60 2013년 대한신경과학회 제32차 학술대회 -강의록-

당뇨병의 진단과 치료

원 규 장영남대학교 의과대학 내과학교실

Diagnosis & Treatment in patient with Diabetes

Kyu Chang Won, MD, PhD

Internal Medicine, Yeungnam University College of Medicine, Daegu, Korea

Kyu Chang Won, MD, PhDInternal Medicine, Yeungnam University College of Medicine, 317-1 Daemyung-dong, Yeungnam University Hospital, Nam-gu, Daegu 705-703, KoreaTel: +82-53-620-3846, Fax: +82-53-654-8386E-mail : kcwon@med.yu.ac.kr

2012년 미국당뇨병학회, 유럽당뇨병학회의 환자중심적 접근

(Patient-centered approach) 권고안 중심

서 론

제 2형 당뇨병의 혈당조절은 질병의 경과가 다양하고 진행

하며, 비가역적이고, 병인과 임상양상이 이질적인 질환 자체

의 특수성 뿐 아니라, 사용할 수 있는 약제가 다양하게 개발

되면서 치료법이 더 복잡해지는 등 많은 문제에 직면해 있

다. 미세혈관 합병증 예방, 비치명적인 심근경색 발생의 감

소 및 유산효과 (Legacy effect)와 같은 엄격한 혈당조절의

유용성에 한 결정적인 근거가 되었던 UKPD의 결과와 달

리, ACCORD, ADVANCE, VADT와 같은 최근의 규모 연구

에서는 적극적인 혈당 조절에도 불구하고 Primary CV end-

point의 발생을 유의하게 감소시키지 못하는 결과를 보였다.

오히려 ACCORD 연구에서는 총사망률이 22%나 증가하여,

기존의 연구들과 상반된 결과들 때문에 올바른 혈당 조절에

한 혼란이 더 가중되고 있다. 또한 당뇨병환자가 급격하게

증가함에 따른 의료비용의 막 한 증가, 당뇨병과 관련된 합

병증 및 암, 인지기능 저하 등의 동반질환들을 예방하기 위해

효과적인 치료전략의 필요성이 점점 두되고 있다. 따라서

이런 요구에 부응하기 위하여 2012년 미국당뇨병학회와 유

럽당뇨병학회는 공동으로 권고안을 발표 하게 되었다. 이전

과 구별되는 점이 있다면 환자의 필요, 선호도, 순응도, 나이

및 동반질환을 적극적으로 고려한 개별화된 치료와 치료순

응도를 높이는데 중점을 둔 `환자 중심적 접근(Patient-cen-

tered approach)`의 개념을 제창하고 있다는 것이다. 따라서

본 권고안에서는 처방법이나 순차적인 치료 알고리즘을 제

시하는 데 비중을 줄이고, 환자 중심의 처방에 더 무게를 싣

고 있다.

본 론

1. 혈당조절의 목표

제 2형 당뇨병환자들의 혈당 목표치를 당화혈색소(HbA1c)

7% 미만으로 조절하는 것은 부분의 환자들의 미세혈관 합

병증 위험을 감소시킬 수 있다는 점에서 여전히 이견이 없

다. 이상적으로 공복 및 식전 혈당을 130mg/dl미만, 식후 혈

당을 180mg/dl 미만으로 유지할 것을 권고하였고, 평균 혈당

이 150-160 mg/dl 로 조절될 경우 7% 미만을 달성할 수 있

다. 하지만 심혈관 질환에 한 최근의 규모 연구들의 교

훈을 통해 적극적이고 공격적인 혈당 조절이 모두에게 도움

이 되는 것은 아니라는 것이 밝혀졌다. 따라서 환자와 의료

진 간의 합의 하에 개인의 특성에 따라 `개별화`된 혈당 조절

목표를 설정하도록 권고하였다. 당뇨병의 이환 기간이 짧고

기 여명이 길며, 중증의 심혈관질환이 없는 경우에는 심한

저혈당증을 포함한 여타 치료에 관련된 부작용이 없는 한 엄

격한 당화혈색소 목표치를(6.0~6.5 %) 정해 볼 수 있다. 반

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Figure 1. Depiction of the elements of decision-making used to determine appropriate efforts to achieve glycemic targets (Ismail-Beigi F et al. (2011) Ann Intern Med 154:554-559).

