Diabetes mellitus - uniba.sk...Diabetes Mellitus 45 Prestávka Témy diplomových prác na IMBM 1....
Transcript of Diabetes mellitus - uniba.sk...Diabetes Mellitus 45 Prestávka Témy diplomových prác na IMBM 1....
2Diabetes Mellitus
Plán
• História DM
? Otázky ku skúške
? Patofyziológia DM
? Klinická diabetológia
– Symptomatológia
– Diagnostika
– Terapia
3Diabetes Mellitus
História
• 1500 p.n.l. – Egypt – polyúria, sladký moč – hmyz
• 200 p.n.l. – Staroveké Grécko
– Demetreios → Diabetes – „prechádzať“, „pretekať“
• 100 n.l. Arateus
– „Roztápanie svalov do moča“
• 200 n.l. – symptomatológia
– Smäd, močenie, „požiar vnútorností“
– Telo → rúra
– Terapia – parné kúpele, ovsená diéta
– Pomalá choroba – rýchla smrť (Coma diabeticum)
4Diabetes Mellitus
História
• Galen → ochorenie bohatstva a prepychu
• Temný stredovek.....
• 17-18 st. Thomas Willis a Matthew Dobson
– Karamel
• 1850 – Priorry → cukrová diéta
• Lokalizácia DM
– Obličky? Krv? Nervy?
5Diabetes Mellitus
História
• 1854 – Rudolf Virchow
– Pankreas ako endokrinný orgán
• 1869 – Paul Langerhans
– Virchowov doktorand
– Langerhansove ostrovčeky
• 1874 – Adolf Kussmaul → Coma diabeticum
• 1889 – Joseph von Mering a Oskar Minkowski
– DM po extirpácii pankreasu
– Pankreas → centrálny orgán DM
6Diabetes Mellitus
História
• 1854 – Rudolf Virchow
– Endokrinný pankreas
• 1869 – Paul Langerhans
– Virchowov doktorand
– Langerhansove ostrovčeky
• 1874 – Adolf Kussmaul → Coma diabeticum
• 1889 – Joseph von Mering a Oskar Minkowski
– DM po exstirpácii pankreasu
– Pankreas → centrálny orgán DM
7Diabetes Mellitus
História
• Extrakty pankreasu v experimente
• Nicolae Paulescu – pancrein
• Frederick Banting (30r) – ortopéd
• Charles Best (22r) – študent
• James Collip – biochemik
• John Macleond – šéf
• Isletin
8Diabetes Mellitus
História
9Diabetes Mellitus
História
10Diabetes Mellitus
História
• 1921 – psy
• 1922 – Leonard Thompson (14r)
• 1922 – Lilly and comp. a University of Toronto
• 1923 – Nobelova cena za medicínu
11Diabetes Mellitus
História
•Marjorie
•Leonard Thompson
12Diabetes Mellitus
História
13Diabetes Mellitus
História
• 1944 – inzulínky
• 1959 – 2 typy DM
• 1983 – rekombinantný humánny inzulín
• 1986 – diabetické pero
• 1993 – EBM – DCCT
• 1998 – EBM – UKPDS
• 2000 – nové terapeutické prístupy
14Diabetes Mellitus
Transport glukózy
Cell interior
Glucose
InsulinCell
membrane
15Diabetes Mellitus
Základy
• Definícia a klasifikácia DM
– !!!Skupina chorôb spojených s hyperglykémiou!!!
– !!!Porucha sekrécie a/alebo účinku inzulínu!!!
– Typ 1 (ID DM)
– Typ 2 (NID DM)
– Gestačný DM
– Iné → sekundárne typy
– IFG, IGT, MODY, LADA
16Diabetes Mellitus
17Diabetes Mellitus
Základy
• Patogenéza príznakov DM
– Hyperglykémia → glykozúria → polyúria →
dehydratácia → polydipsia
– Hladovanie tkanív → úbytok svalového a tukového
tkaniva + strata minerálov a vody → chudnutie
napriek zvýšenému príjmu potravy → kachexia
– Mobilizácia lipidov → hyperlipidémia → oxidácia
VKK → acetylCoA → hyperketonémia → ketonúria
18Diabetes Mellitus
Základy
• Etiopatogenéza DM 1. Typu
– ID DM
– Znížená produkcia inzulínu
– Genetické a epigenetické faktory (50% konkordancia)
– Autoimunitná deštrukcia beta buniek pankreasu
– Protilátky GAD, ICA, INS
– HLA asociácie
19Diabetes Mellitus
21Diabetes Mellitus
Patogenéza DM 1. typu
Prostredie
Vírusy ?
