Diagnostic Précoce de la Polyarthrite Rhumatoïde · Diagnostic Précoce de la Polyarthrite...
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Diagnostic Précoce de la Polyarthrite Rhumatoïde
Valérie Badot MD, PhDService de Rhumatologie et Médecine Physique
Hôpital Erasme
AMUB 04 septembre 2014
Polyarthrite Rhumatoïde
• Rhumatisme inflammatoire• Le plus fréquent• Articulaire • Systémique• Auto-immunitaire • Pronostic réservé
• Destruction ostéoarticulaire• Comorbidité et mortalité
• Santé publique
Progrès • Étiologie • Physiopathologie• Diagnostic• Prise en charge• Traitement • Rémission• Prédiction• Précocité • Guérison ?
Polyarthrite Rhumatoïde
Arthrite
Douleur Gonflement
Morbidité / MortalitéProblème de Santé publique
Mains Pieds Atteinte symétriqueRaideur matinale
Déformation articulaire Impotence fonctionnelle
Début +10 ans +20 ans
Polyarthrite rhumatoide : Une maladie qui tue ?
ULB Erasme 4
Survival in rheumatoid arthritis: a population-based analysis of trends over 40 years. Arthritis Rheum. 2003
Brown et a Proc Am Thorac Soc. 2007l
Survival in rheumatoid arthritis with high versus low disease activityArthritis Care &Research 2010
Survie Survie en fonction sévérité
Survie en fonction activité
Polyarthrite Rhumatoïde: Evolution
Nouveaux concepts
• PR débutante (« Early RA »)• PR installée (« Established RA »)
• « Phénotypes »
• Nécessité d’un dépistage précoce !
Evolution ?
• Aigue/Persistante• Destructrice
• Nécessité de marqueurs prédictifs
Nécessité d’un traitement précoce
Objectifs • Cliniques
– Soulager la douleur – Diminuer et prévenir l’inflammation– Maintenir la rémission
• Radiographiques– Éviter les destructions articulaires
• Fonctionnels– Maintenir les capacités fonctionnelles, la capacité de travail, les activités quotidiennes
de base
Stratégie thérapeutique • Antalgie/AINS• Option : corticoïdes• DMARDs Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs
– Methotrexate– Sulfasalazine/hydroxychloroquine– Leflunomide
• Biothérapies– 2000 : infliximab 1er anti-TNFalpha IV
Biothérapies : 2014
• Agents bloquant le TNFalpha– Infliximab (Remicade®)- IV /2 mois– Adalimumab (Humira®)- SC /2 semaines– Etanercept (Enbrel®) - SC/semaines– Certolizumab (Cimzia®) - SC/2 semaines– Golimumab (Simponi®) - SC/mois
• Agents bloquant l’IL-6– Tocilizumab (RoActemra®) –IV/ mois
• Agents bloquant la co-stimulation des APC et des lymphocytes T– Abatacept (Orencia®)- IV/mois
• Agents déplétant les lymphocytes B– Rituximab (Mabthera®) – cures IV/min 6 mois
Lard L, et al. Am J Med. 2001;111:446-451.
*P <0.05 compared with the delayed treatment group
Time (Months)
1260 18 24
12
10
8
6
4
2
0
Med
ian
Sha
rp S
core
±S
E Delayed treatment (DMARDs after a median 123 days)Early treatment (DMARDs after a median 15 days)
*
Nécessité d’un traitement rapide
Stratégies thérapeutiques en 2014
• Fenêtre d’opportunité thérapeutique: traiter avant que n’apparaissent des lésions destructrices irréversibles
• « T2T » : Treat to target = obtention de la rémission cliniqueContrôle et visite 3moisRecommandations thérapeutiques 2013 Smolen et al ARD 2013
• Prise en charge et diagnostic précoce de la PR
AMUB 04 septembre 2014
Diagnostic précoce: quoi de neuf ?
• Nouveaux critères de classification 2010• Techniques d’imagerie et nouveaux outils diagnostics • Outils d’évaluation de l’activité de la PR• Prévention de la PR ?• Importance des registres • Précocité = accessibilité ?
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Diagnostic précoce: quoi de neuf ?
• Nouveaux critères de classification 2010 Dépister les PR agressives et nécessitant rapidement un
traitement adéquat• Techniques d’imagerie et nouveaux outils diagnostics • Outils d’évaluation de l’activité de la PR• Prévention de la PR ?• Importance des registres • Précocité = accessibilité ?
AMUB 04 septembre 2014
« Avant »…PR établie
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Critères sensibles et spécifiques si la PR est bien installée !Présence de signes d’une maladie avec des conséquences irréversibles Critères non adaptés pour les PR débutantes!!