로 자가혈당관리에 한 심화교육, 반복적인 상담, 인슐린

을 포함한 다양한 약제의 사용에도 불구하고 조절이 잘 되지

않거나 중증 저혈당의 병력, 기 여명이 제한적인 경우, 진

행성 합병증 환자들에게는 다소 완화된 목표치인 7.5~8.0 %

가 적절하다. 이와 같이 치료의 강도를 개별화하기 위해 환

자가 치료에 임하는 태도와 노력, 저혈당증과 기타 부작용의

잠재 위험도, 당뇨병의 이환기간, 기 여명, 주요합병증 및

심혈관 합병증의 동반유무, 그리고 재정적 상태와 지지기반

등을 적극적으로 고려해야 한다(Fig. 1.).

2. 생활습관개선

당뇨병의 혈당조절의 근간이 되는 식사조절 및 운동요법

의 실천은 아무리 강조해도 지나치지 않다. 본 권고안에서도

당뇨병 진단 시 당화혈색소가 7.5% 미만이고, 치료에 한

동기부여가 된 환자들은 3~6개월간의 생활습관개선을 통해

혈당을 조절할 수 있게 하였다. 당뇨로 진단이 되면 표준화

된 일반 당뇨병 교육을 통해 식이를 조절하고 활동량을 증가

시키며 정기적인 상담을 필수적으로 해야 한다. 식이조절 단

독 혹은 약물, 수술적 요법 병행을 통한 중등도(5~10%)의 체

중감량은 혈당조절뿐만 아니라 심혈관계 질환의 위험도를

감소시키는 이점이 있다. 적극적인 체중감량이 힘들다면 적

어도 체중이 더 증가하지 않도록 한다. 섬유질이 풍부한 음

식, 저지방 유제품, 신선한 생선을 섭취하는 것을 권장하며,

포화지방산 함량이 많은 음식, 디저트, 스낵류는 줄이도록 교

육한다. 1주에 최소 150분 이상 중등도의 강도로 유산소, 저

항성, 유연성 운동을 골고루 시행하는 것이 좋다. 노령에서

는 체력상태에 따라 강도와 시간의 조절이 필요하지만 허용

되는 한도 내에서 가능한 지속적으로 길게 운동하도록 권유

한다.

3. 비인슐린 혈당 강하제의 선택

두 학회 모두 공통적으로 당뇨병치료의 일차 약제로써 met-

formin을 선택하는 것은 이견이 없었다. 하지만 이전에 발표

되었던 공동 권고안과 달리 이차선택 약제에 있어 Sulfonylurea

(SU) 계열, glinide계열, pioglitazone, DPP4 억제제, GLP-1

유사체 모두 우열없이 가능하다. 이는 이전의 연구들이 약제

간에 혈당 조절에 큰 차이를 보이지 않았으며, 어떤 약을 우

선적으로 2차약제로 선택해야 할 것인가에 한 장기적,

규모 임상연구결과가 아직 부족하여 차등을 두기 어렵기 때

문이다. 따라서 약제의 선택은 환자에 특성과 약물의 복용횟

수, 부작용, 가격, 이점들을 고려하여 선택하도록 한다.

(Table 1. 참조)

4. 초치료

당뇨로 진단된 즉시 생활습관개선이 적극적으로 필요하

며, 생활요법만으로 당화혈색소 목표에 도달하기 힘든 환자

들은 금기사항과 내약성에 문제가 없는 한 1차 선택 약물로

는 비용-효과가 가장 우수한 metformin을 처방한다. 위장관

부작용 위험을 고려하여 저용량으로 시작해 점차 증량하도

록 한다(Fig. 2.). 특정 이유로 metformin의 사용이 어려운

경우에는 SU, glinide 계열, pioglitazone, DPP4 억제제로

체할 수 있으며 치료에 체중감소가 적극적으로 고려되어야

할 경우 GLP-1 유사체가 유용할 수 있다. 기저시점의 당화혈

색소가 9% 이상의 고위험군인 경우에는 약물단독요법으로

정상 목표치를 달성할 가능성이 낮으므로 처음부터 여타 비

인슐린 혈당강하제 또는 인슐린제제와의 병용을 시작하는

것이 타당하다. 현저한 고혈당의 증상, 300-350mg/dl 이상이

나 당화혈색소 10%~12% 이상일때, 케톤뇨등의 명백한 인슐

린의 부족상태를 보일 때는 인슐린 치료를 즉각 시행하여야

한다. 인슐린 사용 이후 증세가 호전됨에 따라 경구약제의

병용요법으로 체도 가능하다.

