Diabetes y expectativa de vida Edad (años) Expectativa de vida en diabéticos (años) Expectativa...
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Diabetes y expectativa de vidaDiabetes y expectativa de vidaEdad (años)Edad (años) ExpectativaExpectativa
de vida en diabéticos de vida en diabéticos (años)(años)
Expectativa de vida en Expectativa de vida en población general población general (años)(años)
Años perdidosAños perdidos
<15<15 3232 5959 2727
15-1915-19 3333 5656 2323
20-2920-29 3333 4949 1616
30-3930-39 2828 3939 1111
40-4940-49 2020 3030 1010
50-5950-59 1717 2323 66
60-6960-69 1111 1616 55
Diabetes y expectativa de vidaDiabetes y expectativa de vida
• Los adultos con diabetes tienen una mortalidad Los adultos con diabetes tienen una mortalidad anual del 5%anual del 5%
• Esta mortalidad es 2 veces superior a la de los Esta mortalidad es 2 veces superior a la de los no diabéticosno diabéticos
• Tienen una expectativa de vida 5 a 10 años Tienen una expectativa de vida 5 a 10 años menormenor
La diabetes mellitusLa diabetes mellitus
• Es responsable de:Es responsable de:– 15% de los IAM– 48% de las amputaciones no traumáticas de m.
Inferiores– 15% de los pacientes en hemodiálisis– Primera causa de ceguera no traumática
SADAC, 1998
ClasificaciónClasificación
• Diabetes tipo 1Diabetes tipo 1• A. Inmunomediada• B. Idiopática
• Diabetes tipo 2Diabetes tipo 2• Otros tipos específicosOtros tipos específicos
• Defectos genéticos de la función de la célula beta• Defectos genéticos de la acción de la insulina• Enfermedades del páncreas exocrino• Endocrinopatías• Inducida por tóxicos o agentes químicos• Infecciones• Formas no comunes de diabetes inmunomediada• Otros síndromes genéticos asociados ocasionalmente con DM
• Diabetes mellitus gestacionalDiabetes mellitus gestacional
DIABETES MELLITUSDIABETES MELLITUSCRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA ADA (MODIFICADOS)CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA ADA (MODIFICADOS) GLUCEMIA GLUCEMIA P. DE SOBRECARGAGLUCEMIA GLUCEMIA P. DE SOBRECARGA EN AYUNAS CASUAL (GLUCEMIA A 2 HS)*EN AYUNAS CASUAL (GLUCEMIA A 2 HS)* (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl)(mg/dl) (mg/dl) (mg/dl)NORMAL NORMAL 110 110 140140 (6,1 mmol/l)(6,1 mmol/l)DISGLUCEMIAS DISGLUCEMIAS 110 y 110 y 140 y140 y(GAA y TAG) (GAA y TAG) 125 125 200200DIABETES DIABETES 126 126 200 200 200200
(7 mmol/l) + síntomas(7 mmol/l) + síntomas
GAA:glucemia alterada en ayunasGAA:glucemia alterada en ayunasTGA:tolerancia de la glucosa alteradaTGA:tolerancia de la glucosa alterada
*No recomendado para uso clínico de rutina*No recomendado para uso clínico de rutina Diabetes Care 1997;20:1183-1197 y 2000;23(suppl 1):S4-S19Diabetes Care 1997;20:1183-1197 y 2000;23(suppl 1):S4-S19CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000
MORTALIDAD CARDIOVASCULAR EN DM MORTALIDAD CARDIOVASCULAR EN DM Y NO-DM CON Y SIN INFARTO PREVIOY NO-DM CON Y SIN INFARTO PREVIO..
Haffner SM y col., N Engl J Med 1998;339:229-234.
15.9%
2.1%
42.0%
15.4%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
2.6 0.3 7.3 2.5
% de incidencia de eventos durante 7
años
Eventosp/100 pers.
año
IM previo no-DM s/IM previo no-DM
IM previo DM s/IM previo DM
CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000
NO DM DIABÉTICOS
23.0%
10.5%
36.1% 37.0%
19.0%
29.0%
3.4%
13.3%
0%
50%
135 p/5a.GEMFIBR.
202 p/5,4a.SIMVA.
586 p/5a.PRAVA.
782 p/6,1a. PRAVA.
