Diabetes mellitus 2
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Diabetes Mellitus
JORGE ALEJANDRO LÓPEZ GORDILLO
“Desequilibrio de hidratos de carbono, lípidos y proteínas resultante del desequilibrio entre la insulina disponible y la necesaria”
PANCREAS• El páncreas del adulto
es un órgano retroperitoneal de orientación transversal que se extiende desde el asa en «C» del duodeno hasta el hilio del bazo
• Mide 20 cm y pesa 90 g en hombres. Y 85 g en mujeres
• PANCREAS ENDOCRINO
2. Los islotes de Langerhans
• Célula b: produce insulina
• Célula a: secreta glucagón
• Células delta: contienen somatostania
• Celualas F polipeptido pancreatico
Tipos celulares secundarios
• Celulas D1: polipéptido intestinal vasoactivo
• Celulas enterocromafines: serotonina
Tipos de tejidos1. Los ácinos, que secretan
jugos digestivos al duodeno
• PANCREAS EXOCRINO1. células acinares :Contienen
gránulos de cimógeno, cargados de enzimas digestivas
Proenzimas inertes: tripsinógeno, quimotripsinógeno, procarboxipeptidasa, proelastasa, calicreinógeno y profosfolipasa A y B.
enterocinasa
Vip: - glucogenolisis- Hiperglucemia- diarrea secretora
GABA, Amilina
Trastornos
Páncreas exocrino Páncreas endocrino
Fibrosis quística
Las malformaciones
congénitas
La pancreatitis aguda
y crónica
Los seudoquistes y
las neoplasias
Diabetes mellitus
Tumores endocrinos
pancreáticos
Fisiología de las hormonas
INSULINA
SINTESIS Y SECRECION• Preproinsulina: se sintetiza en los
ribosomas e ingresa en el reticuloendoplasmico de la celula B, este esdividido por enzimas microsomicas
• Proinsulina: se transporta al aparato degolgi y se deposita en vesiculas secretoras.
• Insulina: 51 aminoacidos
Secrecion• Insulina + Peptido C + proinsulina
Vida media: 3 – 5 min.Cataboliza en higado y riñon
Liberación en la vena porta hepatica
Amilina: suprime la secreción pospandrial de glucagón y reduce
vaciamiento gástrico
Mecanismo de secreción y regulación
• Glucosa es el inductor primario de la liberación de insulina. (metabolismo)
• La glucocinasa controla la primer etapa del metabolismo de la glucosa
• Otros inductores• Aminoacidos (leucina y arginina)• Estimulacion vagal• Hormonas entericas como
peptido 1 glucagonoide (GLP1)
Inhibición de insulina• Catecolaminas• somatostanina
MECANISMO DE ACCIONEl enlace produce la activacion de unaregion de tirocina cinasa en el propioreceptor y la autofosforilacion de una redde proteinas de union (sustratos delreceptor de insulina IRS)
Via mitogenica ---- activacion RASVia metabolica ----- activacion PI3K
Acciones de la insulina
GLUT 1: mayoria de las celulasGLUT 2: hepatocitos
GLUT 3: tejido snc y placentaGLUT 4: musculo cardiaco, esquelético y tejido adiposo
Desactivación de la señal
Regulacion transcripcionalFoxxo 1• Coordina la expresión
de las redes de genesinvolucrados en elmetabolismo denutrientes
• Activa genesimplicados enrespuesta al ayuno
Acciones de la insulina
• Hígado
Gluconeogénesis
Inhibe la liberación glucosa (síntesis)
• Estimula glucólisis (glucosa a
piruvato)
• Estimula lipogènesis -------- VLDL
• Inhibe la oxidación de ácidos grasos
• Inhibe la cetogenesis
• Mitògeno
ANABOLISMO
Cerebro: disminucion del apetito,
aumento del gasto energetico
Proteina cinasa activada por
monofosfato de adenocina (AMPK)
• Disponibilidad energética
baja
• ATP AMP = cambio
conformacional de AMPK
promueve la producción de
ATP
Glucagòn
SINTESIS Y METABOLISMO• Celulas A• Proglucagon: intestino, encefalo, pancreas• Glucagon
Vida media 3 – 6 min.
Peptido 1 glucagonoide Actua como incretina
Glucagòn
Regulacion de la secrecion
Inhibidores
• GABA (secretado en celula b)
• Acidos grasos
• Cetonas
Estimulantes
• Aminoacidos
• Catecolaminas (B adrenergico)
• Cortisol
Mecanismo de acción
Higado
Proteina G
Adenilatoo ciclasa
AMPc
Protein cinasa A
Actividad biologica
fosforilacion
Efectos del glucagòn
Conservación de la glucemia
Estimula• Glucogenolisis• Gluconeogenesis (captación de
aminoacidos)• oxidacion ácidos grasos (activa
lipasa de adipositos)• Cetogenesis
• Hormona contrareguladora
Catabolismo
Somatostatina
Síntesis
Celulas D
Similar al preproglucagon
Vida media < 3 min.
