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Metabolismo del Colesterol.

El Colesterol

• Un poco mas de la mitad (700 mg/día) del colesterol, se sintetiza en el organismo y el resto es proporcionado por los alimentos.

• El hígado sintetiza gran parte del total de colesterol, los intestinos y prácticamente todos los tejidos son capaces de sintetizarlo.

• Participa en la síntesis de ácidos biliares, hormonas esteroides y vitamina D.

BIOSINTESIS DE COLESTEROL

• SE DIVIDE EN 5 ETAPAS:– Síntesis de mevalonato– Formación de unidades de isoprenoides – Condensación de 6 unidades isoprenoides para

formar escualeno– La ciclización del escualeno da lugar al esteroide

madre el Lanosterol– Formación de Colesterol

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BIOSINTESIS DE COLESTEROLLa estructura de 27 C se obtiene a partir de moléculas de acetil-CoA.Se condensan moléculas de acetil-CoA para obtener ISOPRENOIDES activados.

Los C negros derivan del grupo metilo del acetato.

Los C rojos derivan del carboxilo del acetato.

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ETAPAS INICIALES

• Hasta la formación de 3-OH-3-metil-glutaril CoA NO ESTÁ COMPROMETIDA A LA SÍNTESIS DE COLESTEROL(similar a la cetogénesis)

• La reducción para formar MEVALONATO es la etapa crítica que compromete a la formación de colesterol.

• Como todas las biosíntesis, consume NADPH.

Estatinas

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FORMACIÓN DE ISOPRENOIDES

ACTIVADOS

El ATP fosforila de modo secuencial el Mevalonato mediante tres cinasas y luego se descarboxila, para formar la unidad isoprenoide activa, el ISOPENTENIL DIFOSFATO.

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CONDENSACIÓN DE 6 ISOPRENOIDES FORMAN ESCUALENO

• El isopentenil difosfato es isomerizado mediante un desplazamiento del doble enlace para formar DIMETILALIL DIFOSFATO, que luego se condensa con otra molécula de isopentenil difosfato para formar GERANIL DIFOSFATO (10 Carbonos)

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OBTENCIÓN DE ESCUALENOUna condensación adicional con isopentenil difosfato forma FARSENIL DIFOSFATO.Dos moléculas de farsenil difosfato se condensan en el extremo difosfato para formar ESCUALENO.

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FORMACION DE LANOSTEROL

• El ESCUALENO puede plegarse y antes de que se cierre el anillo, una oxidasa de función mixta en el RE, la escualeno epoxidasa, convierte al escualeno en escualeno 2,3-epóxido:

FORMACION DE LANOSTEROL

• El grupo metilo en el C14 se transfiere hacia C13 y el grupo metilo en C8 se trnasfiere a C14 conforme sucede ciclización, lo cual es catalizado por la oxidoescualeno:lanosterol ciclasa

FORMACIÓN DE COLESTEROL

• La formación de colesterol a partir de lanosterol se da en el RE.

• Los grupos metilo en C14 y C4 se eliminan para formar 14-desmetil lanosterol y después zimosterol.

FORMACION DE COLESTEROL

• El doble enlace en C8-C9 luego se mueve a C5-C6 en dos pasos, lo que forma desmosterol.

• Por último el doble enlace de la cadena lateral se reduce, lo que genera colesterol.

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LAS CÉLULAS TAMBIÉN OBTIENEN SU COLESTEROL MEDIANTE ENDOCITOSIS DE LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD MEDIADA POR EL RECEPTOR DE LDL.

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El colesterol se puede esterificar con ácidos grasos.

Síntesis de Ácidos Biliares Primarios

• Se sintetizan en el hígado.• La 7α-hidroxilación de colesterol es el primer y

principal paso regulador en la biosíntesis de ácidos biliares catalizada por la colesterol 7α –hidroxilasa enzima microsómica.

Síntesis de Ácidos Biliares Primarios

• La vía de la biosíntesis de ácido biliar se divide en etapas tempranas hacia una subvía que lleva a colil-CoA, que contiene un α-OH extra en la posición 12 y otra vía que conduce a la formación de quenodesoxicolil-CoA

• Los ácidos biliares primarios entran a la bilis como conjugados de glicina y de taurina.

• La conjugación se realiza en peroxisomas hepáticos en una proporción de 3:1 (glicina:taurina)

Síntesis de Ácidos Biliares Primarios

• En la bilis alcalina (pH de 7.6 a 8.4), se supone que los ácidos biliares y sus conjugados se encuentran en forma de sal de allí el término de sales biliares.

Síntesis de Ácidos Biliares Primarios

• Las ácidos biliares primarios se metabolizan luego en el intestino mediante la actividad de las bacterias intestinales.

• Se produce desconjugación y 7α-deshidroxilación, lo que produce ácidos biliares secundarios: Acido desoxicólico y Acido litocólico

Síntesis de Ácidos Biliares Secundarios

Circulación enterohepática de los ácidos biliares

Regulación de la síntesis de acidos biliares

• La regulación se da sobre la actividad de la colesterol 7α-hidroxilasa.

• Esta regulada por retroacción por medio del receptor de unión a ácido biliar nuclear receptor X farsenoide(FXR).

• Cuando aumenta el fondo de ácidos biliares, el FXR se activa y se suprime la transcripción del gen que codifica para la colesterol 7αhidroxilasa.

Regulación de la síntesis de acidos biliares

• El ácido quenodesoxicólico tiene especial importancia en la activación del receptor X farsenoide(FXR).

• La actividad del colesterol 7α-hidroxilasa también se incrementa por el colesterol de origen endógeno y de la dieta, y esta regulada por insulina, glucagon, glucocorticoides y hormona tiroidea.