Eventoscoronarios*
Gr. Placebo
Gr. Tratado
CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000
* Muerte por E.C. o IAM no fatal: Helsinki Heart & LIPID* Muerte por E.C. o IAM no fatal: Helsinki Heart & LIPID * Evento coronario mayor: 4S* Evento coronario mayor: 4S * Muerte por E.C.,IAM no fatal, CRM o angioplastia: CARE* Muerte por E.C.,IAM no fatal, CRM o angioplastia: CARE Helsinki H: Diabetes Care 1992;15:820. 4S: Diabetes Care 1997;20:614.Helsinki H: Diabetes Care 1992;15:820. 4S: Diabetes Care 1997;20:614. CARE: N Engl J Med 1996;335:1001. LIPID: N Engl J Med 1998;339:13CARE: N Engl J Med 1996;335:1001. LIPID: N Engl J Med 1998;339:13
REDUCCIÓN DE EVENTOS EN DIABÉTICOS POR REDUCCIÓN DE EVENTOS EN DIABÉTICOS POR EFECTO DE LOS FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTESEFECTO DE LOS FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES
RR = -34% RR= -55% RR= -25% RR= -19%Ptes./seg.:Fármaco:
Helsinki HHelsinki H 4 S4 S CARECARE LIPIDLIPID
REDUCCIÓN DE EVENTOS EN DIABÉTICOS CON EL REDUCCIÓN DE EVENTOS EN DIABÉTICOS CON EL CONTROL ESTRICTO DE LA PRESIÓN ARTERIALCONTROL ESTRICTO DE LA PRESIÓN ARTERIAL
11.1
26.224.4
16.4
11.9
3.7
0
5
10
15
20
25
30
Eventos CVmayores
Ev. CV > + IMsilente
Muertes CV
Eventos por 1000 pacientes
año
< 90 mm Hg.< 80 mm Hg.
CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000
1501 pts.
24%
69%
25%
0%
100%
Cualquiercomplicación
diabética
Eventos CVcombinados
IAM, Stroke &Muerte CV
Reducción relativa del
riesgo %
UKPDS SYST-EUR HOPE
Estudio HOT. Lancet 1998;351:1755-1762Estudio HOT. Lancet 1998;351:1755-1762 UKPDS. Br Med J 1998; 317:703-713/ 713-720 UKPDS. Br Med J 1998; 317:703-713/ 713-720 SYST-EUR. N Engl J Med 1999;340:677-84 SYST-EUR. N Engl J Med 1999;340:677-84 HOPE. Lancet 2000;355:253-59HOPE. Lancet 2000;355:253-59
3577 492 1148
REDUCCIÓN DE EVENTOS EN DIABÉTICOS TIPO 2 REDUCCIÓN DE EVENTOS EN DIABÉTICOS TIPO 2 CON EL CONTROL INTENSIVO DE LA GLUCEMIACON EL CONTROL INTENSIVO DE LA GLUCEMIA
(3867 pts.) trat. intensivo vs. trat. convencional.(3867 pts.) trat. intensivo vs. trat. convencional. Reducción de riesgo Reducción de riesgo ppPara cualquier complicación diabética - 12% 0.029Para cualquier complicación diabética - 12% 0.029Para muerte relacionada con diabetes - 10% 0.34Para muerte relacionada con diabetes - 10% 0.34Para infarto de miocardio - 16% 0.052Para infarto de miocardio - 16% 0.052Para “stroke” (ACV isquémico) + 11% 0.52Para “stroke” (ACV isquémico) + 11% 0.52Para enfermedad microvascular - 25% 0.0099Para enfermedad microvascular - 25% 0.0099(1704 pts. obesos) tr. intens. con metformina vs. tr. convenc(1704 pts. obesos) tr. intens. con metformina vs. tr. convenc..Para cualquier complicación diabética - 32% 0.002Para cualquier complicación diabética - 32% 0.002Para muerte relacionada con diabetes - 42% 0.017Para muerte relacionada con diabetes - 42% 0.017Para muerte de cualquier causa - 36% 0.011Para muerte de cualquier causa - 36% 0.011 (UKPDS 33) Lancet. 1998;352:837-853. (UKPDS 34) Lancet. 1998;352:854-865(UKPDS 33) Lancet. 1998;352:837-853. (UKPDS 34) Lancet. 1998;352:854-865..
CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000
DIABETES Y IAMDIABETES Y IAMREDUCCIÓN DE MORTALIDAD A LARGO PLAZOREDUCCIÓN DE MORTALIDAD A LARGO PLAZOCON TRATAMIENTO INTENSIVO CON INSULINACON TRATAMIENTO INTENSIVO CON INSULINA
N=620 c/DM N=620 c/DM Trat: trat.convencional vs. infusión de Trat: trat.convencional vs. infusión de insulina-glucosa por insulina-glucosa por 24 hs. seguida de insulina 24 hs. seguida de insulina subcutánea multidosis subcutánea por subcutánea multidosis subcutánea por 3 meses.3 meses.
Grupo GrupoGrupo Grupo RR RR p p infusión control %infusión control % 302 pts. 314 pts.302 pts. 314 pts.Mortalidad 1 año (91-365 d) 57 (18,6%) 82 (26,1%) 29 0.027Mortalidad 1 año (91-365 d) 57 (18,6%) 82 (26,1%) 29 0.027Mortalidad 3,4 a (1,6 a 5,6 a) 102 (33%) 138 (44%) 28 0.011 Mortalidad 3,4 a (1,6 a 5,6 a) 102 (33%) 138 (44%) 28 0.011 DIGAMI Study. JACC 1995;26:57. - Circulation 1999;99:2626.DIGAMI Study. JACC 1995;26:57. - Circulation 1999;99:2626.
CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000
TABAQUISMO Y DIABETES MELLITUSTABAQUISMO Y DIABETES MELLITUS
Aumenta Col-VLDL y TG. Disminuye Col-HDL.Aumenta Col-VLDL y TG. Disminuye Col-HDL. Aumenta la resistencia a la insulina.Aumenta la resistencia a la insulina. Peor control de la glucemia.Peor control de la glucemia. En DMID produce mayor albuminuria y retinopatíaEn DMID produce mayor albuminuria y retinopatía Mayor riesgo de neuropatía y nefropatía.Mayor riesgo de neuropatía y nefropatía. La suspensión tiene mayores efectos benéficos que La suspensión tiene mayores efectos benéficos que cualquier otra intervención no farmacológica.cualquier otra intervención no farmacológica. Lancet 1992;339:1128. J Int Med 1990;227:101.Lancet 1992;339:1128. J Int Med 1990;227:101. Diabetes Care 1995;18:785. JAMA 1991;265:614.Diabetes Care 1995;18:785. JAMA 1991;265:614. Diabetes Care 1990;13:434. J Int Med 1990;228:121.Diabetes Care 1990;13:434. J Int Med 1990;228:121. Diabetes Care 1996;19:625. BMJ 1993;306:1313.Diabetes Care 1996;19:625. BMJ 1993;306:1313. Circulation 1990;82:229. Diabetes Care 1997;20:1266Circulation 1990;82:229. Diabetes Care 1997;20:1266.
CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000
Control lipídico:Control lipídico: Meta primaria: Colesterol-LDL < 100 mg/dMeta primaria: Colesterol-LDL < 100 mg/d Metas secundarias:Metas secundarias: Colesterol-HDL > 45 mg/dl. Colesterol-HDL > 45 mg/dl.
Triglicéridos < 200 mg/dl. Triglicéridos < 200 mg/dl. Fármacos de elección inicialFármacos de elección inicial• Reducir el ColReducir el Col-LDL 1. Estatinas. 2. Resinas.-LDL 1. Estatinas. 2. Resinas.• Elevar el Col-HDL 1. Elevar el Col-HDL 1. Peso, ejercicios, dejar de fumar. Peso, ejercicios, dejar de fumar. (( 45 mg/dl) 45 mg/dl) 2. Ac.nicotínico (contraindic. relat.). 2. Ac.nicotínico (contraindic. relat.).• Reducir TG 1. Control de la glucemia.Reducir TG 1. Control de la glucemia. (( 200 mg/dl) 200 mg/dl) 2. Fibratos. 2. Fibratos. 3. Estatinas a dosis3. Estatinas a dosis cuando Col-LDL cuando Col-LDL..• Hiperlipidemia 1. C/ de la glucemia Hiperlipidemia 1. C/ de la glucemia + e+ estatinas a dosisstatinas a dosis.. combinada 2. C/ de la glucemia combinada 2. C/ de la glucemia + e+ estatinas + fibratosstatinas + fibratos 3. C/ de la glucemia 3. C/ de la glucemia + resinas + fibratos.+ resinas + fibratos.
RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DE RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS LA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS
CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000
Control de la glucemia:Control de la glucemia:• Meta de glucemiaMeta de glucemia en ayunas: 80 a 120 mg/dl. en ayunas: 80 a 120 mg/dl.• HbAHbA
1c1c: < 7 %.: < 7 %.• Glucemia postprandial: 126 a 160 mg/dl.Glucemia postprandial: 126 a 160 mg/dl. Algorritmo de tratamiento:Algorritmo de tratamiento:• Diabetes tipo 2 obeso:Diabetes tipo 2 obeso: Primer paso:dieta+ejercicio.Primer paso:dieta+ejercicio. Segundo paso: metformina o rosiglitazona.Segundo paso: metformina o rosiglitazona. Tercer paso: terapia combinada. Se agrega Tercer paso: terapia combinada. Se agrega sulfonilureas o repaglinida o acarbosa.sulfonilureas o repaglinida o acarbosa.• Diabetes tipo 2 normopeso:Diabetes tipo 2 normopeso: Primer paso:dieta+ejercicio.Primer paso:dieta+ejercicio. Segundo paso: sulfonilureas o repaglinida. Segundo paso: sulfonilureas o repaglinida. Tercer paso: terapia combinada. Se agrega Tercer paso: terapia combinada. Se agrega metformina o rosiglitazona o acarbosa.metformina o rosiglitazona o acarbosa.• Fracaso del tratamiento oralFracaso del tratamiento oral INSULINOTERAPIA. INSULINOTERAPIA.
RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DE RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOSLA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS
CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000
Control de la presión arterial:Control de la presión arterial:• Meta de TA Meta de TA 130/85 mm Hg. 130/85 mm Hg.
Fármacos de elección unicialFármacos de elección unicial• Diuréticos - Diuréticos - -bloqueantes? (DM tipo II).-bloqueantes? (DM tipo II).• IECA (DM tipo I y II con proteinuria).IECA (DM tipo I y II con proteinuria).• Antagonistas del calcio (DM tipo I y II con proteinuria).Antagonistas del calcio (DM tipo I y II con proteinuria). No hay consenso sobre orden de prioridades.No hay consenso sobre orden de prioridades.Control del tabaquismo:Control del tabaquismo: Meta: Supresión completa.Meta: Supresión completa.Actividad física:Actividad física: Meta mínima: 30 minutos de Meta mínima: 30 minutos de actividad moderada 3/4 veces/semanal.actividad moderada 3/4 veces/semanal.Control de peso:Control de peso: Meta: IMC <27. Meta: IMC <27.Antiagregantes:Antiagregantes: Aspirina 75 a 325 mg/dia.Aspirina 75 a 325 mg/dia.
RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DE RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS LA ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS
CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000CONSENSO DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD CORONARIA SAC 2000
DECODE y glucemia de la 2° horaDECODE y glucemia de la 2° hora
% demuertesque seevitarían
Glucemia 2 h PC
Tratando a todoslos sujetos conGlucemia >200
28.8%
200 mg/dl
UKPDS: cambios en tratamientoUKPDS: cambios en tratamiento
6 años
40%
10%
Criterio de cambio:Glucemia >270 mg/dlo síntomas
UKPDS 26 Diabetic Medicine 1998,15,297
Insulinoterapia frente a respuesta Insulinoterapia frente a respuesta inadecuada a HGOinadecuada a HGO
• CombinadaCombinada– Dosis inicial: 0.1 UI/Kg de NPH precena o al
acostarse– Si se emplea 30/70, aplicar antes de cenar– Modificaciones: según monitoreo capilar
predesayuno, cada 7 días, agregando 10 UI hasta llegar a 160 mg/dl y luego 5 UI hasta 140
– Cuándo pasar a 2 dosis?: podría ser al llegar a 40 UI nocturnas (no está claro).
InsulinoterapiaInsulinoterapia
• Insulinoterapia exclusivaInsulinoterapia exclusiva– Podría hacerse al llegar a 80 UI en dos dosis.