5. 2제 및 3제 혼합요법

단독요법으로 3개월 이상 치료하였음에도 목표에 도달하

지 못하거나 유지하지 못할 시에는 추가약제를 선택하는 것

원규장

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Table 1. Properties of anti-hyperglycemic agents (adapted by Diabetes Care 35(6):1364-1379)

Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost

Biguanides ⋅Activates AMP-kinase ⋅↓ Hepatic glucose production

⋅Extensive experience⋅No hypoglycemia⋅Weight neutral⋅? ↓ CVD

⋅Gastrointestinal⋅Lactic acidosis⋅B-12 deficiency⋅Contraindications

Low

SUs / Meglitinides ⋅Closes KATP channels⋅↑ Insulin secretion

⋅Extensive experience⋅↓ Microvasc. risk

⋅Hypoglycemia⋅Weight gain⋅Low durability⋅? Ischemic preconditioning

Low

TZDs ⋅PPAR-g activator⋅↑ insulin sensitivity

⋅No hypoglycemia⋅Durability⋅↓ TGs, ↑ HDL-C ⋅? ↓ CVD (pio)

⋅Weight gain⋅Edema / heart failure⋅Bone fractures⋅? ↑ MI (rosi)⋅? Bladder ca (pio)

High

a-GIs ⋅Inhibits a-glucosidase ⋅Slows carbohydrate absorption

⋅No hypoglycemia⋅Nonsystemic ⋅↓ Post-prandial glucose ⋅? ↓ CVD events

⋅Gastrointestinal⋅Dosing frequency⋅Modest ↓ A1c

Mod.

DPP-4inhibitors

⋅Inhibits DPP-4⋅Increases GLP-1, GIP

⋅No hypoglycemia⋅Well tolerated

⋅Modest ↓ A1c ⋅? Pancreatitis⋅Urticaria

High

GLP-1 receptor agonists ⋅Activates GLP-1 R⋅↑ Insulin, ↓ glucagon ⋅↓ gastric emptying⋅↑ satiety

⋅Weight loss⋅No hypoglycemia⋅? Beta cell mass ⋅? CV protection

⋅GI⋅? Pancreatitis⋅Medullary ca⋅Injectable

High

Amylin mimetics ⋅Activates amylin receptor ⋅↓ glucagon⋅↓ gastric emptying⋅↑ satiety

⋅Weight loss⋅↓ PPG

⋅GI ⋅Modest ↓ A1c ⋅Injectable ⋅Hypo w/ insulin⋅Dosing frequency

High

Bile acid sequestrants ⋅Bind bile acids⋅↓ Hepatic glucose production

⋅No hypoglycemia⋅Nonsystemic ⋅↓ Post-prandial glucose ⋅↓ CVD events

⋅GI⋅Modest ↓ A1c⋅Dosing frequency

High

Dopamine-2agonists

⋅Activates DA receptor⋅Modulates hypothalamic control

of metabolism⋅↑ insulin sensitivity

⋅No hypoglyemia ⋅? ↓ CVD events

⋅Modest ↓ A1c⋅Dizziness/syncope⋅Nausea⋅Fatigue

High

Insulin ⋅Activates insulin receptor⋅↑ peripheral glucose uptake

⋅Universally effective⋅Unlimited efficacy ↓

Microvascular risk

⋅Hypoglycemia⋅Weight gain⋅? Mitogenicity ⋅Injectable ⋅Training requirements⋅“Stigma”

Variable

을 고려한다. 전술한 바와 같이 metformin과 병용할 가장 좋

은 2차약제로 어떤 것을 선택해야 하는 가에 한 답은 아

직 근거가 부족한 상태이며 환자 개개인의 특성에 맞추어 약

제들의 장단점을 고려하여 선택한다. Figure 2에서 2차 약제

의 선택 순서는 임상적용 시기나 투여경로에 의한 것이지 특

별한 선호도를 나타낸 것은 아니다. 체로 추가 2차 약제는

당화혈색소를 1% 가량 낮출 수 있다.

2제요법으로 치료 후 3개월 이후에도 목표한 바를 달성할

수 없을 때에는 다른 기전의 약제를 추가하는 3제 요법을 선

택할 수 있다. 3차 약제선택도 마찬가지로 어느 약제가 더 우

월한 가에 한 근거는 부족하다. 경구 약제 이외에도 인슐

린 중 기저 인슐린 (NPH/Glargine/Detemir)가 병용 가능하

당뇨병의 진단과 치료

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Figure 2. Anti-hyperglycaemic therapy in type 2 diabetes: gen-eral recommendations (Inzucchi et al. (2012) Diabetes Care. 35(6):1364-1379).