Secreción
Secreta gogos de la insulina
Ejemplos: glucosa, aa, hormonas entericas,
glucagon
Acción
Modalidad inhibitoria en los tejidos que se produce
Paracrina: inhibe secrecion de celulas A y B
Autocrina: Celulas D
Disminuye la absorcionde nutrimentos, peptidos
entericos y la funcionexocrina del pancreas
Control hormonal del metabolismo de los carbohidratos
Estado de ayuno secreción de 0.25 – 1.0 unidades de insulina• ayudo prolongado (24 – 60 h)
• Gluconeogenesis• Cetogenesis (inaniciòn)
Estado prandialIngestión de una carga de carbohidratos• Inhibe el glucagon – se secreta insulinaComida proteínicaSe estimula insulina y glucagón (evita hipoglucemia)
Condiciones de estrésHormonas contrareguladoras• Llevar al mínimo la reserva de energía• Incrementar la producción de glucosa
(periferia: aumento de lipolisis)• Adrenalina estimula al glucagón e inhibe
la secreción de insulinahiperglucemia
RIÑÓNProduce 20 % de glucosa en estado de ayuno mediante gluconeogénesis • Se estimula con adrenalina• Se inhibe con insulina• No se modifica con glucagón
Griego: Diabetes = pasar a través latín: mellitus= miel/dulce
Causas
• Deficiencia absoluta de insulina - Gen codifica insulina - C11
• Deficiencia de la liberación – gen de glucocinasa – C7
• Receptores insuficientes o defectuosos- cromosoma 19
• Producción de insulina inactiva
• Insulina degradada antes que realice sus efectos
DIABETES MELLITUS TIPO 1
Destrucción de las células B del páncreas
TIPO 1A • Mediación inmunitaria• Mas frecuente en jóvenes• Diabetes autoinmunitaria latente
del adulto (DALA)TIPO 1BIdiopaticaHLA II = DR3 y DR4
Carencia absoluta de insulina
Predispocicion geneticaSuceso ambiental (infección viral=
rubeola)Hipersencibilidad LT vs Ag celula B
Autoanticuerpos vs insulina
Autoanticuerpos vs celulas del islote
64000 Mr =DAG
AAI
Enfermedades relacionadas
- Graves- Artritis reumatoide
- Addison- Tiroiditis
LT CD8
Respuesta inmune vs Ag que presentan mimetismo molecular de las celulas B
Como: albumina sérica bovina (proteinaen la leche de vaca)
Locus HLA en el cromosoma 6p21HLA I= B8 y B15
ACI
IgG
insulitis
Evolución de la DM tipo 1
Resumen• Predisposición
genética• Interacción con
factores ambientales
• Respuesta inmune mediada por LT
Diabetes tipo 2Anomalías metabólicas
• Secreción inadecuada de insulina• Resistencia a la insulina• Aumento de la síntesis de glucosa
en el hígado
• 90 al 95 % casos• Si los 2 progenitores padecen DM el riesgo
es del 40% = alta frecuencia familiar• Concentraciones altas, normales o bajas
de insulinaResistencia a la insulina
Disminuye la captación de glucosa en el músculo, reduce la glucólisis y la oxidación de los ácidos grasos en el hígado
Elevacion de trigliceridos en plasma, Hipertension, inflamacion sistemica, fibrinolisis anomala, anomalias en la
funcion del endotelio vascular, enfermedad macrovascular
FNT-A, IL-6 y la proteína quimioatrayente de macrófagos-1
Metformina ---- disminuye lipotoxicidadTiazolidinodionas.------ Receptor (y) de peroxisoma activado por proliferador (PPAR y) = adiponectina
Disfuncionde células B
• Concentraciones bajas de H2CO3• Disminucion del pH (acido)• Cetonemia y cetonuria
Hiperglucemia• diuresis osmotica (eliminacion Na)• Hiperosmolaridad: desplazamiento
de agua y k al Compartimiento extracelular
Nauseas y vomito• Deshidratacion severa
= coma
COMPLICACIONES AGUDAS
Cetoacidocis diabética
Estado hiperosmolar hiperglucémico
Hiperglucemia = >600 mg/dlHiperosmolaridadDeshidrataciónAusencia de cetoacidocisDepresión del sensorio (área cortical del cerebro donde se coordinan las sencibilidades)
• Hiperglucemia dada por resistencia a la insulina/hidratos de carbono• Hiperglucagonemia
• Si hay glucosuria masiva la deshidratacion es mas grave que CD
• Insuficiencia renal al contraerse el volumen plasmático
Patogénesis Manifestaciones clínicasDebilidadDeshidrataciónPoliuriaSignos y síntomas neurológicos (convulsiones y coma)Sed excesiva
Hipoglucemia• Concentración de glucosa < 60 mg/dl• Sujetos que reciben inyecciones de insulina• Farmacos hipoglucemiantes prolonga la hipoglucemia
Diabetes tipo 1
Factores que favorecen la hipoglucemia