Fisiopatología de la diabetes Fisiopatología de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosostipo 2 y blancos medicamentosos
Déficit betasecretor
InsulinorresistenciaAumento dela producciónhepática de glucosa
Hiperglucemia
Absorción de azúcares
Fisiopatología de la diabetes Fisiopatología de la diabetes tipo 2 y blancos medicamentosostipo 2 y blancos medicamentosos
Déficit betasecretor
InsulinorresistenciaAumento dela producciónhepática de glucosa
Hiperglucemia
Absorción de azúcares
SulfonilureasRepaglinidaNateglinida
Metformina
Tiazolidinodionas(Rosiglitazona, Pioglitazona)Acarbosa
SecretagogosSecretagogos
• Sulfonilureas:Sulfonilureas:• Primera Generación: Clorpropamida• Segunda Generación: Glibenclamida, Glimepirida
– Mecanismo de acción: cierre de canales de K+– Reacciones adversas:
• Hipoglucemias (necesidad de ajustar colaciones)• Hepatotoxicidad• Hemotoxicidad• Toxicidades particulares: Clorpropamida
– Interacciones
Secretagogos: sulfonilureasSecretagogos: sulfonilureas
-/+1-22.5-2020-245-10Gliben-clamida
-1-22.5-2012-141-5Glipizi-da
-1-240-32010-156-15Glicla-zida
+1100-50024-72 24-48Clorpro-pamida
Metab.activos
Dosis/ díaDosis diaria(mg)
Durac. efecto
Vida media(h)
Droga
MetforminaMetformina
Acción farmacológica: reducción de la producción Acción farmacológica: reducción de la producción hepática de glucosahepática de glucosa
Otras acciones: descenso de peso al inicio del tratamientoOtras acciones: descenso de peso al inicio del tratamiento
Efectos adversos:Efectos adversos:
Digestivos (los más frecuentes)Digestivos (los más frecuentes)
Anemia megaloblásticaAnemia megaloblástica
Acidosis lácticaAcidosis láctica
Contraindicaciones: EPOC, ICC, renales, alcoholistas, Contraindicaciones: EPOC, ICC, renales, alcoholistas, hepatópatas,ancianos, embarazadashepatópatas,ancianos, embarazadas
MetforminaMetformina
• Acciones sobre la producción de glucosaAcciones sobre la producción de glucosa– Principalmente: inhibición de la GNG hepática– Inhibición de la glucogenolisis (?) Stumvoll et al. N Engl J Med, 333:550-554 (1995)
• Acciones sobre el metabolismo periférico de la glucosaAcciones sobre el metabolismo periférico de la glucosa– Incremento de la captación muscular de glucosa (?)– Aumento del metabolismo no oxidativo de glucosa (?) Matthaei,S et al. Endocrine Reviews 21:585 (2000)
MetforminaMetformina
• Mecanismo de acciónMecanismo de acción– A concentración 50 microMolar inhibe la oxidación
mitocondrial de glutamato+malato en 13% y 30% tras 24 y 60 horas de exposición
– No afecta la oxidación de succinato– Inhibe el complejo 1 a nivel mitocondrial (inhibición de
cadena respiratoria)– Esto explicaría la inhibición de GNG a partir de lactato de
modo tiempo-concentración dependiente Owen,MR, Doran E, Halestrap AP, Biochemical Journal, 348:607, 2000
MetforminaMetformina
• Modulación enzimática dependiente de la Modulación enzimática dependiente de la membrana (?) membrana (?) Detaille,D., et al, Biochem. Pharm. 63 (2002),1259Detaille,D., et al, Biochem. Pharm. 63 (2002),1259
• El efecto sobre la cadena respiratoria podría no El efecto sobre la cadena respiratoria podría no ser directo sobre mitocondriaser directo sobre mitocondria
MetforminaMetformina• FarmacocinéticaFarmacocinética
• Dimetilbiguanida• Biodisponibilidad oral absoluta: 40-60%• Absorción gastrointestinal completa a las 6 horas de la ingesta• Absorción por proceso saturable (?)• Sin ligadura proteica significativa; sin metabolitos o conjugados• La ausencia de clearance hepático la distingue de la fenformina• Vida media de eliminación entre 4.0 y 8.7 Hs. Correlaciona con el
