Dia 1 - NIV | Nederlands internisten vereniging Snapper 2017.pdf · 19-6-2017 6 Monoclonale...
Transcript of Dia 1 - NIV | Nederlands internisten vereniging Snapper 2017.pdf · 19-6-2017 6 Monoclonale...
19-6-2017
1
Snapper cursus 2017
Medische oncologie voor de algemeen internist
Eelke Gort
Fellow Medische Oncologie UMC Utrecht
Leerdoelen
• Organisatie van de oncologische zorg in Nederland
• Standaardbeleid bij frequent voorkomende aandoeningen
• Problemen in de dienst
• Nieuwe middelen anno 2017
1. Diagnostisch denken in medische oncologie
2. Epidemiologie
3. Behandeldoelen
4. Klassieke chemotherapie
5. Targeted therapie
6. Immuuntherapie
7. Meest voorkomende tumortypes en behandeling
1. Mammacarcinoom
2. Coloncarcinoom
3. Prostaatcarcinoom
8. Acute oncologie
9. Communicatie in laatste levensfase
Overzicht
Craig Venter
James Watson
Bert Vogelstein
Michael Bishop
Paul Ehrlich
Sidney Farber
Robert Weinberg
Nicholas Lydon
Dennis Slamon
Dhr. K., 53 jaar
voorgeschiedenis:
– ‘12 pyelonefritis
SEH i.v.m.:
– malaise, lab afwijkingen Hb 6.9, MCV 89, yGT 383, ASAT 56
anamnese:
– 5 wkn. grieperig, vermoeid, gewicht 2 kg. gedaald, goede
eetlust, stijve benen
Dhr. K., 53 jaar
medicatie: geen
lichamelijk onderzoek:
– geen palpabele lymfeklieren
– lever niet palpabel
– scrotum g.a.
– RT g.a.
– gezwollen rechter kuit
19-6-2017
2
Conclusie
• DVT re. tot in v. poplitea
• verdenking levermetastasen
• differentiaal diagnose?
Differentiaal diagnose
– hepatogeen gemetastaseerde maligniteit
– Dd tractus digestivus, pancreas, biliair, prostaat, melanoom
diagnostisch plan? 1. CT thorax/abdomen
2. PET/CT
3. coloscopie/gastroscopie
4. leverbiopsie
5. tumormarkers
Leverbiopsie
• epitheliale tumor
• solide velden, ook buisvorming
• veel mitosen
• pos.: CK7, CK20, CDX2, CA19
• neg.: TTF1, PSA, S100, melanA
J Pathol 2005;205:236
19-6-2017
3
Volgende diagnostische stap?
1. coloscopie/gastroscopie
2. CT thorax/abdomen
3. PET/CT
4. tumormarker
Conclusie
– gemetastaseerd adenocarcinoom uitgaande van pancreas
– start palliatief folfirinox dd 29/12 ‘16
Conroy T, N Engl J Med 2011
Stelling
medische oncologie omvat ook het diagnostische traject
19-6-2017
4
Domein van de medisch oncoloog /
behandeldoelen
• Curatieve zorg door gebruik systeemtherapie
• primair curatief (lymfomen, kiemceltumoren)
• neoadjuvant (mammaca., longcarcinoom, blaasca.)
• adjuvant (mammacarcinoom, coloncarcinoom, blaascarcinoom)
• chemoradiotherapie* (oesophagusca., rectumca., anusca., cervixca.)
• Palliatieve zorg
– Verlengen van (ziektevrije) overleving met systeemtherapie
– Verlengen van kwaliteit van leven met systeemtherapie
– Best supportive care
Neoadjuvant
• voordeel:
– tumorrespons meetbaar
– vroege behandeling van systemische micrometa’s
– faciliteert sparende behandeling
• nadeel:
– uitstel chirurgische behandeling
Adjuvant
• behandeling van kans op recidief
• risico stratificatie
• geen meetbare laesie
• adherence to protocol
Oncolytische medicijnen
• Chemotherapie (=cytostatica)
• Hormonale therapie
• Molecular targeted therapie
• Immuuntherapie
Celcyclus Chemotherapie
– Alkylerende agentia (bv cyclofosfamide)
19-6-2017
5
Chemotherapie
– Alkylerende agentia (bv cyclofosfamide)
– Antimetabolieten (bv 5-FU, gemcitabine, MTX)
Chemotherapie
– Alkylerende agentia (bv cyclofosfamide)
– Antimetabolieten (bv 5-FU, gemcitabine, MTX)
– Antitumor antibiotica (bv anthracyclines, bleomycine)
– Topoisomerase remmers (irinotecan)
– Mitoseremmers (taxanen)
– Overig
Klassieke systemische therapie Bijwerkingen
• Alopecia
• Misselijkheid, braken (cisplatina, cyclofosfamide,
anthracycline)
• Huid, slijmvliezen
• Beenmergsuppressie
• Neuropathie (taxanen, platina)
• Cardiotoxiciteit (anthracyclines)
• etc.
