenæmi

Aminosyrestofskiftet• Tyrosinæmi

Lipoproteiner og lipidstofskiftet• Abetalipoproteinæmi• Familiær hypobetalipoproteinæmi• Familiær hyperkolesterolæmi• Kolesterolester storage disease• Fabry, Farber, Gaucher, Niemann-Pick

Peroxisomale sygdomme• Zellweger, Refsum

Mitochondriesygdomme• Pearson, Navajo neurohepatopati

Kobberstofskiftet• Wilson

Jernstofskiftet• Hæmokromatose (Type 1-4), neonatal

HKBilirubinstofskiftet

• Benign recurrent intrahepatisk cholestase (BRIC), progressiv familiær intrahepatisk cholestase (PFIC)

• Crigler-Najjar, Gilbert, Dubin-JohnsonAndre

• Cystisk fibrose, albinisme

ErhvervedeAdipositasDiabetes mellitusMetabolisk syndrom

α1-antitrypsin

• AAT-gen på 14q31-32.3 (co-dominant)• Plasma-glykoprotein, 52 kD• Syntetiseres primært i hepatocytter • Kompetitiv hæmmer af leukocyt-elastase med

favorisering af antitrypsin/elastase-kompleks frem for elastase/elastin

• Akut fasereaktant

α1-antitrypsin-mangel

AAT-gen (>75 alleler)• PiMM: normalt

serumniveau af AAT (Pi=protease inhibitor)

• PiMZ (heterozygot),• PiZZ (homozygot)

Defekt i foldning af proteinet i det endoplasmatiske reticulum

• Forhindrer transport fra ru til glat ER

• Akkumulation i hepatocytters ER og lavt niveau i plasma

PiZZ

PAS+Dia

Eosinofile globuli

PAS-positive, diastase-resistente

α1-antitrypsin-mangel

DiagnoseLungesygdom (emfysem)Mistanke ved kolestase i barnealder og hos alle med udefineret leversygdom

• Serum α1-AT lav (OBS: akut fasereaktant, stiger ved inflammation – også hepatitis af anden årsag!!!)

• Typebestemmelse af protease inhibitor (Pi)

- ELISA- PCR (Z- og S-varianter; PiZ,

PiS)

LeverforandringerSes oftest hos prs. med Z-allel (og da kun hos få)

• 1-2 % af nordeuropæisk (kaukasisk) oprindelse, højst i Skandinavien

• Incidens 1:2000 – 1:5000

11 % udvikler symptomatisk leversygdom i barnealderen75 % har forhøjet ALAT

Serum α1-AT > 40 % af normal ⇒ normal ALAT

(Sveger, J Pediatr 1989; 104: 91-4)(Sveger, Acta Paediatr Scand 1998; 77: 847-51)

Debut af α1-AT-mangel

Neonatal debut: • Konjugeret hyperbilirubinæmi, svær kolestase• Kolestase forsvinder oftest inden 6 mdr., et mindre antal

dog kronisk leversygdom (bl.a. paucity of bile ducts)

Adult debut (prs. med mutation: % syge):• 41-50-årige: 5% (mand:kvinde 2:1)• 51-60-årige: 15% mænd, 0 % kvinder

Neonatal α1-antitrypsin-hepatitis

Minimal lobulær og portal inflammationPortalt ødemMinimal interfaseaktivitet

Ligner:• Neonatal hepatitis• Ekstrahepatisk biliær atresi

Neonatal α1-antitrypsin-hepatitis

Fibrose: portoseptalPeriportal/periseptal steatoseGaldegangstabDuktulær reaktion KobberophobningKanalikulær kolestase

Diff.diagnose: distal obstruktiv cholangiopati / large duct obstruction

Neonatal α1-antitrypsin-hepatitis cirrose

Typisk blandet makro- og mikronodulærStore, fremtrædende noduli med dybe furerSnitflade med brede ar

• minder om FNH

Neonatal α1-antitrypsin-cirrose

Cirrotiske noduli• Omgivet af tæt kollagen• Adskilt af løst bindevæv

α1-antitrypsin-globuli• Pan-nodulært

IHC

Prognose af neonatal α1-AT-mangel

25 % kommer sig (3-10 år)25 % har persisterende forhøjet s-ALAT uden andre symptomer eller tegn25 % ikterus forsvinder, men vedvarende forhøjet ALAT med forstørret lever og milt 25 % dør pga. cirrose el. transplanteres (6 mdr.-17 år)

(Ibarguen, J Pediatr 1990; 117: 864-70)

α1-antitrypsin-mangel hos voksne

GlobuliHistopatologiske fund i øvrigt er uspecifikke

• Fibrose• Portal inflammation (lymfocytter)• Let steatose periportalt• Ingen tegn på kolestatisk sygdom

Forandringer hos heterozygote endnu mere uspecifikke, ofte uerkendelige

Prognose, voksne

Lungesygdom (emfysem)

Cirrose er dødsårsag hos 10 % af ptt. med α1-AT-mangel

3 % udvikler HCC el. cholangiokarcinom- Ikke øget risiko hos heterozygote

(Berkowitz, Hepatology 1992; 15: 407-10)