Genetika
HLA-DR3/DR4
Inzulínový deficit
Deštrukcia ß buniek
DM 1. typu
Autoimúnna inzulitída
22Diabetes Mellitus
Základy
• Etiopatogenéza DM 2. Typu
– Nie NID DM!!!
– Porucha inzulínovej senzitivity A! beta buniek
– Genetické a epigenetické faktory (90% konkordancia)
– Rôzne hypotézy – nevyriešená otázka
– Obezita → inzulínová rezistencia →
hyperinzulinémia → down-regulácia receptorov →
glukózová toxicita → porucha beta buniek
23
DM 2. typu a obezita
Diabetes Mellitus
24
DM 2. typu a obezita
Diabetes Mellitus
25
DM 2. typu a genetika
Diabetes Mellitus
26Diabetes Mellitus
28Diabetes Mellitus
Patogenéza DM 2. typu
Prostredie
Obezita
Genetika
Defekt ß buniek
Vyčerpanie
ß buniek DM 2. typu
Inzulínová rezistencia
Relatívny inzulínový deficit
IDDM
Porušená sekrécia
29
Patogenéza DM 2. typu
Diabetes Mellitus
30Diabetes Mellitus
Základy
• Gestačný DM
– Placentárne hormóny
31Diabetes Mellitus
Základy
• Gestačný DM
– Placentárne hormóny
• Ostatné špecifické typy DM
– Neonatálny Diabetes Mellitus – monogénne podmienený
• Vek <6 mesiacov – mutácie KCJN11
– Maturity Onset Diabetes of the Young – monogénne podmienený
• MODY 1-11 – mutácie HNF, glukokinázy, inzulínu etc.
– Maternally Inherited Diabetes and Deafness – monogénne podmienený
• MIDD – mtDNA
– Latent Autoimmune Diabetes of the Adults
• LADA (predpoklad asi 5-10% DM 2), typ 1,5
– Sekundárny a Iatrogénny DM
• Hormóny, imunosupresíva, streptozotocín, aloxan
– Impaired/Increased Fasting Glucose (IFG)
– Impaired Glucose Tolerance (IGT)
32Diabetes Mellitus
33Diabetes Mellitus
Základy
• Inzulínová rezistencia
– Obezita, DM, „celkové choroby“
– Prereceptorová
• Imunita, metabolizmus, genetika
– Receptorová
• Gén, expresia, transport, degradácia
– Postreceptorová
• Downstream pathways, transport glukózy, enzýmy
glykolýzy
34Diabetes Mellitus
Základy
• Syndróm inzulínovej rezistencie
– Reavenov metabolický syndróm X
– Centrálna obezita
– DM 2. Typu
– Hyperlipidémia
– Hypertenzia
– Hyperurikémia
– Hyperfibrinogenémia
– Hyperandrogenizmus
35Diabetes Mellitus
36Diabetes Mellitus
37Diabetes Mellitus
Základy
• Diabetická nefropatia
– Hyperfunkcia glomerulov
– Hyperfiltrácia
– Mezangioproliferatívne zmeny
– Mikroalbuminúria
– Proteinúria
– Hypertenzia
– „Nefrektómia“
38Diabetes Mellitus
Krv Moč Krv Moč Krv Moč
Mikroangiopatia
Nefropatia
Fyziol. Mikroalbuminúria Proteinúria
39Diabetes Mellitus
Základy
• Akútne a chronické komplikácie DM
– Akútne
1. Hyperglykemická kóma s ketoacidózou (DM 1)
2. Hyperglykemická kóma bez ketoacidózy (DM 2)
3. Hypoglykemická kóma
– Chronické
1. Mikroangiopatia
2. Makroangiopatia
3. Neuropatia
• (nefropatia, infekcie, gingivitída, katarakta...)
40Diabetes Mellitus
Hypoglykémia
Závraty
Potenie Iritabilita
Tras rúk
41Diabetes Mellitus
Základy
Hypoglykemická kóma Hyperglykemická kóma
s ketoacidózou
Hyperosmolárna kóma
bez ketoacidózy
DM 1 aj 2 DM 1 DM 2
Glukagón, glukóza Inzulín, rehydratácia, K+ Rehydratácia, inzulín, K+
1-3 mmol/l 15-30 mmol/l 30-60 mmol/l
Glykozúria negat. Glykozúria pozit. Glykozúria pozit.
Potenie, tachykardia Kussmaul, ketónový
zápach
Bez ketoacidózy
43Diabetes Mellitus
44Diabetes Mellitus
Take home message
• Nie je diabetes ako diabetes...
• DM môže mať lokálnu orgánovú etiológiu, ale
patogenéza postihuje celý organizmus...
• Akékoľvek symptómy sa dajú v patofyziológii
vysvetliť a dať do súvislosti...