Figure 3. Sequential insulin strategies in type 2 diabetes (Inzucchi et al. (2012) Diabetes Care. 35(6):1364-1379).

며 경구약제 추가에 비해 혈당강하에 가장 좋은 효과를 보인

다. 특히 당화혈색소가 8.5% 이상인 경우 경구약제만으로는

충분한 효과를 기 하기 어려우므로 인슐린을 제외한 3제요

법 시에는 혈당을 철저히 모니터하고 효과가 충분하지 못하

다고 판단되면 즉시 인슐린의 사용을 고려하는 것이 좋다.

조절되지 않은 고혈당을 수개월 간 방치해서는 안된다.

6. 인슐린으로 전환 및 용량 조절

인슐린 조절의 원칙은 유의한 체중증가와 저혈당이 없이

정상 혈당을 유지할 수 있는 용량을 개개인별로 특화시키는

것이다. 인슐린 처방과 함께 환자에게 자가혈당측정, 주사

법, 보관법, 저혈당, 아픈 날의 관리에 관한 교육이 함께 이루

어지도록 한다. 인슐린의 작용시간에 따라 기저인슐린과 식

후 인슐린으로 분류할 수 있으며 통상적으로 초치료는 기저

인슐린 단독 혹은 경구혈당강하제의 병합요법을 사용한다.

0.1~0.2 U/Kg로 시작할 수 있으며 혈당이 높은 경우에는

0.3~0.4 U/Kg 로 처방한다. 자가혈당 측정 관리의 중요성에

하여 반드시 교육하고 목표공복혈당의 근처에 도달할 때

까지 주1~2회 1~2 U또는 전체용량의 5~10% 가량 증량하도

록 하고, 저혈당이 발생할 경우 인슐린양을 감량하는 등 환자

스스로 용량을 조절할 수 있도록 교육한다. 당화혈색소가

9% 이상이거나 환자가 원할 시에는 1) 기저인슐린에 식전

초속효성 인슐린 1회를 추가하는 ‘Basal plus’ 요법 혹은

2)Premixed 인슐린을 하루 2회 사용할 수 있다(Fig. 3).

3~6개월 간 기저 인슐린으로 적정 공복혈당까지 조절이

됨에도 불구하고 당화혈색소가 목표치 이상으로 상승하거나

식후혈당이 180 mg/dl을 초과하는 경우, 기저인슐린 증량시

야간이나 식간의 혈당 저하가 심한 경우, 기저인슐린 용량이

0.5 U/Kg/Day를 초과 (특히 1U/Kg/Day) 하는 경우에는 기

저인슐린 단독치료로는 불충분한 상태이므로 주로 저녁식사

와 같이 식후 혈당이 가장 높을 때 초속효성 인슐린을 추가

하는 ‘Basal-bolus’ 요법을 사용하는데, 가장 정확하고 유연한

방법이며 환자의 식사에 따른 횟수와 용량 조절이 가능해 개

별화가 가능하다는 장점이 있다. 혈당 조절이 불충분할 시에

는 초속효성 인슐린의 횟수를 식후혈당 상승에 따라 최 3

회까지 증가시키는 다회요법(multiple dose injection)으로

조절한다. Pre-mixed 인슐린 요법은 일 2회 주사로 편리하지

만 초속효성 인슐린의 용량이 고정적이므로 개별화가 쉽지

않은 단점이 있다. 혈당 조절이 실패시에는 기저/초속효성

인슐린 다회요법으로 전환이 요구된다. 인슐린 사용에 관련

된 여러 비교연구들에서 얻은 교훈들은 다음과 같다.

1. 모든 인슐린은 혈당과 당화혈색소를 강하시키나, 체중

증가, 저혈당 등의 부작용이 있다.

2. 인슐린 용량을 증량시킬수록, 공격적인 조절을 할수록

부작용은 더 많이 발생한다.

3. 체적으로 Analogue 인슐린 중 기존 human 인슐린

(NPH/Regular)과 비교해 지속형은 야간 저혈당의 빈도를,

초속효성은 식후고혈당 급상승의 빈도를 감소시켰으나 임상

적으로 당화혈색소를 현저히 감소시키지는 못했다(중등도

감소).