• Fallo en la dosificacion• Falta de alimentos• Ejercicio• Terminación de una situación
de estrés• Alcohol (disminuye
gluconeogénesis)
Manifestaciones clínicas Alteración en la función cerebral
Cefalea Dificultad para la resolucion de
problemas Disturbios en la conducta Coma Convulsiones
Sistema nervioso autonomo Snp = hambre Sns = ansiedad, taquicardia,
sudoracion, vaso constriccion = piel es fría y humeda
Efecto somogyi Fenomeno de dawn
Ciclo de episodios poshipoglucemicosinducidos por insulina
Concentración alta de glucosa en la mañana
Hipoglucemia en la noche
Incremento de las concentraciones de glucosa prepandial y/o requerimientos de insulina entre las 5 am – 9 am
Sin existencia de hipoglucemia
Mecanismos contra reguladores
BASES MOLECULARES DE LAS COMPLICACIONES DE LA DIABETES MELLITUS
GLUCACION NO ENZIMATICACapacidad de glucosa, fructosa y triosa fosfato para unirse covalentemente a lípidos, proteínas y ácidos nucleicos sin la participación de una enzima• Compartimento EC (espacio intravascular)• Intracelualr (espontaneo y lento)
GlucosilacionProceso postraduccional
Ocurre en el reticuloendoplasmico y A. golgi
Bases de SchiffCuerpos de AmadoriProductos finales de glucaciònavanzada (AGE)---- irreversible
AGE
Unión a células inflamatorias
(Ma. LT), endotelio y MLV
Liberación de mediadores de la
inflamación y factores de crecimiento
Disfunción tisular
Complicaciones macro vasculares y micro vasculares
•Unión receptor RAGE en compartimento intravascular
•Liberación de citocinas y CGF, pro inflamatorios por macrófagos
•Generación de ROS en celulas endoteliales
•Aumento de actividad pro coagulante en CE y macrofagos
•Aumento Proliferación de células musculares lisas vasculares
•Aumento de Síntesis de la matriz extracelular
Enlaces cruzados en
moléculas de colágeno tipo 1
Disminuye elasticidad
Predisposición a lesión
Enlaces cruzados en
moléculas de colágeno tipo 4
Disminuye adhesión
Célula endotelial
Retraso de salida de LDL
Aumento colesterol
Aterogenia
Grandes vasosGlomérulo
Albumina se une al endotelio afectado =
engrosamiento =Nefropatía
AGE
Vía del poliolAldosas son convertidas a fructosa
Glucosa Sorbitol Fructosa
Aldosa reductasa
Sorbitol deshidrogenasa
Complicaciones microvasculares = nefropatía, retinopatíaNo vasculares = catarata diabética, neuropatía
Aumento de glucosa
intracelular
Disminución de GSH
Estrés oxidativo
NADPHNADPH se emplea
para generar glutatión reducido (GSH) que funciona como antioxidante
Neurotoxicidad
Nervios, riñones, el cristalino, vasos sanguíneos. NO
necesitan insulina para transportar
glucosa
Estrés osmótico intracelular • Mioinositol (2 ms)
provoca alteraciones de la señalización intracelular
Neuropatía diabética
Vía de la hexosaminaFructosa-6-fosfatoamidotransferasa (GFA), enzima queregula la vía
UDP-N-acetilglucosamina, se utilizaen la formación de las glicoproteínasy los proteoglicanos, une a lasproteínas de señalización (enlace O-glicosidico)
Insuficiencia de la captación deglucosa en los tejidos adiposo ymuscular por disminución de latranslocación de los transportadoresde glucosa (GLUT 4)
RESISTENCIA A LA INSULINA
Alteración del potencial RED-OX
Metabolismo de glucosa por vías glucoliticas o del poliol, se incrementa la razón NADH/NAD+
• Descenso de la razón NADPH/NADP+• Descenso glutatión reducido (función:
protege contra estrés oxidativo)
Vía del DAG/PKC
Hiperglucemia mas la acumulación de glucosa intracelular en células que no requieren de insulina para su captación.
Aumento de actividad de PKC• Glucosa intracelular elevada causa síntesis
de novo de DAG
Producción
• Factor de crecimiento endotelial vascular
• Factores pro fibrinógenos = TGF – B
• PAI – 1 = disminución fibrinólisis
Aumento • Endotelina - 1
Disminución • Oxido nitrico
Complicaciones crònicasComplicaciones
cronicas
Micro angiopatia
Estructuras vasculares
Engrosamiento de membrana
basal
Estructuras no vasculares
Túbulo renal
Capsula de bowman
Nervios periféricos
Placenta
Macro angiopatia
Disfunción endotelial
Aterosclerosis acelerada
Grandes vasos
Nefropatía
Hay tres lesiones: 1) lesiones
glomerulares2) lesiones vasculares
renales, principalmente aterosclerosis
3) pielonefritis, incluso papilitis necrosante.