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Faiblesse des critères ACR 1987
Fig. 1. Schematic representation of disease progression in rheumatoid arthritis (RA) From Kirwan 1999, Journal of Rheumatology26
Précocité ? (<PR 8 ans) Erosion
Extra-articulaire (mauvais pronostic)
Paramètres inflammatoires
Nouveaux concepts PR installée et PR débutanteDiagnostic et traitement précoce
X
Modèle de prédictionD’une arthrite débutante2007
Quand faut-il référer au rhumatologue ?
Nouvelle classification • Les premiers mois de la maladie : au moins 50% de rémissions possibles
• Nouveaux critères « diagnostiques » versus critères d’instauration d’un traitement de fond (Methotrexate) !
• Risque d’arthrite persistante et/ou érosive
Cohortes de 3315 patients • arthrite indifférenciée débutante (1-7 mois)• Equipes européennes et américaines • marqueurs cliniques ou biologiques • score
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Au moins une synovite…
• Clinique : gonflement articulaire lié épaississement synovial avec ou non épanchement articulaire
• ! ≠ arthralgie ou algie • Autre moyen diagnostic : intérêt de l’imagerie
– Confirmer ou dépister– Rechercher agressivité : érosions
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Exclusion des autres causes d’arthrite !
• Arthrite microcristalline – Goutte / arthropathie tophacée– Chondrocalcinose
• Arthrite septique – Monoarthrite– Polyarthrite fébrile : endocardite
• Arthrite inflammatoire – Spondyloarthrites (SA, Apso, IBD, arthrites réactionnelles)– Arthrite post-virale (ParvoB19, hépatite B, C, HIV..) – Lupus et autres connectivites (sclérodermie, vasculite, sarcoïdose...)
• Arthrose érosive
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Au moins une synovite ..
Sans autre cause
Érosions
Oui
Non
Methotrexate
Nouveaux critères
Radiographie Echographie ? IRM ?
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Atteinte articulaire
Grosses articulations :Epaule, coude, hanche, genou, cheville
Petites articulations:MCP, IPP, MTP2-5, MCP 1 et poignetsATM et sternoclaviculaire
Exclues :IPD mains et pieds, articulation du gros orteil et base du pouce
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Marqueurs biologiques
Demander prise de sang • C Reactive Protéine mg/L• Vitesse sédimentation mm/H
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Polyarthrite rhumatoide : Une maladie auto-immune
• Immunité innée / perte de tolérance• Auto-antigène ?
• Présence d’autoanticorps :– Facteur Rhumatoïde (FR)
• Anticorps (le plus souvent IgM) dirigés contre déterminants antigéniques exprimés sur le fragment Fc des immunoglobulines G
• Découvert par Waaler (1940) et Rose (1948)• Sensibilité voisine de 80% , • spécificité dépendante de la méthode (agglutination Latex ou
WR, néphélométrie, ELISA)
• Age, infections, autres pathologies AI • Mais ! critères de Diagnostic critères ACR 1987
ULB Erasme 24Song et al QJM 2010
Anticorps dirigés contre des peptides citrullinésACPA
• 1960-19881-3: anti-périnuclaire (APF) , antikératine (AKA) , anti-filaggrines (AF), anti-Sa, anti-RA33,..(Sens 36-59% Spec 88-99%)
• 19884 : anti-CCP … ACPA• ELISA5 : 2nd et 3ird génération (augmentation des peptides citrullinés: vimentine,
filaggrine, fibrine, fibrinogène,alpha-enolase, collagène type II.. ) sens 80% spec98%
ULB Erasme 25
1Van Jaarsveld and coll. Clin Exp Rheum 19992 Bizarro and coll. Clin Chem 20013 Kroot and coll. Arth and Rheum 20004 Schellenkens and coll . Clin Invest 1998
5 Debaugnies F, Servais G, Badot V, Noubouossie D, Willems D, Corazza F.Scand J Rheumatol. 2012
Citrullination
ULB Erasme 26Schellekens et al J Clin Invest 1998Foulquier et al AR 2007
Protéine-Arginine-
Protéine-Citrulline-
PAD 2 et 4DéiminaseSNP PADI4
« Autoantigène »HLA DR EPRupture de toléranceEnvironnement
ACPA
B
Facteur ?
ACPA dans la PR : prédictif de la maladie ? marqueur de pronostic ?
Immunité innéeet adaptative
Diagnostic précoce: quoi de neuf ?
• Nouveaux critères de classification 2010• Techniques d’imagerie et nouveaux outils diagnostics
– Dépister/confirmer l’inflammation – Dépister les érosions précoces ou signes d’agressivité– Quantifier l’inflammation ? – Prédiction de la maladie ou de son pronostic ?