인슐린과 경구혈당 강하제의 병용시 metformin은 체중증

가를 둔화시키는 이점이 있으므로 병용이 추천된다. SU나

원규장

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glinide 같은 인슐린 분비촉진제등은 추가적인 이익을 기

하기 어려우며 식전 초속효성 인슐린을 사용할 경우에는 중

단하는 것이 좋다. TZD도 부종, 체중증가등의 부작용이 발

생할 수 있으므로 용량을 줄이거나 중단하는 것이 좋으나,

인슐린저항성을 개선하여 인슐린 요구량 감량에 도움이 될

수도 있다. 인크레틴제제에 해 최근 기저인슐린과의 병용

이 혈당 조절에 도움이 된다는 연구결과들이 발표되고 있으

나 비용을 고려해야 한다.

7. 고려해야 할 점

1) 나이

65~70세 이상의 환자들의 혈당조절은 합병증과 경제능력

을 신중히 고려해야 한다. 특히 노인 환자들에서 저혈당, 골

절, 신기능 저하, 심부전 등의 부작용은 치명적인 결과를 초

래하므로 약제 선택시 효과보다 부작용을 경감시키는데 중점

을 두도록 권고하고 있다. 간단한 방법으로 조절이 잘 되지 않

는다면 당화 혈색소 목표치를 7.5~8.0% 이하로 허용한다.

2) 체중

제 2형 당뇨병환자의 80% 가량이 과체중으로 보고되고 있

고 그에 따른 인슐린 저항성이 당뇨발병의 주요 인자로 인식

되고 있기 때문에 체중과 관련된 치료법을 선택하도록 한다.

Metformin은 비만이나 마른 환자 모두에게 효과 적이다.

Pioglitazone은 높은 BMI에서 더 효과적이나 체중증가의 부

작용도 단점으로 작용한다. DPP4 억제제는 체중에는 무관한

것으로 알려져 있다. 아주 심한 비만인 경우에는 bariatric 수

술도 고려한다.

3) 관상 동맥 질환과 심부전

저혈당의 발생은 심근허혈을 악화시키고 부정맥 유발의 위

험성이 증가하므로 저혈당이 잘 유발되는 약제를 사용할 경

우에는 꼭 저혈당에 한 교육을 시행한다. Metformin은 관

상동맥질환이 동반되어 있을 경우에도 유용한 약제이며, 심

실기능저하가 심하지 않다면 사용이 가능하다. Pioglitazone

은 PROACTIVE study에서 주요 심장부작용의 발생(Major

adverse cariac event)을 감소시켰으나 심부전환자에서는 주

의를 요한다.

4) 만성 신장질환

저혈당의 위험이 증가하므로 linagliptin, pioglitazone을

제외한 부분의 약제는 감량이 필요하다. Metformin은 영

국의 NICE guideline에서 사구체여과율이 45 ml/min 미만일

경우부터는 용량을 감량하고 30 ml/min 까지는 사용이 가능하

다고 권고하였다. Exenatide도 30 ml/min 미만시 금기이다.

5) 간기능 저하

Pioglitazone은 지방간에 효과적이지만 간기능수치가 정

상상한치의 2.5 배 이상일 경우 금기이며, SU는 저혈당을 주

의해야 한다. 인크레틴 치료는 사용이 가능하나 췌장염이 동

반되어 있다면 금기이다. 인슐린 치료가 선호된다.

6) 저혈당

저혈당의 반복은 뇌기능 저하를 가져오고, 노인에게 부정

맥, 사고, 낙상, 어지럼증(낙상 위험 증가), 착란(약제 오남용

의 위험), 흡인성 폐렴의 위험이 증가되므로 치료선택에 반

드시 고려되어야 할 점이다.

결 론

본 권고안의 내용을 요약하면 다음과 같다.

1. 혈당 조절 목표치와 치료 선택은 환자에 따라 개별화 되

어야 한다.

2. 식이, 운동, 교육은 제 2형 당뇨병 치료에 근간이다.

3. 금기사항이 없는 한 metformin이 일차선택약제이다.

4. Metformin 이후의 치료선택에 한 연구결과가 제한적

이며, 1~2개의 치료제를 추가하는데 가능한 부작용이 적은

것을 선택한다.

5. 궁극적으로 상당수 환자들에서 인슐린 단독 혹은 타 약

물과의 병용요법이 필요하게 된다.

6. 모든 치료 결정은 환자와 함께 환자의 선호도, 요구 등

을 고려하에 이루어지도록 한다.

7. 종합적인 심혈관 위험의 감소에 치료의 초점이 맞추어

져야 한다.

REFERENCES

1. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79

2. Diabetologia. 2012 Jun;55(6):1577-96.