45Diabetes Mellitus
Prestávka
Témy diplomových prác na IMBM
1. Príčiny a dôsledky metabolického syndrómu
2. Salivárna DNA ako biomarker a patogenetický faktor pri periodontitíde
3. Predikcia krátkodobých komplikácií po úrazoch hlavy
4. Skoré markery pri akútnom infarkte myokardu
5. Dynamika mikróbov pri zápalových črevných chorobách
6. Dynamika cirkulujúcej DNA v tehotenstve
7. Úloha produktov pokročilej glykácie v gestačnom diabete
8. Úloha extracelulárnych vezikúl v tehotenských komplikáciách
9. Odstraňovanie fetálnej DNA z krvi tehotných žien
10. Metabolické dôsledky hypoandrogenizmu
11. Neonatálny zápal ako možná príčina autizmu
12. Nutričné determinanty kostnej denzity
13. Pohlavné rozdiely v etiopatogenéze metabolického syndrómu
14. Kritické periódy organizačného účinku neurosteroidov a učenie
15. Charakterizácia plazmatickej DNA v zdraví a chorobe
16. Extracelulárne nukleové kyseliny pri ochoreniach obličiek
17. Aktivácia neutrofilov mitochondriálnymi a mikrobiálnymi peptidami
18. Úloha nukleových kyselín a proteínov v autoimunite
19. Bakteriálna DNA ako modulátor zápalových procesov
20. Extracelulárne nukleové kyseliny ako marker poškodenia obličiek
21. Behaviorálna charakteristika animálneho modelu menopauzy
22. Deoxyribonukleázy v zápalových črevných chorobách
23. Extracelulárne nukleové kyseliny a sterilný zápal
24. Príčiny a následky NETózy pri sepse
25. Odstraňovanie fetálnej DNA z krvi tehotných žien
26. In vivo zobrazovanie pomocou bioluminiscencie, fluorescencie a µCT v animálnom experimente
www.imbm.sk
46Diabetes Mellitus
Produkcia inzulínu
47Diabetes Mellitus
Inzulín
48Diabetes Mellitus
Fyziológia inzulínu
• V pečeni inzulín:
– Zvyšuje vychytávanie
glukózy
– Stimuluje syntézu
glykogénu a mastných
kyselín
– Inhibuje tvorbu ketolátok
z tukov
49Diabetes Mellitus
Fyziológia inzulínu
• Vo svaloch inzulín:
– Zvyšuje vychytávanie
glukózy a aminokyselín
– Zvyšuje syntézu
glykogénu
– Stimuluje syntézu
proteínov a inhibuje
proteolýzu
50Diabetes Mellitus
Fyziológia inzulínu
• V tukovom tkanive inzulín:
– Zvyšuje vychytávanie
glukózy
– Stimuluje syntézu
mastných kyselín
– Inhibuje lipolýzu
51Diabetes Mellitus
Základy
52Diabetes Mellitus
Fyziológia inzulínu
• Kontraregulácia
– Glukagón
– Kortizol
– Adrenalín
– Somatotropín
53
Etiopatogenéza DM 1
Diabetes Mellitus
54Diabetes Mellitus
55Diabetes Mellitus
56Diabetes Mellitus
Symptómy DM
1. POLYDIPSIA
• Zvýšená glykémia zvyšuje
plazmatickú osmolaritu
• Voda vystupuje z buniek pod
osmotickým tlakom, aby
zriedila plazmu
• Intracelulárna dehydratácia
spôsobuje smäd
BLOOD CELLS
BLOOD CELLS
57Diabetes Mellitus
Symptómy DM
2. POLYÚRIA
• Glukózy v krvi je tak veľa,
že ju oblička nedokáže
reabsorbovať a prechádza
do moča
• Veľké objemy vody sú
exkretované s glukózou,
aby riedila moč
58Diabetes Mellitus
Symptómy DM
3. POLYFÁGIA
• Glukóza nie je dostupná
bunkám pre produkciu
energie
• Zásoby živín sa míňajú
• Pacient je hladný
59Diabetes Mellitus
Symptómy DM
4. STRATA HMOTNOSTI
• Diuréza – strata tekutín
• Rozklad tukov a proteínov
spôsobuje stratu tkanív
60Diabetes Mellitus
Symptómy DM
5. ÚNAVA
• Bunky nedokážu glukózu
využiť pre produkciu
energie
• Noktúria - ospalosť
61Diabetes Mellitus
62Diabetes Mellitus
63Diabetes Mellitus
Vychytávanie glukózy