clearance de creatinina• Eliminable por hemodiálisis• Reducción de niveles séricos por goma guar e inhibidores de alfa
glucosidasas; incrementados por cimetidinaScheen,AJ. Clinical Pharmacokinetics, 30: 359, 1996
TiazolidinodionasTiazolidinodionas
• Glitazonas: troglitazona, rosiglitazona, pioglitazonaGlitazonas: troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona• Agonistas PPAR gammaAgonistas PPAR gamma• Reducen insulinorresistenciaReducen insulinorresistencia• Reacciones adversas:Reacciones adversas:
– Gastrointestinales– Edemas– Ganancia de peso– Elevación de LDL– HEPATOTOXICIDAD
RepaglinidaRepaglinida
• Rápida absorción oral Rápida absorción oral • Biodisponibilidad oral cercana al 60%Biodisponibilidad oral cercana al 60%• Metabolización hepática (98%). Metabolitos Metabolización hepática (98%). Metabolitos
inactivos (sólo ligera acción hipoglucemiante de inactivos (sólo ligera acción hipoglucemiante de M12 y M5)M12 y M5)
• Vida media 0.7 h (0.5-1.4)Vida media 0.7 h (0.5-1.4)• Sin interacciones con digoxina, warfarina, Sin interacciones con digoxina, warfarina,
cimetidina ni teofilinacimetidina ni teofilina
Biología del adipocitoBiología del adipocito
PPAR gammaPPAR gamma
FFAFFATNF alfaTNF alfaIL-6IL-6ResistinaResistina
LeptinaLeptinaAdiponectinaAdiponectina
NFkB /OtrosNFkB /Otros
Rosiglitazona y pioglitazonaRosiglitazona y pioglitazona
• Efectos adversosEfectos adversos– Hipoglucemia– Incremento de peso– Edema– Cefalea– Anemia– Hipercolesterolemia– Hepatotoxicidad– Vértigos-mareos, GI, dolor muscular, hematuria, alt.
visuales– Podrían precipitar ICC
Rosiglitazona y PioglitazonaRosiglitazona y Pioglitazona
• RosiglitazonaRosiglitazona– Bd 99%– Lig prot. 99.8%– Tmáx 1h– Vida media: 3-4 hs– CYP2C8– Dosis: 4 mg inicial,
hasta 8 mg
• PioglitazonaPioglitazona– Bd >80%– Lig Prot. 99%– Tmáx 2 h– Vida media: 7 hs –
Metabolito activo: 24 hs– CYP3A4 y CYP2C9– Dosis: 15-30 mg (hasta
45 mg)
Agonistas duales PPAR alfa-gammaAgonistas duales PPAR alfa-gamma
• Actividad metabólicaActividad metabólica• Reducción Máx Glucemia(%) Reducción máx TG (%)
– Ragaglitazar 61 61– Reglitazar 39 42– Isaglitazona 57 52– KRP 297 60 58– Farglitazar 38 46– Tesaglitazar 60 74
Wulff, EM, et al, 2002
InsulinorresistenciaInsulinorresistencia
FosforilaciónFosforilaciónEn serina/treoninaEn serina/treonina
FFAFFAIL6IL6TNF alfaTNF alfaCeramidasCeramidas
Alteración deAlteración deUtilización deUtilización deGlucosaGlucosaMediada por insulinaMediada por insulina
Aumento de Malonil CoAAumento de Malonil CoA
FFAFFA
InhibeInhibe
DisfunciónDisfunciónMitocondrialMitocondrial
Drogas que modifican la producción hepática de glucosaDrogas que modifican la producción hepática de glucosa
• BiguanidasBiguanidas• Antagonistas sobre receptores a glucagonAntagonistas sobre receptores a glucagon• Inhibidores de la glucógeno fosforilasa hepáticaInhibidores de la glucógeno fosforilasa hepática• Inhibidores de la fructosa-1,6-difosfatasaInhibidores de la fructosa-1,6-difosfatasa• Inhibidores de la glucosa-6-fosfatasaInhibidores de la glucosa-6-fosfatasa
Metabolismo hepático de la glucosaMetabolismo hepático de la glucosa
Glucógeno
Glucosa-1-P
Glucosa-6-P
Fructosa-6-P
Fructosa-1,6-diP
PEP
Piruvato Piruvato AcetilCoA
Oxalacetato Oxalacetato
Alanina Lactato
Krebs
NEFA
UDP-glucosaGlucógeno fosforilasa
Glucógeno sintetasa
GlucosaGlucosa-6-fosfatasa
Glucoquinasa
Fructosa 1,6 bifosfatasa fosfofructoquinasa
Piruvato quinasa
PEPCK
Piruvato carboxilasa
PDH
Canales de potasio ATP sensiblesCanales de potasio ATP sensibles
SUR
Kir
Cierre y apertura de canales de potasio a Cierre y apertura de canales de potasio a nivel cardiovascularnivel cardiovascular