Wilsons sygdomHepatolenticulær degeneration

Incidens 1:30.000

Gen ATP7B på 13q14.2-q21• P-type ATPase (Wilson ATPase), som

transporterer kobber- Funktioner: (1) inkorporering af Cu i

caeruloplasmin, (2) facilitering af ekskretion af Cu til galden

• Golgi-apparatetAutosomal recessiv

• 280 mutationer (Wilson Disease Mutation Database)

- http://www.wilsondisease.med.ualberta.ca/database.aspdatabase

• Ofte ”compound” heterozygote• Andre disponerende faktorer (forskelle i

præsentation hos tvillinger)- Apolipoprotein E

(Schiefermeier, Brain 2000; 123: 585-90)

Wilsons sygdom

Cu essentielt spormetalCuproproteiner

• Redox-reaktioner (elektronoverførsel) • Cellulær respiration, jernhomeostase, pigmentdannelse,

neurotransmitterproduktion, peptiddannelse, bindevævssyntese og antioxidation

Voksne: ca. 100 mg Cu• Diæt ca. 4-6 g Cu – 40 % absorberes• GI-absorption (ventrikel, duodenum)• Hurtig omsætning i lever

- efter 24 h kun 10% tilbage i cirkulation (bundet til histidin og andre a.a.)

• Biliær ekskretion – direkte proportional med konc. af Cu i leveren

Symptomer på mb. Wilson

Resultat af kobber-overload i div. væv og organer• Non-infektiøs kronisk hepatitis• Autoimmun-lignende billede

- Udslæt, artropati, øget gammaglobulin, pos. ANA el. ASMA• Sjældent debut med akut leversvigt

- Nær-normal ALAT

Symptomer på mb. WilsonØjensymptomer

• Kayser-Fleisher-ring- Cu-ophobning i Descemets

membran• Solsikke-katarakt

- Cu-ophobning i linsen

Andre:• Neuropsykiatriske symptomer er

hyppigste præsentationsform hos voksne (50 % af teenagere)

- Personlighedsforandringer, irritabilitet, psykose, depression

• Gynækomasti, • Amenorrhoea• Kardielle symptomer, nyresten,

nyreinsuff.

DiagnoseMistanke:

• Børn og unge med parenkymatøs leversygdom (↑ aminotransferaser) af ukendt årsag

• Sjældent symptomer før 3-årsalderen

Undersøgelser:S-caeruloplasmin

• <5 mg/dl: overensstemmende med Wilson• 5-20 mg/dl hos 95%: ikke diagnostisk

Kayser-Fleischer-ring• Diagnostisk (spaltelampeundersøgelse), dog ikke hos ptt. med kronisk kolestase

af anden årsag• Fravær hos 50 % hos voksne med sygdommen

Høj urin-kobber-udskillelse (24 timer)Cu-indhold i levervæv

• > 250 µg/g tørvægt (< 55 normal)

Behandling

Kelerende stoffer• Penicillamin

- Opløser de Cu-rige granula i hepatocytters lysosomer- Forhindrer udvikling af fulminant hepatitis

(Klein, J Hepatol 2000; 32: 193-201, rottemodel)

• Alt. triethylentetramin (Trientin) el. tetrathiomolybdat - øger udskillelsen af Cu

Zink (kompetitiv for optag af Cu)Diæt (lever, skalddyr, svampe, chokolade og nødder)

Wilson - histopatologi

Portal inflammation• Evt. interfaseaktivitet

Glykogenerede kerner periportalt

Fokal steatose

Wilson – kronisk hepatitis

Udtalt portal inflammationBallooningInterfaseaktivitet

• Apoptotiske legemerKobberophobning

Rhodanin

Wilson – akut leversvigt

Massiv nekrose (hepatocyttab)

Apoptoser

Udtalt duktulær reaktion

Ophobning af kobber i hepatocytter og Kuppferceller

Rhodanin

Wilson – cirrose

Cirrose uspecifik• Oftest makronodulær• Brede fibrøse bånd• Kronisk inflammation• Minimal galdegangsproliferation

Uspecifikke hepatocytforandringer

• Kolat stase• Mallory-legemer• Steatose

Noduli kan være helt uden påviselig kobberophobning!

Jern-overload-sygdomme

Jern i leveren

FerritinHæmosiderinHæm

Farvbart jern – primært hæmosiderin• Lysosomer• Granula ved biliære pol

Vurdering af siderotisk lever

Fordeling af farvbart jernhepatocytter, Kuppferceller, galdeepitel, endotel

Grad af siderose

Relateret vævsskadefibrose, cirrose, nekrose, HCC

Samtidig anden leversygdom

Primær / hereditær hæmokromatoseKlassisk HFE-relateret hæmokromatose (Type 1)

(HFE: High Iron Fe)Non-HFE hæmokromatose

• Juvenil hereditær hæmokromatose (Type 2)- Hæmojuvelin / HJV (HFE2)-relateret (Type 2A)- Hepcidin / HAMP-relateret (Type 2B)