• Outils d’évaluation de l’activité de la PR• Prévention de la PR ?• Importance des registres • Précocité = accessibilité ?
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Polyarthrite RhumatoideRadiologie
• Pincement articulaire, chondrolyse, érosions osseuses• Destruction articulaire • Mains, pieds et articulations atteintes
ULB Erasme 28
Ne permet pas de détecter les synovites ou les lésions précoces
Polyarthrite RhumatoideRadiologie
Score d’activité et de progression• Score de Sharp• Score de Sharp modifié par van der Heijde• Score de Larsen
Score de Sharp-van der Heijde. Score d’érosion aux mains. 0 : pas d’érosion ; 1 : petite érosion ; 2 : large érosion ; 3 : large érosion, passant la ligne médiane. Le score d’érosion est la somme des érosions avec un maximum de 5 par articulation au niveau des mains et de 10 au niveau des pieds.
Tuuliki et al Bulletin of the NYU Hospital for Joint Dis 2008
Polyarthrite RhumatoideEchographie et IRM
• Échographie– Doppler-puissance – Détecter et quantifier les synovites– Dépister les Érosions précoces– Mesure d’activité échographique : « staging »
• IRM– Oedème osseux– Synovite– Érosion précoce
ULB Erasme 30
Funsk-Brentano et al Arthritis Care Research 2012Thiele RG Rheum Dis North AM 2012Tan et al Best Pract Res Clin Rheum 2010
Polyarthrite RhumatoideEchographie et IRM
• Signal intense en pondération T2 et en séquence STIR (structure riche en eau)• Zones inflammatoires dépendnat de la vascularisation en séquence pondérée en T1
• IRM des 2 mains (+poignets) • Quantification de l’œdème, érosions, synovites et ténosynovites)
ULB Erasme
Imageries futures
• Thermographie• PET ou SPECT scan
– 18F-FDG-PECT-CT imaging• PET-CT• PET-IRM
ULB Erasme 32
Mountz et al Nature reviews Rheum 2012
Autres outils diagnostics ?
Synovite rhumatoïde PR = maladie de la synovialePlace de la mini-arthroscopieBiopsie synovialeAnalyse histologique
Polyarthrite rhumatoide Physiopathologie
ULB Erasme 34
Hyperplasie synoviale (FLS)
NéovascularisationInfiltration de cellules
inflammatoires
Polyarthrite rhumatoide Physiopathologie
RAFLS
APC
Lymphocyte T Lymphocyte B
IL-1β
TNFα
IL-17
IL-6
B7-CD28
IL-6
IL-6
TNFα RAFLS• Prolifération
• Production de cytokines inflammatoires
• Production d’enzymes dégradant os et cartilage
Cellules TH17
Activation des ostéoclastes
Activation des lymphocytes BTH17
McInnes et al NEMJ 2011
Signature moléculaire propre à certaines arthrites
Diagnostic précoce: quoi de neuf ?
• Nouveaux critères de classification 2010• Techniques d’imagerie et nouveaux outils diagnostics • Outils d’évaluation de l’activité de la PR• Prévention de la PR ?• Importance des registres • Précocité = accessibilité ?
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Polyarthrite rhumatoïde:Comment mesurer l’activité de la maladie ?
• Indispensable de mesurer l’activité de la maladie – Indice de Ritchie : NAG ou NAD– Echelles visuelles analogiques (EVA)
• EVA douleur• EVA fatigue• EVA état général• EVA activité maladie par le patient • ou par le médecin
Sur 28 articulationsSur 44 articulations
0 10
Prevoo et al AR 1995
Polyarthrite rhumatoïde:Comment mesurer l’activité de la maladie ?
• Indispensable de mesurer l’activité de la maladie par le calcul du DAS28 CRP ou VS afin de déterminer d’une part le caractère faible, modérée ou sévère de l’activité de la maladie et d’autre part la réponse au traitement
DAS28-4 (CRP) = 0.56 x racine (NAD28) + 0.28 x racine (NAG28) + 0.36 x log(CRP mg/L+1) + 0.014 x (EVA état global du patient) + 0.96
NAD 6
NAG 7
EVA état global 60
CRP mg/L 60
DAS28-4 (CRP) = 5,39
DAS CRP Activité
<ou = 3,2 Faible
>3,2 et < ou = 5,1 Modérée
>5,1 Sévère
Maladie activité sévère
Polyarthrite rhumatoïde:Comment mesurer la sévérité de la maladie ?
• Mesure de l’impact fonctionnel sur le quotidien • Score HAQ
Diagnostic précoce: quoi de neuf ?