Bajo ATP Elevación AMP Elevación de Adenosina
ISQUEMIA
H+ Apertura
Adenosina (+)
Glucosa
ATP Cierre
CANAL DE POTASIO
SULFONILUREAS
EDHF
Howes,L, Diabetes, Obesity and Metabolism,2000
Metabolismo y excreciónde Repaglinida
• Absorbido y eliminado rapidamente (tmax y t½ aproximadamente 1 h)
• Metabolizado en hígado por el citocromo P450 3A4
• No acumulación en tejidos
• Excretado primariamente (90%) via biliar
Bauer et al., 1997 Diabetologia; 40 (suppl.1)
Metabolismo y excreciónde Nateglinida
• Absorbido y eliminado rapidamente
• No acumulación en tejidos
• Un 15-20% se elimina por vía renal como droga inmodificada
Goodman & Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2001
HipoglucemiasHipoglucemias
1.01%
0.57%
Hipoglucemia severa (glucemia <45)
17% 16%
Pacientes que reportan hipoglucemia leve a moderada
597 1228N° de pacientes expuestos
GlibenclamidaRepaglinida
Wolffenbuttel, B.H.R., 1999
Glucagon Like PeptidesGlucagon Like Peptides
• Tras una carga oral de glucosa, la secreción Tras una carga oral de glucosa, la secreción insulínica es mayor que tras una inyección i.v. de insulínica es mayor que tras una inyección i.v. de glucosa que determine el mismo valor de glucemia.glucosa que determine el mismo valor de glucemia.
• Dos hormonas gastrointestinales pueden jugar un Dos hormonas gastrointestinales pueden jugar un papel importante en este efecto:papel importante en este efecto:– GIP (células K del duodeno)– GLP-1 (células L ileales –yeyuno y colon-)
Meier et al, European Journal of Pharmacology, 2002
Glucagon Like PeptidesGlucagon Like Peptides
• En Páncreas, proceso postranslacional:En Páncreas, proceso postranslacional:
Proglucacon Glucagon + MPGF
• En células L, proceso postranslacional:En células L, proceso postranslacional:
Proglucagon glicentina
GLP-1
GLP-2
GLP-1GLP-1
• El efecto insulinotrópico es dependiente de la El efecto insulinotrópico es dependiente de la glucemia de modo más manifiesto que con glucemia de modo más manifiesto que con secretagogos sulfonilureicos secretagogos sulfonilureicos Nauk et al, 1997; Holst, 2000Nauk et al, 1997; Holst, 2000
• Tiene efecto supresor de la secreción de Tiene efecto supresor de la secreción de glucagon glucagon Orskov et al, 1988; Kawai et al, 1989; Nauk et al, 1993Orskov et al, 1988; Kawai et al, 1989; Nauk et al, 1993
• Ejercería efectos beneficiosos sobre la Ejercería efectos beneficiosos sobre la regeneración de células beta, así como en la regeneración de células beta, así como en la diferenciación de células pancreáticas ductales a diferenciación de células pancreáticas ductales a células secretorias células secretorias Xu et al.,1999; Hui et al.,2001Xu et al.,1999; Hui et al.,2001
Acciones del GLP-1Acciones del GLP-1
SNCIngesta alimentaria (-)Saciedad (+)Ingesta de agua (-)Temperatura (-)Secreción de TSH (+)Secreción de LHRH (+)
HígadoSíntesis de glucógeno (+)
EstómagoVaciamiento gástrico (-)Secreción ácida (-)
IntestinoMotilidad del intestino delgado (-)Contractilidad de esfínteres (+)
AdiposoSíntesis de glucógeno (+)Lipogénesis (+)
Músculo esqueléticoSíntesis de glucógeno(+)
Páncreas ExocrinoOutput enzimático (-)
Páncreas endocrinoSecreción de insulina (+)Secreción de glucagon (-)Secreción de somatostatina (+)Neogénesis de células beta (+)Biosíntesis de proinsulina (+)Polipéptido pancreático (-)
GLP - 1
Acciones del GLP-1Acciones del GLP-1
Mecanismo: interactúa con receptores propios, de la familiade receptores acoplados a proteína G. Como resultado, muchasde las acciones parecen depender de acumulación de AMPc y elevación del Ca++ intracelular