Targeted therapy ofwel mibjes en mabjes
Hanahan and Weinberg, Cell 2011 144, 646-674
Targeted therapy ofwel mibjes en mabjes
• Small molecule inhibitors – Tyrosine kinase remmers (TKI)
• EGFR remmers (erlotinib, gefitinib,
lapatinib)
• VEGFR/PDGFR remmers (sorafenib,
sunitinib)
• BCR-abl (imatinib)
– Serine/threonine kinase remmers
• RAF remmers (dabrafenib, vemurafenib)
• MTOR remmers (everolimus,
temsirolumus)
• MEK remmers (trametinib)
– Overig
• PI3K remmers (CBYL)
• CDK remmers (ribociclib, palbociclib)
• PARP remmers (olaparib, niraparib)
• HSP90 remmers
• HDAC remmers
• Gehumaniseerde antilichamen – Anti HER2 (trastuzumab)
– Anti EGFR (cetuximab, panitumumab)
– Anti VEGF (bevacizumab, ramucirumab)
19-6-2017
6
Monoclonale antilichamen EGFR - Ras pathway
Panitumumab Cetuximab
BRAF remmers
MEK inhibitors
RAS mutatie EGFR
Erlotinib Gefitinib
Angiogenesis inhibitors
Sorafenib Sunitinib
Checkpoint inhibitors
Immunogene tumoren
Ipilimumab Nivolumab Nivo+ipi
>30% afname metastasen 19% 44% 58%
Complete respons 2% 9% 12%
Graad 3/4 bijwerkingen 27% 16% 55%
• Effectiever maar meer ernstige bijwerkingen
• Combinatie recent geregistreerd in Nederland; toepassen bij snel
progressieve ziekte (LDH>2xULN)
Larkin NEJM 2015 AACR data
Response bij melanoom
19-6-2017
7
Verbetering overleving bij uitgezaaid melanoom
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 1990
Na chemo Ipilimumab Vemurafenib /
Dabrafenib Nivolumab /
Pembrolizumab Dabrafenib + Trametinib
Nivolumab + Ipilimumab
1 jaar 30% 46% 65% 71% 74% 73%
2 jaar 15% 24% 45% 55% 53% 64%
5 jaar 5% 18% 34% 44% ??
Indicaties checkpoint-inhibitors
Blaas carcinoom
Hodgkin lymfoom
SCLC
Niercel carcinoom
Melanoom NSCLC
HNSCC Ovarium Glioom
Mammacarcinoom
• Primair mammacarcinoom:
• (neo-)adjuvante systeembehandeling bij
– N+ en hoog risico N0
• Leeftijd <35: behalve ≤1cm en graad I
• Leeftijd ≥35: 1,1-2cm en graad II-III danwel > 2 cm en graad I-III
• Keuze behandelmodaliteit afhankelijk van
– Oestrogeen/Progesteron receptor expressie
– HER-2 expressie (trastuzumab adjuvant, recent (beperkte)
meer waarde toevoegen pertuzumab)
• Adjuvante antihormonale therapie
– Premenopauzaal tamoxifen 5 jaar (+/- ovariele ablatie)
– Postmenopauzaal 2.5 jaar tamoxifen gevolgd door
aromatase remmer 2.5 jaar (slecht risico 10 jaar)
Mammacarcinoom
Early breast cancer trialists’ collaborative group, Lancet 2011
• Breast cancer mortality: chemo + endo vs endo HR 0.80 • N±5200 women • Mortaliteit chemotherapie; vroeg en laat tussen 0,1 – 1,0 % • Huidige standaard: AC of FEC (anthracycline) gevolgd door taxaan
19-6-2017
8
MINDACT studie; klinisch hoog risico
genomisch laag risico; geen meer waarde
ACT
SUBITO studie bij hoog risico TNBC
Gemetastaseerd mammacarcinoom
• ER/PR positief meerdere lijnen hormonale therapie
– Tamoxifen / Aromatase remming / Fulvestrant
– Exemestaan met everolimus (mTOR remmer)
– Nieuw: CDK4/6 remmers (palbociclib/ribociclib); >10 mnd PFS
winst
– Bisfosfonaat
• HER2/neu als target
– Trastuzumab + Pertuzumab (met docetaxel)
– Lapatinib (met capecitabine)
– T-DM1
• Chemotherapie
– Anthracycline
– Capecitabine
– Paclitaxel (+/- bevacizumab)
– Vinorelbine
Adjuvante therapie coloncarcinoom