• Nouveaux critères de classification 2010• Techniques d’imagerie et nouveaux outils diagnostics • Outils d’évaluation de l’activité de la PR• Prévention de la PR ?• Importance des registres • Précocité = accessibilité ?
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GENETIQUE
• Gènes HLA• Gènes non-HLA
ENVIRONNEMENT
• Tabagisme• Infection
• Parodontite• Porphyromonas Gingivalis
• Régime• Hormone
Autres
• Epigénétique• Acétylation• Méthylation
Polyarthrite Rhumatoïde
• Etiologie ? = Maladie multifactorielle
PR: une maladie génétique ?
Etudes de jumeaux et familiales : héritabilité 60%• Prévalence membre apparenté au premier degré: 2 à 12% (10x)• Taux de concordance de PR 15-30% pour les jumeaux monozygotes(4x plus que les
jumeaux hétérozygotes)
Gènes HLA (MCH classe II) : HLA DR – Epitope partagé – motif Q(K/R) RAA Commune à plusieurs allèles HLA DR1 et DR4 (HLA-DRB1*0401,*0404,*0405,*0408,*0101,*0102,*1001,*1402)• Forte association mais pas dans toutes les populations• Prédictifs de sévérité ou de progression ? • Ne compte que pour 1/3 des susceptibilités génétiquesGènes non-HLA ?
Scott et al Best Pract Clin Rheum 2011
Stastny et al
Gregersen et al
? Profil génétique peut aider au diagnostic , pronostic et de réponse thérapeutique
PR: une maladie liée à l’environnement ?Fumer et ne pas boire de l’alcool !
• Facteurs de risque associés à la PR • Tabac *
– Durée, exposition, ancienneté– Mais ! Surtout PR séropositive ACPA
• Alcool **– Diminue le risque de PR
ULB Erasme 45
*Scott et al Best practice & Clinical rheum 2011** Kälberg et al ARD 2009
Polyarthrite rhumatoïde:maladie multifactorielle
Polyarthrite rhumatoïde:maladie infectieuse ?Rôle du microbiote
Maladie ORL ? • Porphyromonas Gingivalis et parodontite• Association épidémiologique • Facteur de risques identiques (Tabac et HLA DRB*SE)• Physiopathologie similaire (inflammation chronique, érosions osseuses)• P Gingivalis possède une énolase bactérienne• Enolase citrullinée peut interagir avec enolase humaine• P Gingivalis encode pour PAD
Hygiène buccale des PR !
ULB Erasme 47Wegner et al ARD 2010
Diagnostic précoce: quoi de neuf ?
• Nouveaux critères de classification 2010• Techniques d’imagerie et nouveaux outils diagnostics • Outils d’évaluation de l’activité de la PR• Prévention de la PR ?• Importance des registres • Précocité = accessibilité ?
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Cohorte d’arthrite débutante• Cohortes étrangères
• Belgique depuis 2012• Cap48 • Cohorte sur 5 (10) ans d’arthrite débutante < 40 ans • Collaboration multicentrique• Interuniversitaire ULB/Ulg/UCL• Recherche clinique, fondamentale et appliquée
AMUB 04 septembre 2014
AMUB 04 septembre 2014
Diagnostic précoce: quoi de neuf ?
• Nouveaux critères de classification 2010• Techniques d’imagerie et nouveaux outils diagnostics • Outils d’évaluation de l’activité de la PR• Prévention de la PR ?• Importance des registres • Précocité = accessibilité ?
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Cohorte ESPOIR(Evaluation et Suivi de Polyarthrite Indifférenciées Récentes)
Orientation précoce vers rhumatologue ?
• 813 patients avec arthrite débutante (≥2articulations gonflées >6semaines et <6mois non traités)
• Délai moyen d’accès à un rhumatologue = 76 j (médiane : 60 jours)• 706 Patients ayant consulté un généraliste avant rhumatologue
– Délai pour consulter un généraliste = 26 jours (médiane: 15 jours)– suivi d’un délai de 53 jours (médiane 30 jour) pour consulter un rhumatologue
• 108 patients ayant consulté directement un rhumatologue– Délai de 58 jours (médiane :40 jours)
• Proportion de patients qui a consulté un rhumatologue dans les 6 semaines après le début des symptômes– 46% quand les patients ont consulté d’abord un généraliste– 57% quand ils ont consulté directement un rhumatologue
Améliorer le dépistage précoce … encore faut-il voir précocement les patients !
Numéro d’urgence ? Clinique de la PR débutante ? Centre de référence ? « Rhumanurse » Meilleure relation Médecin traitant-Rhumatologue de référence
AMUB 04 septembre 2014
Merci pour votre « attention »…
AMUB 04 septembre 2014