Control DM 2
Brain
Muscle
Adipose
7
6
5
4
3
2
1
0
Splachnic
64Diabetes Mellitus
65Diabetes Mellitus
◼
◼
◼
◼
◼◼◼
◼
◼
◼ ⚫
⚫
⚫
⚫⚫
⚫
⚫
⚫
⚫
⚫
-30
-10
10
30
50
70
90
0 15 30 45 60 75 90
TIME (min)
◼
◼
◼
◼
◼
◼
◼
◼
⚫
⚫⚫
⚫
⚫⚫
⚫
⚫0
50
100
150
200
0 15 30 45 60 75 90
TIME (min)
DGlykémia
(mg
/100m
l)
DInzulinémia
(mU
/L) orálne
intravenózne
Sekrécia inzulínu
Inkretíny
Čas (min) Čas (min)
66Diabetes Mellitus
Inkretíny
• GLP-1 & GIP
• Inkretíny sú sekretované jejunálnymi a ileálnymi bunkami ako odpoveď na príjem potravy
• Stimulujú sekréciu inzulínu
• Znižujú sekréciu glukagónu
• Spomaľujú vyprázdňovanie žalúdka
• Zvyšujú sýtosť
• Zlepšujú citlivosť na inzulín
• Zvyšujú množstvo beta buniek a zlepšujú ich funkčnosť
67Diabetes Mellitus
Absorbované živiny
Neurálne signály
Endokrínne signály
GIT PANKREAS
Enteroinzulárna os
68Diabetes Mellitus
Inkretínové liečivá
• Analógy GLP-1
– Exenatide
– Liraglutide
• Inhibítory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP4)
– Vildagliptin
– Sitagliptin
69
Metabolická chirurgia
Diabetes Mellitus
70
Metabolická chirurgia
Diabetes Mellitus
71
Metabolická chirurgia
Diabetes Mellitus
73
Kombinované terapeutiká
Diabetes Mellitus
74Diabetes Mellitus
75Diabetes Mellitus
Inositol-3-phosphate
76
Farmakoterapia DM
Diabetes Mellitus
77
SGLT2 inhibítory
Diabetes Mellitus
78Diabetes Mellitus
81Diabetes Mellitus
Resistin
82Diabetes Mellitus
Klotho
83Diabetes Mellitus
84Diabetes Mellitus
Základy
• Patogenéza komplikácií
– Produkcia ketónov
– Sorbitol
– Advanced glycation end products (AGEs)
– Reactive oxygen species (ROS)
85Diabetes Mellitus
Základy
86Diabetes Mellitus
Základy
87Diabetes Mellitus
Karbonylový stres
• Advanced glycation end products (AGEs)
• Koncové produkty pokročilej neenzymatickej glykácie
88Diabetes Mellitus
Karbonylový stres
89
Karbonylový stres
Diabetes Mellitus
90
Oxidačný stres
Diabetes Mellitus
91Diabetes Mellitus
Základy
• Epidemiológia
– 5% celej populácie diagnostikovaní diabetici
– Odhad – 10% celkovo – polovica nediagnostikovaná
– 50% u osôb > 70r
– Incidencia a prevalencia výrazne stúpa
– 10% DM 1
– 90% DM 2
92Diabetes Mellitus
Základy
• Diagnostika
– Kritériá
• Glykémia nalačno → >7,0 mmol/l
• Random glykémia → >11,1 mmol/l + symptómy DM
• HbA1C>6,5%
• oGTT 2h → >11,1 mmol/l
– Ďalšia diagnostické parametre
• Glykozúria
• Ketonúria
• C-peptid
93Diabetes Mellitus
Základy
• Zvýšená glykémia nalačno
• Impaired/Increased fasting glucose (IFG)
– Glykémia nalačno → 5,6-6,9 mmol/l
– Inzulínová rezistencia v pečeni – skorá fáza
• Porušená glukózová tolerancia
• Impaired glucose tolerance (IGT)
– oGTT 2h → 7,8-11 mmol/l
– 8x zvýšené riziko DM
– Inzulínová rezistencia vo svaloch – neskorá fáza
• Pre-diabetes
94Diabetes Mellitus
• Diagnostika
95Diabetes Mellitus
• Diagnostika
96Diabetes Mellitus
Genetic
predisposition
Preclinical
state
Normal IGT
Disability
Death
Clinical
disease
NIDDM Disability
Death
Complications
Complications
Primárna Sekundárna Terciárna
prevencia prevencia prevencia
Vývin DM 2
97
Sekundárna prevencia
Diabetes Mellitus
98Diabetes Mellitus
99Diabetes Mellitus
Liečba DM
100Diabetes Mellitus
Liečba DM
101Diabetes Mellitus
Liečba DM
102Diabetes Mellitus
Liečba DM
103Diabetes Mellitus
105
Primárna prevencia?
Diabetes Mellitus
106Diabetes Mellitus