• CAPOX of FOLFOX (8 cycli)
• stadium III; 5 jaar recidiefvrije overleving 42% -> 70%
• stadium II geen significante winst behalve bij high risk (pT4)
• CAVE DPYD deficientie
Gemetastaseerd coloncarcinoom
• palliatieve systemische therapie
– capecitabine/5FU
– oxaliplatin
– irinotecan
– bevacizumab
– cetuximab
– Panitumumab
– TAS102
– S-1 (Teysuno)
• Resectie levermetastasen
• Radioembolisatie levermetastasen
Overleving gemetastaseerd coloncarcinoom
19-6-2017
9
Prostaatcarcinoom
• Antihormonale behandeling
– LHRH analoog
– Totale androgeen blokkade met androgeenreceptor agonist
– Ontrekkingsresponse
• Palliatieve behandeling bij CRPC
– LHRH analoog
– Docetaxel (vroeg vs laat)
– cabazitaxel
– enzalutamide
– abiraterone
– Radium
– Luthetium-PSMA
Acute oncologie; ziektegerelateerd
– Pijn (bij > 70% aanwezig); bv retroperitoneale
ingroei bij pancreascarcinoom, peritonitis
carcinomatosa, pleuritis, botmetastasen
– Veneuze tromboembolie
– Pathologische fractuur (mamma, prostaat)
– Hypercalciemie (mamma)
– Vena cava superior syndroom
– Neurologische uitval (hersenmetastasen, cauda
syndroom)
– Pericarditis
– Pleuritis/pleuravocht
– Bloeding
Acute oncologie; behandelinggerelateerd
– Dehydratie bij nausea, diarree en mucositis
– Neutropene koorts
– Diarree (cave fulminante diarree bij irinotecan;
ciproxin)
– Neutropenic enterocolitis (typhlitis)
– Elektrolyte stoornissen (hypomagnesiemie bij
platinum en bij cetuximab)
– Cardiovasculaire toxiciteit
• Coronair spasmen bij 5-FU/capecitabine
• Hartfalen bij trastuzumab en anthracycline
– Pneumonitis (bleomycine, everolimus)
– Darmperforatie (bevacizumab)
– Infusie reacties (taxanen, platinum, trastuzumab)
– Extravasatie van chemotherapie
Acute oncologie; irAE
Veel voorkomend Ernstig/ levensbedreigend
Alarmsymptomen
Vermoeidheid (20%) Colitis Diarree, rectaal bloedverlies
Jeuk/rash (15%) Hepatitis Icterus
Misselijkheid/ minder eetlust (10-15%)
Hypofysistis Encephalitis
Hoofdpijn, verwardheid, visus
Spier- / gewrichtspijn (5-10%)
Pneumonitis Hoesten, kortademigheid
Hypo-/hyperthyreoïdie (10%)
Pericarditis Myocarditis
Pijn op de borst, tekenen van hartfalen
Koorts (5-10%) Guillain-Barré Myasthenia Gravis
Spierzwakte
Bespreken behandelbeperking (1/2)
• NR/NB/NIC
• maar ook +/- opname, +/- antibiotica, +/- transfusie
• bespreken vereist geïnformeerde patiënt
• bespreken vanuit vertrouwensrelatie
– rol voor klinische arts/huisarts
• formuleren vanuit wat we wel doen:
– proberen “op maat” te helpen
– cave: gedachte “ik ben te duur”, “ik ben niet meer de moeite
waard”
• niet in zelfde sessie als slecht nieuws gesprek
• probeer acute situatie voor te zijn
19-6-2017
10
Bespreken behandelbeperking (2/2)
• is logisch vervolg op:
– constatering geen tumorgerichte therapie
– exploratie wensen en doelen laatste levensfase
– bespreking scenario’s laatste levensfase
• ook hier streven naar dialoog
• informeren huisarts i.v.m. acute situaties thuis
• vermijden:
– “deze vraag moet ik u bij opname stellen”
– “we willen niet dat u een kasplantje wordt”
Trends
• kwaliteit en veiligheid
– centralisatie
• veroudering
• personalized medicine
• nieuwe middelen
• kosten
• differentiatie binnen het vakgebied
• aandacht voor palliatieve zorg