• Transferrin receptor 2-relateret hæmokromatose (Type 3)• Ferroportin-relateret jern-overload (Type 4)

Andre, bl.a. atransferrinæmi, aceruloplasminæmi(sygdomme i jernbalance og distribution)

Sekundær siderose / hæmokromatoseSekundær/erhvervet siderose

• Jern-loading anæmier- Thalassaemia major- Sideroblastisk anæmi

• Porphyria cutanea tarda• Parenteral jern-overload• Anæmi pga. inflammation• Jern-overload ved kronisk leversygdom

- Hepatitis B og C- Alkoholisk siderose- Insulin-resistens (NAFLD/NASH)- End-stage cirrose

Hereditær hæmokromatose(von Recklinghausen 1889)

Triade:Diabetes, cirrose, melanin-

baseret pigmentering (Sheldon, Lancet 1934)

HFE-relateret 6p21.3Missense-mutation, hyppigst C282Y

alt. H63D eller S65C

PatogeneseMekanisme

• Teori 1: kryptprogrammeringshypotesen- HFE i duodenale kryptceller ”måler” jern i blodet og (ned-)regulerer

jernoptaget over duodenalslimhinden> Ved hæmokromatose har villusenterocytten relativ jernmangel og øger jernoptaget

ved opregulering af jerntransportgenerne DMT1 og ferroportin• Teori 2: hepcidinhypotesen

- HFE regulerer hepcidin, som regulerer jernoptaget (hæmning)> mutation i genet for hepcidin (HAMP) fører til mgl. hæmning af jernoptaget

KlinikFire kliniske stadier

• Genetisk prædisponering uden abnormiteter• Asymptomatisk jern-overload (2-5 g)• Jern-overload med tidlige symptomer• Jern-overload med organskade

Tidl. symptomer ofte uspecifikke og kræver høj grad af mistankeC282Y-homozygote

• Generel svaghed: 60 % • Artralgier/artritis: 30-40 %• Hepatomegali/cirrose: 13-60 %• Diabetes mellitus: 10-30 %• Seksuel dysfunktion: 10-40 %• Hjertearrhytmi: 20-29 %• Hjertesvigt: 15-35 %

(Adams, J Hepatol 2000; 33: 487-96)

Variabel histologi

Variabel histologi

Jernaflejringer• Periportalt (zone 1), spreder sig

centrilobulært• Perikanalikulært mønster• Aflejringer i galdeepitel• Fe i Kuppferceller og portale

makrofager

Jern er hepatotoksisk!

PAS

Jern i Kuppferceller• Sideronekrose• Progressiv portal fibrose• Cirrose

- Stellat udseende- Biliært udseende

OBS!• Fe-frie noduli i cirrose kan ses• Menes at forudsige

dannelsen af HCC

Gradering

Grad 4

Grad 0: Granula fraværende eller knap synlige ved x400

Grad 1: Granula knap synlige ved x200 og let erkendelige ved x400

Grad 2: Diskrete granula ved x100

Grad 3: Diskrete granula synlige ved x25

Grad 4: Jern synlige x10 eller med det blotte øje

(Subramaniam, World J Gastroenterol 2007; 13: 4755-60)

Behandling af hereditær hæmokromatose

Åreladning (blodtapning)- initialt ugentligt- vedligeholdelse

4 x p.a.

Ferritin-kontrol

Genetisk undersøgelse af familiemedlemmer

Kombination med alkoholisme

Parenteral jern-overload

Siderose ved viral hepatitis

Hepatitis B Hepatitis C

HBcAg med Perl-counterstaining

Jern er formentlig en selektiv fordel for virusreplikation(Kakizaki, Liver 2000; 20: 125-8)

Overvej altid ved kronisk leversygdom / leversymptomer! – essentielt for behandlingenHereditærePorfyrinstofskiftet

• Porfyria cutanea tarda• Erytropoietisk protoporfyri

Sukkerstofskiftet• Glycogen storage-sygdomme (Type 0-

XI)• Galaktosæmi

Glykoproteiner og glykolipider• Mucopolysakkaridose (Type I-VII)• Mucolipidose (Type I-IV)

ER storage disease• α1-antitrypsinmangel• α1-antichymotrypsinmangel• Hypofibrinogenæmi

Aminosyrestofskiftet• Tyrosinæmi

Lipoproteiner og lipidstofskiftet• Abetalipoproteinæmi• Familiær hypobetalipoproteinæmi• Familiær hyperkolesterolæmi• Kolesterolester storage disease• Fabry, Farber, Gaucher, Niemann-Pick

Peroxisomale sygdomme• Zellweger, Refsum

Mitochondriesygdomme• Pearson, Navajo neurohepatopati

Kobberstofskiftet• Wilson

Jernstofskiftet• Hæmokromatose (Type 1-4), neonatal

HKBilirubinstofskiftet

• Benign recurrent intrahepatisk cholestase (BRIC), progressiv familiær intrahepatisk cholestase (PFIC)

• Crigler-Najjar, Gilbert, Dubin-JohnsonAndre

• Cystisk fibrose, albinisme

ErhvervedeAdipositasDiabetes mellitusMetabolisk syndrom