Incrementa la expresión de genes vinculados a la síntesis de insulina,así como de genes que hacen reactiva a la célula beta a la glucosa (GLUT-2, Hexoquinasa)
Varias de las acciones gastrointestinales parecen depender de la actividad parasimpática (ej. Inhibición de la secreción ácida se pierde en vagotomizados)
Metabolización del GLP-1Metabolización del GLP-1
Vida media extremadamente corta: 1.5 minutos
Enzima responsable de la metabolización: dipeptidil-peptidasa IV
GLP-2 es inactivado por DPP-IV pero de un modo mucho más lento (t ½ del GLP-2 intacto [1-33]= 7 min; de su metabolito [3-33]= 27 min)
Dipeptidil Peptidasa IVDipeptidil Peptidasa IV
• Conocida también como proteína de superficie Conocida también como proteína de superficie linfocitaria CD26linfocitaria CD26
• Actividad de peptidasa posprolina o posalaninaActividad de peptidasa posprolina o posalanina• Existe como glicoproteína ligada a membrana, Existe como glicoproteína ligada a membrana,
110 kDa110 kDa• También existe como forma circulante, 100 kDaTambién existe como forma circulante, 100 kDa• Se expresa en riñon, aparato gastrointestinal, Se expresa en riñon, aparato gastrointestinal,
tracto biliar e hígado, placenta, útero, próstata, tracto biliar e hígado, placenta, útero, próstata, piel, endotelio y linfocitospiel, endotelio y linfocitos
Dipeptidil Peptidasa IV: Sustratos putativosDipeptidil Peptidasa IV: Sustratos putativos
• Xaa-ProXaa-Pro• Endomorfina 2• Enterostatina• Bradikinina• Sustancia P• NPY• PYY• Aprotinina• RANTES• GCP-2• MCP-1, 2 y 3• IGF-I• Procolipasa• IL-2 e IL-1b• Prolactina• HCG• Etcétera
• Xaa-AlaXaa-Ala• GIP• GHRH• GLP-1• GLP-2• Etcétera
La administración de GLP-1 o sus análogosLa administración de GLP-1 o sus análogosModo de administraciónModo de administración VentajaVentaja DesventajaDesventaja
Infusión i.v. Infusión i.v. Concentraciones establesConcentraciones estables
Aplicación del péptido nativoAplicación del péptido nativo
Problemas de la vía + costosProblemas de la vía + costos
Contínua subcutáneaContínua subcutánea
* Infusión por bomba portable* Infusión por bomba portable Movilidad posibleMovilidad posible
Concentraciones establesConcentraciones estables
Administración del péptido Administración del péptido nativonativo
CostoCosto
Infección del catéterInfección del catéter
* GLP-1 Análogos* GLP-1 Análogos Resistente a DPP IVResistente a DPP IV
Vida media prolongadaVida media prolongada
Inyección s.c. posibleInyección s.c. posible
Deben probar NO Deben probar NO inmunogenicidad, carencia de inmunogenicidad, carencia de efectos tóxicosefectos tóxicos
* Exendin-4* Exendin-4 Análogo natural de mayor vida Análogo natural de mayor vida mediamedia
ToxicologíaToxicología
Anafilaxia (?)Anafilaxia (?)Inmunogenicidad (?)Inmunogenicidad (?)
Empleo de inhibidores de DPP IVEmpleo de inhibidores de DPP IV
Ventajas: Posible administración oralElevación indirecta del péptido nativo
Desventajas: Inhibición no selectiva Pobre efecto en el estado
inter- digestivo Efectos a largo plazo ??
NN2211 – Administración en humanosNN2211 – Administración en humanos
• Cambio medio desde el inicio (SD) hasta las 12 semanasCambio medio desde el inicio (SD) hasta las 12 semanas
DOSIS (mg) 0.045 0.225 0.45 Metf
Peso (Var%) -0.05 (4.4) -1.9(3.3) -1.2(2.8) -0.6(2.2)
HbA1c(Var%) -1.3(0.9) -0.9(1.2) -0.2(1.1) -0.1(0.7)
Gluc.Ay (mg/dl) -36.1(40.6) -35.4(48.7) -10.0(43.6) -4.0(29.2)
N 26 28 30 29
Exendin-4Exendin-4
Es un análogo del GLP-1 (53% de homología estructural)
Resistente a la degradación por DPP IV
Aislada de Heloderma suspectum venum
Se produce de manera sintética (AC2993)
Incremento de la insulinosensibilidad vía PI-3K (?)Idris, I., et al, Biochem. Pharm., 2002